循环系统药物.ppt

1,循环系统是生物体的体液（包括血液、淋巴和组织液）及其借以循环流动的管道组成的系统。从动物形成心脏以后循环系统分为心脏和血管两大部分，叫做心血管系统。,2,什么是心血管疾病(CVD),心血管疾病是一类心血管系统的疾病，包括：,高血压 心力衰竭 冠心病(心脏病发作) 脑血管病(中风) 外周血管疾病 风湿性心脏病 先天性心脏病 心肌病,3,全球心血管病问题的严重性,每年有大约1750万人死于各类心血管疾病。 心血管病导致的死亡有80%发生在中、低收入国家，男女患病率基本一致 。 到2010年，心血管病将成为发展中国家人口的主要死因 每年有约2000万人经心脏病发作和中风后存活下来，但许多人需要继续进行昂贵的临床治疗。,4,有效预防心血管病,食谱中水果、蔬菜、坚果、粗制谷物的含量要高，精制的谷物含量尽量低。 避免摄入过甜或过咸的食物 每天至少进行30分钟的体育锻炼 不抽烟 保持健康体重,5,心血管药物的特点,种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,6,作用靶点,受体：、Ang等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,7,按药效分类,抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ,8,按作用机制分类,作用于受体(、Ang等)药物 作用于中枢的-受体、咪唑啉受体的药物，可以降低血压 作用于离子通道(钙、钠、钾、氯等)药物 酶抑制剂(PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等),9,按药效和作用机制分类,受体阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常) 钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常) 钠、钾通道阻滞剂(心律失常) ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂(高血压、心衰) NO供体药物(心绞痛、心衰) 强心药 调血脂药 抗血栓药 其他心血管药物,10,第一节 -受体阻滞剂 -Adrenergic Block Agents,-受体: 肾上腺能-受体 主要分布： 1 在心脏 2 在血管和支气管平滑肌 器官中同时存在1和2亚型： 心房1 :2 3:1 人的肺组织1:2 3:7,11,-受体阻滞剂分类,根据对两种受体亚型亲和力的差异： 非选择性-受体阻滞剂 同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用。 选择性1受体阻滞剂 非典型的受体阻滞剂,12,非选择性受体阻滞剂,普萘洛尔 Propranolol 阿普洛尔 Alprenolol 氧烯洛尔 Oxprenalol 吲哚洛尔 Prindolol 纳多洛尔 Nadolol 噻吗洛尔 Timolol 艾司洛尔 Esmolol 氟司洛尔 Flestolol,13,盐酸普萘洛尔,Propranolol Hydrochloride,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-(1-naphthyl oxy)-2-propanolhydrochloride,心得安 萘心安,14,结构特点,S体左旋活性强 药用，外消旋体,1-异丙氨基,3-(1-萘氧基),15,临床应用,心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速 房性或室性早搏 高血压,16,发现,1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型。 20世纪50年代, Black设想，对冠心病的治疗：,增加冠脉流量,阻断交感神经，减少心肌耗氧量,17,Dichloroisoproterenol, DCI,1957年，美国Lilly公司合成了3,4-二氯异丙肾上腺素(Dichloroisoproterenol, DCI)。,异丙肾上腺素 isoproterenol,18,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔 无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔 无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床,丙萘洛尔 Pronethalol,普萘洛尔 Propranolol,19,理化性质,白色结晶性粉末，无臭、味微甜而后苦，遇光易变质，mp.161165，溶于水、乙醇、微溶于氯仿。 水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ） 对热稳定 对光、酸不稳定 在酸溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,20,体内代谢,水解生成-萘酚(官能团反应)， 再成葡萄糖醛酸甙(结合反应)排出 侧链氧化成羧基，生成-羟基-3-(1-萘氧基)丙酸,21,合成,22,23,杂质,反应中未作用的 -萘酚 鉴别反应：与对重氮苯磺酸盐作用出现橙红色。,24,盐酸普萘洛尔的临床用途,心律失常 (房性及室性早搏，窦性心动过速) 心绞痛 (长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用) 抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被长效-受体阻滞剂所代替),25,副作用,用于心律失常时抑制心脏 对支气管疾病患者可诱发哮喘,26,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用。 艾司洛尔(Esmolol)：血浆半衰期8min，用于室性心率失常，急性心肌局部缺血。,27,艾司洛尔(Esmolol),引入易代谢失活部分: 芳基碳链末端有一甲酯 易被血浆脂酶水解 水解代谢物，仅微弱活性,28,结构改造得长效药物(降压药),吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1-2次,波吲洛尔Opindolol 可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol 每日只需服1次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇，用于青光眼,29,同类药物,芳氧丙醇胺 (多数) 芳基乙醇胺,结构共同点： 芳环 仲醇胺侧链 N-取代物,30,构效关系,以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降,S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失,用S,CH2或NCH3取代，作用降低,可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等,可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基, 2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳,31,选择性1-受体阻滞剂,普萘洛尔用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔Practolol。