肺癌骨转移的治疗 殷咏梅课件

肺癌骨转移的诊断和治疗,江苏省人民医院 殷咏梅,晚期恶性肿瘤骨转移发生率,乳腺癌 65-75% 前列腺癌 65-75% 甲状腺癌 60% 宫颈癌 50% 膀胱癌 42% 肺癌 30-40% 肾癌 20-25%,溶骨性骨转移发病机理1-4,Tumors produce substances that attract and stimulate the osteoclasts Osteoclasts begin to break down the bone When the bone breaks down, it releases chemicals that help the tumor cells grow As the tumor grows, it continues to produce the substances that attract the osteoclasts,Tumor cell,Osteoclast,TGF-, IL-6,PTHrP, prostaglandin E,Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556. 2. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 3. Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995:643-665. 4. Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:2912-2918.,1,2,3,4,肿瘤骨转移的主要临床症状,骨痛 椎体压缩 骨折 高钙血症 脊髓压迫,溶骨性骨并发症,溶骨性骨转移,病 理 性 骨 折,骨转移的诊断,1、症状 2、生化检查 3、X线平片 4、骨扫描（骨ECT） 5、CT和MRI 6、活检,骨转移的治疗手段,全身治疗 化疗 内分泌治疗 骨吸收抑制剂（双膦酸盐） 同位素内放射 局部治疗 姑息性放疗 手术,骨转移的治疗目标,缓解临床症状：骨疼痛 预防骨相关事件（SRE） 改善患者行为能力、提高生活质量 影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间,骨相关事件的定义,骨相关事件（skeletal related event, SRE） 由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括： 病理性骨折； 椎体骨折或压迫； 为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗； 由于治疗骨转移而进行的骨手术； 高钙血症,骨相关事件导致严重后果,1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstract 1265.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004.,椎体骨折压迫,肿瘤性骨溶解的治疗,放射治疗 化疗 内分泌治疗,矫形外科手术 止痛药,新型治疗方法 破骨细胞抑制剂 - 双膦酸盐,抑制破骨细胞形成 分化成熟和活性，促进其凋亡,骨吸收过程中局部释放,浓集在新矿化的骨质和破骨细胞下,调制成骨细胞和破骨细胞之间信号传递,双膦酸盐的作用机制,肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果 肺癌骨转移治疗的指南推荐 肺癌骨转移药物在临床的应用 药物在治疗肺癌骨转移的安全性,肺癌骨转移是常见疾病,REFERENCE1-4,1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.,目前由于肺癌的治疗进展已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右 中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大,LC = 肺癌; SREs = 骨相关事件; P =紫杉醇; C = 卡铂; B =贝伐单抗.,1. Delea T, et al. Oncology. 2004;67:390-396; 2. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;14:2542-2550.,肺癌病人生存期延长，骨转移及并发症逐渐受重视,骨相关事件(SREs)显著缩短LC骨转移生存时间,Tsuya A, et al .Lung Cancer. 2007;57:229-232,为缓解骨痛进行的骨放疗和病理性骨折是LC最常见的骨相关事件（SREs）,III期随机肺癌和其他肿瘤骨转移临床研究中对比安慰剂组数据（肺癌占49%）,Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621,目录,肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果 肺癌骨转移治疗的指南/共识推荐 药物在肺癌骨转移治疗中的应用 治疗肺癌骨转移的安全性,国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南,2008年2月发表于肿瘤学年报,肿瘤学年报 是欧洲临床肿瘤学会（ESMO）和日本 临床肿瘤学会（JSMO）官方期刊,M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2008;19:420-432,肺癌骨转移患者和逻辑上可以从中获益的患者（如预期存活时间，患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸 其他双膦酸盐没推荐,国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南,M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2008;19:420-432,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗 专家共识,主编： 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC） 