课件：精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗.pptx

精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗,概要,结直肠癌肝转移的外科治疗,1,精准治疗在CRLM转化治疗中的应用,2,不可切mCRC患者的精准治疗,3,2016ASCO左右半结直肠癌最新数据,4,寡转移概念及综合治疗,5,概要,结直肠癌肝转移的外科治疗,1,精准治疗在CRLM转化治疗中的应用,2,不可切mCRC患者的精准治疗,3,2016ASCO左右半结直肠癌最新数据,4,寡转移概念及综合治疗,5,流行病学,癌症正在成为新世纪人类的第一杀手！ WHO 2007年数据：全球新发恶性肿瘤患者超过1200万人，其中发达国家约540万，发展中国家约670万。估计当年死于这一疾病的人数为760万 预期到2050年全球每年新发生的癌症病例将达2700万，死亡 1750万。在发展中国家癌症总数将增加73，发达国家增加29,Global Cancer Facts & Figures 2007, ACS,全国癌症发病率最高的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。 排名前十病种的发病率占比76.39%。 全国癌症死亡率最高的也是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。 排名前十病种的死亡率占比84.27%.,我国排名前十肿瘤病种的发病率与死亡率总体情况,Data source：中国肿瘤登记年报(2012),2014 ESMO指南：目标导向的治疗策略,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): 1111-1119.,组 1,组 2,组 3,2016 最新ESMO指南,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.,A. 从1990年到2006年，17年期间共2,470例结直肠癌转移患者（856例来自梅约诊所，1,614例来自安德森癌症中心）在这两家机构接受治疗； B. 从1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例结直肠癌转移患者在英国国家卫生服务中心接受手术治疗，其中，3116例患者接受了1次肝切除术。Landmark分析比较了手术切除患者和未手术的生存率,总生存率（%）,A,B,手术完整切除是结直肠癌肝转移患者 获得潜在治愈的唯一机会,1. Kopetz S, et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3677-83. 2. Morris EJ, et al. Br J Surg. 2010;97(7):1110-8.,总生存率,时间（月）,时间（年）,P 0.001,P 0.001,近几十年来随着手术切除病例的增多 结直肠癌肝转移患者的生存明显改善,年,年,年,手术切除患者比例（%）,中位生存期（月）,Kopetz S, et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3677-83.,只有少部分肝转移患者初始可切除,75%-80%,20%-25%,1. Leonard GD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:2038-2048. 2. Eric Van Cutsem, et al. EJC 2006;42: 2212-2221.,初始不可切除,初始可切除,原因包括： 转移灶太大 侵犯多个结节 全身一般状况差，不能耐受手术 ,mCRC一线治疗选择中最重要的问题,患者临床上是否适合接受标准治疗？ Fit / Unfit 患者的治疗目标是什么？ 所有涉及临床适合患者的 治疗决策，必须由MDT根 据相应的分子分析制定,初始可切除mCRC：围手术期治疗策略,关键是确定治疗顺序：新辅助化疗 vs 直接手术 ? 围手术期治疗的方案选择: 控制毒性,初始可切除mCRC: ESMO 2016,D Arnold, et al. WCGIC 2015,预后信息,差,好,极好,FOLFOX围手术期化疗 （或最好的全身治疗方案）,FOLFOX围手术期化疗,不做术期化疗 （或潜在的辅助化疗）,容易,困难,技术标准,转化治疗 用最好的全身治疗方案,注： 术前新辅助尚无标准指证 术后辅助有共识 不推荐靶向药物,可切除mCRC的预后信息参考因素,多个转移灶 最大径5cm 原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0） 原发瘤淋巴结阳性 肿瘤标记物（CEA）升高,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南 Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,同时性结直肠癌肝转移的预后,www.LiverMetS,结直肠癌同时性肝转移者预后不佳 结直肠癌同时性肝转移应定义为“同时发现的肝转移” 原发灶诊断或切除后12个月以内出现的肝转移称为早期异时性肝转移 原发灶诊断或切除后12个月以上出现的肝转移成为晚期异时性肝转移,同时性可切除结直肠癌肝转移的外科治疗-同期还是分期？,同期切除考量因素,近期安全性 围手术期死亡率和术后并发症 手术时间和术中出血量 住院天数,安全性,2007年Duke大学 Reddy：610例同时性肝转移（135例同切vs.475例分切） 选择性的病人中同期手术不增加手术死亡率和术后并发症,Reddy et al. Ann Surg Oncol,2007,14(12):3481-3491.,2007年意大利Capussotti：较大范围肝切除的同时性肝转移患者施行同步切除或分阶段切除的回顾性分析显示，两组患者的围手术期死亡率无显著差异，而同切并发症低于分切（32.6% vs 56.3%，p = 0.0369）,Capussotti L, et al.Ann Surg Oncol,2007,14(1):195-201.,安全性,MSKCC Silberhumer等：直肠癌一期同步切除 手术时间更短（5.9 1.6 vs 9.2 2.2 h） 术中失血量更少（630 530 vs 1,200 760 ml） 术后平均住院天数更短（10 5 vs 18 7 d，p 0.01） 不增加术后并发症发生率和围手术期死亡率,安全性,同期切除的优点,费用低 住院时间短 不增加并发症和死亡率,切原发灶化疗切转移灶 优点： 减轻单次手术创伤，患者易耐受； 及时发现原发灶切除后新出现的不可切除转移灶，避免不必要的肝切除术； 辅助化疗提高总体疗效； 弊端： 两次手术打击，麻醉和手术并发症机会增加； 延长住院时间；增加住院费用； 患者心理负担重。