,4-取代苯氧丙醇胺类化合物,32,选择性1-受体阻滞剂,心房以1为主，但同时含有1/4的2受体 降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 糖尿病人应用选择性1受体阻滞剂 胰岛细胞上的-受体属于2-亚型; 非选择性-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复,33,选择性1受体阻滞剂,无支气管收缩的副作用 因1和2受体亚型的分布和生理功能的不同 从(普拉洛尔 Practolol )开始，出现了大量选择性1受体阻滞剂药物,34,选择性1-受体阻滞剂,普拉洛尔 Practolol 比索洛尔 Bisoprolol 醋丁洛尔 Acetutolol 阿替洛尔 Atenolol 美托洛尔 Metoprolol 倍他洛尔 Betaxolol,35,结构特征,4-取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代,36,选择性1-受体阻滞剂特点,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetutolol也是专一性1-受体阻滞剂,Practolol 普拉洛尔,Acetutolol 醋丁洛尔,37,Atenolol(阿替洛尔)和Metoprolol(美托洛尔)两者结构虽不同，但物理性质相似，仅lgP相差较大(与选择性无关)。,Atenolol 阿替洛尔,Metoprolol 美托洛尔,38,阿替洛尔 Atenolol,较早使用的专一性1受体阻滞剂 用于心绞痛及高血压 每日只需50100mg,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,39,酒石酸美托洛尔 Metoprolol Tartrate,1-异丙氨基3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇(L-(+)-酒石酸盐(2:1) 1-4-(2-Methoxyethyl) phenoxy-3-(1-methylethyl) amino-2-propanol L-(+)-tartrate (2:1),40,理化性质,虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得 固体很稳定，室温储藏数年或50储藏3个月，均不发生变化。,41,体内代谢,口服吸收完全，半衰期37h 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 代谢途径： 脱甲基 去氨基 氧化,42,Metoprolol 代谢途径,1. 脱甲基 2. 氧化 3. 去氨基、氧化,脱甲基,氧化,氧化,去氨基，氧化,43,用途,高血压、心绞痛 不会引起支气管收缩的副作用,44,非典型受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗 同时具有1和受体阻滞作用的药物对降压有协同作用 用于重症高血压和充血性心衰,45,拉贝洛尔 Labetalol,5-1-羟基-2-(1-甲基-3-苯-丙氨基)-乙基水杨酰胺,46,Labetalol的结构特点,两个光学中心，有4种立体异构物，即R, R-；S, S-；S, R-及S, S-拉贝洛尔。,水杨酰胺衍生物,侧链为取代丙胺,47,各异构物的阻断受体的选择性各不相同：,R, R-型者主要阻断受体； S, R-型的阻断受体的作用最强； S, S-型具有较弱的阻断受体的作用； R, S-型不具任何阻断作用。 临床应用的拉贝洛尔为上述4种异构体的消旋混合物。故兼有受体及受体阻断作用。,48,第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers,49,离子通道,跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差(门控作用)，以实现其产生和传导电信号的生理功能。,50,离子通道,跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶 具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能,51,离子通道,在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生 药物的靶标 尤其对心血管药物设计,52,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ,53,影响离子通道的药物,离子通道 影响心脏的自律性搏动 影响血管扩张和收缩 影响离子通道的药物用于 减慢心率 扩张血管 抗心绞痛,54,作用于离子通道的药物,钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导,55,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质 胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强； 选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca2+浓度 曾被称为钙离子拮抗剂(Calcium Antagonists),56,电压依赖性钙通道有6种亚型：,L N T P Q R,心血管系统主要是 L 和 T 亚型: 以L-亚型为最重要。,57,L-亚型钙通道,存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径,58,根据药物的化学结构及其选择性： (一) 选择性钙通道阻滞药（表4-2） 一类 苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 二类 二氢吡啶类：硝苯地平 nifedipine 三类 苯并硫氮卓类：地尔硫卓 diltiazem (二) 非选择性钙通道阻滞药（表4-3） 一类 氟桂利嗪类 二 类 普尼拉明类,钙通道阻滞剂的分类,59,根据电压依赖性钙通道的亚型： 类 选择性作用于L型钙通道的药，分为4亚类： a类 二氢吡啶类：硝苯地平 、尼卡地平 、 尼群地平 、氨氯地平 、 尼莫地平 b类 苯并硫氮卓类：地尔硫卓 c类 苯烷胺类：维拉帕米 d类 粉防己类：粉防己碱,60,类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道： (1)作用于T型钙通道 米贝地尔 (2)作用于N型钙通道 conotoxin (3)作用于P型钙通道 某些蜘蛛毒 类 非选择性钙通道调节剂： 普尼拉明、氟桂利嗪等。