课件：肝豆状核变性的诊断与治疗指南.ppt

肝豆状核变性的诊断与治疗指南,中华医学会神经病学分会 帕金森病及运动障碍疾病专业学组 神经遗传疾病专业学组 肝豆状核变性诊断和治疗指南编写小组 中山大学附属第一医院神经内科 梁秀龄 安徽中医学院神经病学研究所 杨任民 复旦大学附属华山医院神经内科 吴志英 福建医大附属第一医院神经内科 王 柠 中山大学附属第一医院神经内科 李洵桦 安徽中医学院神经病学研究所 王 训,肝豆状核变性(Wilson disease,WD),常染色体隐性遗传，铜代谢障碍疾病 单基因病，致病基因ATP7B 它是至今少数几种可治的神经遗传病之一 关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差,临床特点,发病年龄多在535岁，3岁及70岁也有报道 临床表现 神经症状和精神症状 肝损害症状 其他：镜下血尿、溶血性贫血、骨关节病等 角膜K-F环（7岁以下患儿少见）,运动障碍、精神症状,铜代谢相关的生化检查 血清铜蓝蛋白：正常为200500mg/L，患者200mg/L，80mg/L强烈提示WD 24小时尿铜：正常100g，患者100g 肝铜量：正常肝铜量4055g/g(肝干重)，患者250g/g(肝干重) 血常规 ：血小板、白细胞或/和红细胞减少 尿常规 ：镜下血尿、微量蛋白尿,辅助检查,肝脏检查 肝功能：可能异常 B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变 病理：早期-脂肪增生、炎症；后期-肝硬化 脑影像学检查（CT或MRI）：豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号；不同程度的脑沟增宽、脑室扩大,诊 断,临床症状 血清CP200mg/L，24 小时尿铜100g 确切的角膜K-F 环阳性 可确诊为WD 临床症状 两条染色体都检出ATP7B突变 可确诊为WD,诊 断,对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭患者须怀疑WD，并进行WD的相关检查 对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查 WD患者24小时基础尿铜100g；血清CP80mg/L是诊断WD的强烈证据；血清CP正常不能除外肝型WD的诊断 疑为WD患者，角膜K-F环必须裂隙灯检查证实 阳性家族史对诊断WD有重要意义,诊 断,对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验：先服青霉胺500 mg（体重不计），12小时后再服500 mg，当日收集24小时尿量测铜，如1600g对诊断WD有价值。成人此项检查意义未定。 对WD患者的一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体型检测。,治疗原则,早期治疗，终生治疗 选择适当治疗方案 药物治疗的监测： 肝肾功能 血尿常规 24小时尿铜 前3个月每月复查1次，病情稳定后3个月查1次 每36个月检查1次肝脾B超,治疗方案,饮食治疗：低铜饮食 药物治疗 驱铜及阻止铜吸收的药物 对症治疗药物 中药治疗 手术治疗：脾切除和肝移植 康复及心理治疗,驱铜及阻止铜吸收的药物,络合剂驱铜： D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀 阻止肠道对外源性铜的吸收 ：锌剂、四硫钼酸盐,D-青霉胺,疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍是主要的治疗药物 青霉素皮试阴性才可服用 空腹吃药，不能与其他药物混用，尤其是锌剂 从小剂量（250mg/d）开始，每34天递增250mg，维持剂量成人为7501000mg/d，小儿剂量为2030mg/kg.d WD孕妇在整个怀孕期应继续用药，但要减量,个体化给药,根据年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定其服用剂量及服用时间。 严重肢体痉挛、畸形和严重构音障碍的脑型患者慎用或不用,疗效观察和减量指标,每2-4周检测24小时尿铜 多次测定24小时尿铜量均为200-500g左右，且症状稳定，表示用量足够，可减量或间歇用药，例如服两周停两周，或服10日停10日。,不良反应,早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引起多种自身免疫疾病和血液病等 过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生，应即停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂量强的松 约37%50%患者用药早期发生神经症状加重，其中约半数患者其加重的神经症状不可逆,锌制剂,疗效确切、副作用少 目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一 症状前患者 儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者 妊娠患者：对胎儿无致畸作用 不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗 锌剂的缺点是起效慢（46个月），严重病例不宜首选。,锌制剂,种类：葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌 剂量：成人150mg/d (以锌元素计)，分3次服；5岁以下50mg/d，分2次服；515岁75mg/d，分3次服。 餐后1小时服药：避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含多量植物酸的食物 单用锌剂治疗WD，24小时尿铜量125g提示治疗量已满意,二巯丙磺酸钠,推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴，每日1次，6天为1疗程，连续注射6-10个疗程 不良反应：主要是消化道症状。 约5%患者于治疗早期发生短暂神经精神症状加重,二巯丁二酸钠胶囊,推荐用于有轻、中度肝损害以及神经精神症状患者 0.75-1.0g，每日2次，儿童70mg/kg.d， 分2次用，可作为长期的维持治疗 不良反应主要是消化道症状和过敏等。 约55%患者于治疗早期发生短暂的神经精神症状加重,中药治疗,推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及患者的长期维持治疗 单独使用效果不够满意，中西医结合治疗效果会更好,对症治疗,震颤 静止性且幅度较小的震颤：安坦，1mg，bid开始，渐加至24mg，tid；改善不明显时，加用美多巴等 姿势性震颤且粗大震颤：氯硝西泮，0.5mg qd或bid，逐渐加量，不超过2mg tid 肌张力障碍 轻者：苯海索（安坦），美多巴，吡贝地尔（泰舒达） 扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者：氯硝西泮、巴氯芬、乙呱立松等 局部注射A型肉毒毒素,对症治疗,舞蹈样动作和手足徐动症： 肌张力增高者：氯硝西泮 无明显肌张力增高者：小剂量氟哌啶醇合用安坦 精神症状： 兴奋者：奋乃静合用安坦 合并严重肌张力增高者：氯氮平或奥氮平 淡漠、抑郁患者可用抗抑郁药物,对症治疗,肝脏损害：需长期护肝治疗 白细胞和血小板减少：给予升白药；不能纠正时应减用或