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）,中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2008年8月第1版,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识,中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2008年8月第1版,唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件 治疗骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟）,每34周重复一次（证据级别： 推荐级别：B ）,注射用双膦酸盐的分类、进展,Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drugs,199:,42:919,博宁在转移性骨肿瘤中的作用,博宁（注射用帕米膦酸二钠）,通用名：帕米膦酸二钠（Pamidronate） 结构式： 化学名：氨羟丙基双膦酸二钠（Na2ADP - 6H2O）,博宁的作用机制,抑制破骨细胞形成 抑制破骨细胞移动 抑制破骨细胞活性 抑制破骨细胞与骨结合 抑制肿瘤细胞,推荐使用剂量,肿 瘤 骨 转 移：60-90mg, 静脉滴注，1-2次/月 多发性骨 髓 瘤：90mg, 静脉滴注，1次/月 肿瘤性高钙血症：30-90mg, 1次或多次静脉滴注,骨质疏松症：30mg/3个月，静滴，首次60mg或90mg,使用注意事项,溶于不含钙离子的液体中（如生理盐水，或5%葡萄糖注射液） 60-90mg溶于500750ml液体里，滴注时间4-6小时 在多发性骨髓瘤，推荐滴注不少于6小时 严禁一次将药物从静脉推注,不良反应和禁忌,常见：一过性轻度发热 38.5度以内,持续一天左右 偶见：静脉滴注局部反应，一过性肌肉疼痛， 胃肠道症状，低镁血症 禁忌症：对双膦酸盐过敏的病人,择泰在肺癌骨肿瘤中的应用,择泰非小细胞肺癌(011研究),唑来膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体肿瘤骨转移的远期疗效和安全性（随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究）,所有患者每日口服维生素D400IU和钙剂500mg 根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤进行分层,Lee S.Rosen.et al.cancer 2004;100:2613-21,P,.0009,.308,既往发生SRE (n = 347),既往无 SRE (n = 156),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,风险降低,31%,23%,0.688,0.774,风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）,唑来膦酸疗效更好,安慰剂疗效更好,择泰显著降低骨相关事件（SREs）复发风险,与未发生SREs的患者相比，既往发生SREs的患者， 发生SREs的风险增加41%，择泰治疗后SREs复发风险降低31%,Adapted from Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer. 2004;6(3):170-174.,择泰延缓肺癌骨转移骨相关事件(SREs)发生,SRE风险降低 32% P=0.016,Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. Belch A, et al. Presented at:39th Annual Meeting of the American Society for Clinical Oncology;31 May-3 June 2003；Chicago, IL. Abstract 3058,100,80,60,40,20,0,0 120 240 360 480 600 时间，天,延长约 3个月,n 首次SRE中位时间 P,择泰 4mg 257 236 安慰剂 250 155,未发生SRE的患者比例，%,0.009,化疗包括紫杉醇和卡铂 唑来膦酸：4mg，15分钟静注，联合化疗期间28天给药1次，联合化疗结束后21天给药1次,直到疾病进展或ECOG评分下降,N = 144 IV期 NSCLC 仅发生骨转移 ECOG 评分 0 - 1,A组评估： 监测基线以及第3、6、9、12疗程的尿NTX,钙, 和肌酐 建议口腔检查和给予保护措施指导以控制ONJ风险,B组 (无骨痛; n = 57): 仅联合化疗,A 组 (骨痛; n = 87): 联合化疗 + 择泰a,随 机 分 组,Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009;125(7):1705-1709.,择泰对肺癌骨转移患者的生存期影响研究,生存期,至疾病进展时间,50%,578 days,384 days,P .001,50%,P .001,265 days,150 days,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,累计生存率,0,500,1,000,1,500,2,000,2,500,生存时间，天,择泰+化疗,化疗,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,累计生存率,0,200,400,600,800,至疾病进展时间，天,择泰+化疗,化疗,择泰显著延长肺癌患者生存期和至疾病进展时间,Adapted from Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009;125(7):1705-1709.,择泰除了改善肺癌患者的生存质量外还有抗癌作用机制,择泰单药或与紫杉醇联合，能显著降低骨转移发生率,Lu S, Zhang J, Zhou Z et al. Oncol Rep. 2008 ;20(3):581-7,使用免疫缺陷的裸鼠肺癌模型评估择泰和紫杉醇的协同抑制骨转移作用，8周临床前研究,天晴依泰,目录,肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果 肺癌骨转移治疗的指南/共识推荐 药物在肺癌骨转移治疗中的应用 药物治疗肺癌骨转移的安全性,Lee S.Rosen.et al.cancer 2004;100:2613-21,择泰耐受性和安全性与安慰