,61,按应用的时间先后： 第一代：维拉帕米、硝苯地平 、地尔硫卓 第二代: 非洛地平、尼莫地平、尼卡地平 第三代：氨氯地平、普尼地平,62,硝苯地平,盐酸维拉帕米,63,硝苯地平 Nifedipine,2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester,二氢吡啶类化合物,64,理化性质,黄色无臭无味结晶粉末 mp. 172174 无吸湿性 极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水,65,理化性质,在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基,66,硝苯地平Nifedipine的发现,1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物,67,吸收和代谢,口服经胃肠道吸收完全 12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12 h 经肝脏代谢，80%由肾排出，代谢物均无活性。,68,硝苯地平Nifedipine的代谢途径,69,硝苯地平Nifedipine的临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛) 也用于重症高血压 心肌梗死、心肌过缓及心力衰竭等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。,70,合成路线,Hantzsch反应,71,二氢吡啶类药物的特点,特异性高 有很强的扩血管作用 在整体条件下不抑制心脏 用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用,72,二氢吡啶类药物的研究方向,更高的血管选择性； 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量，如冠状血管，脑血管； 减少迅速降压和交感激活的副作用； 改善增强其抗动脉粥样硬化作用。,73,二氢吡啶类的构效关系,1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。 二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。 2,6位取代基应为烷烃。 3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。,74,二氢吡啶类的构效关系,4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。 S构型体活性较强。 苯环与二氢吡啶环在空间几乎垂直，这种构象对钙拮抗作用是必要的。,75,其他二氢吡啶类药物,尼莫地平(Nimodipine),甲氧乙基酯,异丙酯,药用品为消旋体，进入体内后能透过血脑屏障，作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病。脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症。,76,尼莫地平(Nimodipine)的代谢途径,77,尼卡地平(Nicardipine),选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于各种缺血性血管疾病，如脑梗死后遗症、脑溢血后遗症和脑动脉硬化等。,78,尼群地平 (Nitrendipine),脑血管扩张型抗高血压药。,79,尼索地平(Nisodipine),对冠脉扩张作用比Nimodipine强，持续时间长，耐受性好。,80,氨氯地平(Amlodipine),半衰期30h，用于高血压或稳定型心绞痛(5mg/d),左氨氯地平(Levamlodipine),用其苯磺酸盐，不良反应较轻 (2.5mg/d),81,激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物,某些二氢吡啶类化合物(BayK8644、PN202791和CGP28392等)具有与Nimodipine相反的性质，能激活开放钙通道，诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。,S-光学异构体是钙通道的激活剂，R-异构体是阻滞剂,Bayk8644,PN202791,82,CGP28392,其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象，如苯烷胺类、苯并硫氮卓类。,83,盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride,(2S-顺)-(+)-5-2-(二甲胺基)乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(乙酰氧基)-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮卓-4-（5H）酮盐酸盐 (2S-cis)-3-(Acetyloxy)-5-2-(dimethylamino) ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one hydrochloride,顺式,84,理化性质,针状结晶 mp. 207.5212.0 有旋光性， (C=1.002甲醇) 易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于苯。,85,作用特点,口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应，导致生物利用度下降。,86,体内代谢,脱O-甲基,脱乙酰基,脱N-甲基,87,临床应用,高选择性的钙通道阻滞剂 具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环具有较强扩张作用 用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。 长期服用，对预防心血管发生意外是有效的，无耐药性和明显副作用发生。,88,构效关系,以甲基、甲氧基取代具较高活性，增加甲氧基数目，活性大大减小，以氧原子或羟基取代则活性极小或无活性,以酰氧基或烷氧基取代活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高,以甲基取代活性最高,延长碳链长度活性降低,未取代无活性，叔胺才具活性，仲胺和季铵无活性,氯原子取代活性减小,89,合成,2-氨基硫酚,4-甲氧苯基缩水甘油酸酯,90,盐酸维拉帕米 Verapamil Hydrochloride,-3-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基-异丙基苯乙腈盐酸盐 -3-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl methylaminopropyl-3,4-dimethoxy-(1-methylethyl) benzeneacetonitrile hydrochloride,91,结构特点 (苯烷胺类结构),通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。,碱性氮原子,*,92,理化性质,稳定性良好 在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变 甲醇溶液经紫外线照射2h降解50%,93,作用特点,强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用 抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌 引起便秘,94,体内代谢,口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20 N-去烷基 伯胺 N-去甲基 仲胺 苯环上O-去甲基 无活性 半衰期为48h,降Verapamil,主要代谢产物,95,代谢产物,N-去烷基,N-去甲基,O-去烷基,96,应用特点,阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。,97,合成,愈创木酚,甲基化,氯甲基化,氰化,烃化,烷基化,甲基化,缩合,98,第三节 钠、钾通道阻滞剂,Sodium and Potassium Channels Blockers,99,与离子转运过程改变有关。此类药主要通过影响心肌细胞的钠离子，钾离子等转运，纠正电生理异常而发挥作用。,钠、钾通道阻滞剂,100,抗心律失常药分类,（Vaughan Williams）法 类：钠通道阻滞剂 a、b、c， 类：-肾上腺素受体阻滞剂 类：钾通道阻滞剂 类：钙通道阻滞剂,101,一、钠通道阻滞剂,膜稳定剂 (Membrane-Depressant Drugs) 快通道阻滞剂 (fast channel blocking agent),102,钠通道阻滞剂的作用机制,抑制Na+内流 抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度， 减慢传导，延长有效不应期。 具有良好的抗心律失常作用。,103,a类钠通道阻滞剂,抑制Na+内流 抑制钾通道 延长所有心肌细胞的有效不应期 广谱抗心律失常药 代表药物硫酸奎尼丁,104,b类钠通道阻滞剂,对Na+内流抑制作用较弱 窄谱药 用于室性心律失常 有类似的结构,美西律,利多卡因,妥卡尼,105,c 类钠通道阻滞剂,抑制钠通道能力最强 抑制心肌的自律性、传导性 延长有效不应期 消除折返传导和冲动形成异常 广谱抗心律失常药,普罗帕酮,氟卡尼,106,a 类钠通道阻滞剂,硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳(3S, 4S, 8R, 9S)，药用品为右旋体,107,硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate,(9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物 (9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol sulfate dihydrate,108,结构特点,喹啉环基,碱性氮原子,乙烯基,奎核碱环,羟甲基,甲氧基,(3S, 4S, 8R, 9S),109,理化性质,白色细针状结晶 mp.174175 溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚 (95%乙醇),110,鉴别反应绿奎宁(Thalleioquin)反应,二醌基吲哚胺铵盐(翠绿色),在稀水溶液中产生蓝色荧光,溴的橙色消失溶液变黄,奎宁生物碱的特征鉴定反应,111,体内的代谢途径,奎核碱环2位羟基化,喹啉环2位羟基化,双键加成,O-去甲基化,112,临床应用,具有抗疟作用、抗心率失常作用 对心脏传导的影响较大 治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动。 作用类似的药物： 普鲁卡因胺(Procainamide) 丙吡胺(Disopyramide),113,b 类钠通道阻滞剂,盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride,114,盐酸美西律 (Mexiletine Hydrochloride),1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride,又名：慢心律、脉律定,115,结构特点,氨基乙醇的醚类化合物 苯氧乙胺类化合物衍生物 具手性碳 药用外消旋体,116,发现,局部麻醉药和抗惊厥药 1972年发现它有抗心律失常作用，属于b抗心律失常药,117,理化性质,烃胺结构生物碱沉淀试剂 碘试液成复盐 与四苯硼钠反应 成四苯硼烃胺盐,棕红色,白色,118,药代动力学,口服几乎100%吸收 主要在肝脏代谢 3%15%以原形从尿液排出 在酸性尿中排泄加快（pKa(HB+) 9.1 ） 大部分则被代谢成为各种羟基化物,119,体内代谢,R2= H, OH,R1=H, -OH,X= -OH, -NHOH, -NH2, -NHCH3,120,临床应用,各种室性心率失常，如过早搏动、心动过速，尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者。,121,合成,2,6-二甲基苯酚,甲基环氧乙烷,1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-羟基丙烷,1-(2,6-二甲基苯氧基)-丙酮,122,c 类钠通道阻滞剂,具有强的钠通道抑制能力 对心肌自律性及传导性有强的抑制作用 明显延长有效不应期 在消除冲动形成及传导异常上均有作用 消失室性早博的效率很强,123,盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloride,膜稳定作用类广谱抗心律失常药 77年在德国用于临床，79年我国试制成功,1,3-二苯基取代的丙酮衍生物,124,醋酸氟卡尼 Flecainide Acetate,广谱抗心律失常药 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用 用于抑制和控制室和室上心律失常 对房性心律过速也有效 从局麻药发展而来 在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide作用最强,125,毒副作用,有相当严重的致心律失常作用 导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动 经大规模实验调查后发现 Flecainide明显增加心肌梗死后病人的死亡率,126,二、钾通道阻滞剂,延长心肌细胞动作电位时程 延长有效不应期 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期 使心律失常消失，恢复窦性心律 延长动作电位时程药物(复极化抑制药) 属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的类抗心律失常药,127,钾离子通道,广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道，种类多，有几十种亚型 阻滞钾通道后，能致人死亡 无机物Cs+（铯），Ba+ 动物毒素：如蝎毒、蛇毒、蜂毒,128,心肌细胞膜上钾通道作用,属电压敏感性钾通道(延迟整流钾通道) 心肌细胞复极化期需大量K+外流，才能形成新的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长,129,常见的钾通道阻滞剂,胺碘酮 Amiodarone 托西溴苄胺 Bretylium Tosylate 多非利特 Dofetilide 司美利特 Sematilide 索他洛尔 Sotalol N-乙酰普鲁卡因胺 N-Acetyl procainamide,130,盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride,（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基 甲酮盐酸盐 (2-Butyl-3-benzofuranyl)4-2-(diethylamino)ethoxy-3,5-diiodophenyl methanone hydrochloride,又名： 乙胺碘呋酮 胺碘达隆,131,理化性质,白色或微带黄色结晶粉末 在有机溶剂如氯仿、乙醇中易溶，在水中几乎不溶。mp.158162，熔融时同时分解。,132,理化性质,稳定性： 固态的Amiodarone盐酸盐稳定 避光密闭贮藏，三年也不分解 水溶液则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好，如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等,133,理化性质,鉴别反应 羰基反应 2,4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀 碘 加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气,134,发现,天然产物凯林（Khellin，呋喃并色酮） 具解痉和扩冠作用 结构改造得到胺碘酮,135,发现,1960s 临床上用于治疗心绞痛 对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对、受体有非竟争性阻滞作用 1970s 作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常,136,吸收与代谢,口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达95% 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 起效极慢 一般在一周左右才出现作用 半衰期长9.3344天 主要代谢产物为氮上去乙基产物,137,作用,电生理作用 延长心房肌，心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期 对、受体也有非竞争性阻断作用 对钠、钙通道均有一定阻滞作用,138,主要副作用,长期使用本品： 皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着 甲状腺功能紊乱 大剂量用药 少数病例可发生低血压、心力衰竭等,139,合成,苯并呋喃,丁酸酐,对甲氧基苯甲酰氯,傅-克反应,二乙氨基氯乙烷,碘代,140,同类药物,托西溴苄胺 Bretylium Tosylate 索他洛尔 Sotalol N-乙酰普鲁卡因胺 N-Acetyl procainamide 司美利特 Sematilide 多非利特 Dofetilide,141,第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists,142,主要学习内容,一、ACE 抑制剂 卡托普利 二、Ang拮抗剂 氯沙坦,143,血管紧张素原(Angiotensinogen),血管紧张素 Ang. ,血压上升,血管收缩或醛固酮分泌,血管紧张素 Ang. ,血管紧张素转化酶,血管紧张素 受体,血压升高,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起高血压,阻断,阻断,阻断,肾素,144,一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,145,血管紧张素原(Angiotensinogen),血管紧张素 Ang. ,血管紧张素 Ang. ,血管紧张素转化酶,肾素,453个氨基酸,无活性的10肽,活性的8肽,关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,146,卡托普利 Captopril,1-(2S) -2-甲基(3-巯基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸 1-(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl-L-proline,又名：巯甲丙脯酸 开博通,147,发现替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效,148,发现羧肽酶抑制剂研究,1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂,149,发现琥珀酰脯氨酸 (Succinyl-L-proline),对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱,150,研究琥珀酰脯氨酸构效关系,合成系列衍生物，研究构效关系 具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构 亮-脯-脯；色-丙-脯；苯丙-丙-脯 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍,151,发现巯基的作用,推断 该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基 巯基烷酰基脯氨酸 对ACE的抑制活性又增大1000倍,152,发现卡托普利,D-