,分期切除,分期切除与同期切除的比较,德国的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手术，结果显示两组患者的术后1年、5年和10年生存率无明显差别,Thelen A, et al. Int J Colorectal Dis,2007,22(10):1269-1276.,分期切除与同期切除的比较-并发症,共13篇文献： 并发症上，10个研究结果两组无明显差异，3个有差异者均为分期切除并发症发生率更高。,分期切除与同期切除的比较-5年OS,共10篇文献：5年OS无差异。,Nat Rev Clin Oncol. 2014,11(8):446-59.,1.同期切除并不适用于所有患者 2.同期切除需要严格筛选患者 3.同期切除风险更高,1.建议术前化疗 2.直肠患者，不建议同期切除 3.结肠癌患者，复杂肝切除不建议同期切除,2019/8/31,29,可编辑,概要,结直肠癌肝转移的外科治疗,1,精准治疗在CRLM转化治疗中的应用,2,不可切mCRC患者的精准治疗,3,2016ASCO左右半结直肠癌最新数据,4,寡转移概念及综合治疗,5,2016 最新ESMO指南,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.,转化治疗目标：提高R0切除率 延长生存 追求治愈,临床风险评分 化疗的效果 肿瘤生物学 基因状态,年龄 体力状态 合并症,预期 社会经济因素 生活质量,如何筛选转化病人？,患者特征 Patient Characteristics,治疗 目标,肿瘤特征 Tumor Characteristics,患者偏好 Patient Preference,初始强力转化治疗方案的评估指标,ORR,肿瘤缓解的 患者比例,ETS,DpR,肿瘤缓解的 时间,肿瘤缓解的 程度,与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗显著提高 mCRC患者ORR,有效率,RCT研究,P值： 0.0001 0.01 0.05 0.0001 0.01,化疗方案： FOLFIRI FOLFOX FOLFOX/XELOX FOLFIRI FOLFOX,1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019. 2. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2011 ;22(7):1535-1546. 3.Maughan TS, et al. Lancet. 2011;377(9783):21032114. 4. Van Cutsem E, et_al. WCGC 2014. Abstract no. O-0020. oral presentation. 5. Bokemeyer C, et al. WCGC 2014. Abstract no.O-0021. oral presentation.,KRAS野生型1,KRAS野生型2,KRAS野生型3,RAS野生型4,RAS野生型5,头对头研究显示：化疗联合西妥昔单抗的ORR 显著高于化疗联合贝伐珠单抗,*为独立影像学评估人群 #贝伐珠单抗组还包括KRAS突变型患者,1. Stintzing S, et al._ESMO 2014 (Abstract no. LBA11). 2. Lenz HJ, et al. ESMO 2014 (Abstract no. 501O) 3. Yang YH, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(11):1927-1936.,KRAS wt*,RAS wt*,KRAS wt,RAS wt,P值：,0.016,0.003,0.02,0.01,有效率,0.037,KRAS wt#,头对头研究：,西妥昔单抗联合化疗亦可显著提高(K)RAS野生型LLD患者ORR,有效率,KRAS野生型1,KRAS野生型2,KRAS野生型3,KRAS野生型4,RAS野生型5,研究中所用化疗方案为：FOLFIRI或FOLFOX,LLD：仅肝转移的mCRC,1. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1931-8. 2. Zhu F, et al. Chin J Clinicians(Electronic Edition). 2013;7(19): 8593-6. 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2011;22(7):1535-1546. 4. Khne CH, et al. ESMO 2014 (Abstract no. 5692) 5. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 472).,P0.01,P=0.016,P0.05,P0.05,HR=8.99,目前尚无有关贝伐珠单抗（或帕尼单抗）+化疗 vs 单独化疗治疗LLD患者的RCT研究,与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗 能使更多患者达到早期肿瘤缩小（ETS）,RCT研究：,P值： 未统计 未统计 0.01,化疗方案： FOLFIRI FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI,KRAS野生型mCRC1,KRAS野生型mCRC1,KRAS野生型LLD2,ETS患者比例,目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的RCT研究中尚无ETS数据。,1. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol. 2013;31(30):3764-3775. 2. Ye LC, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(4):674-679.,与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗 可使患者达到更深的肿瘤退缩程度（DpR）,中位DpR（%）,RCT研究：,P0.001,化疗方案： FOLFOX FOLFIRI,KRAS野生型mCRC,KRAS野生型mCRC,P0.0001,Mansmann UR, et al. ASCO GI 2013 (Abstract No. 427),目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的RCT研究中尚无DpR数据。,西妥昔单抗手术相关的安全性较好， 贝伐珠单抗增加胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症及出血风险,1. Pinto C, et al. Oncologist. 2011;16(2):228-238. 2. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1931-1938 3. Nasti G, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(2):209-218. 4. Pessaux P, et al. World J Surg. 2010;34(11):2765-2772. 5. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342. 6. Ranpura V, et al. JAMA. 2011;305(5):487-494. 7. Hapani S, Chu D, Wu S. Lancet Oncol. 2009;10(6):559-568. 8. Hang XF, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(6):613-623. 9. Eveno C, et al. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1792-800. 10.贝伐珠单抗注射液说明书.核准日期：2010年02月26日. 修改日期: 2015年11月25日.,最常见的毒性反应是皮肤反应，见于60%-80%的患者，程度通常是轻至中度（80%）1,2，且皮疹与疗效呈正相关2 目前没有发现西妥昔单抗影响创面愈合、肝脏再生或增加肝脏毒性的证据2,3 西妥昔单抗不增加术后并发症发生率4,显著增加3/4级不良事件发生率及致死性不良事件发生风险5,6 显著增加胃肠道穿孔风险，显著增加3级出血风险7,8 显著增加术后并发症发生率，且明显延迟伤口愈合9 贝伐珠单抗说明书中就“胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症、出血”增加了黑框警示10,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,概要,结直肠癌肝转移的外科治疗,1,精准治疗在CRLM转化治疗中的应用,2,不可切mCRC患者的精准治疗,3,2016ASCO左右半结直肠癌最新数据,4,寡转移概念及综合治疗,5,2016 最新ESMO指南,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.,OS,疾病控制,安全性可靠，减少毒副作用,生活质量,延长OS,随机研究中5,000患者的荟萃分析1,RAS MT 50%,RAS WT 50%,ITT 100%,KRAS MT 40%,KRAS WT 60%,在预测抗EGFR单抗对RAS野生型患者更有效方面，扩展RAS分析（包括KRAS基因外显子2-4和NRAS基因外显子2-4的突变状态检测）优于KRAS（外显子2）分析。因此，mCRC在（抗EGFR单抗）治疗前必须进行扩展RAS状态检测2。,所有mCRC患者都应接受RAS突变(KRAS与NRAS)检测3,4。,1. Sorich MJ, et al. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):13-21. 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii1-9. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon cancer V2. 2016. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal cancer V2. 2016,从KRAS到RAS 目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点,头对头临床试验比较一线靶向药物,1. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075; 2. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 3. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3), updated information presented at meeting: /content/94399?media=sl (accessed Sept 24 2015); 4. Lenz H-J, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); updated information presented at meeting: /library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 5. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:22402247; 6. Erbitux SmPC June/2014,FIRE-31,2,未经治疗的KRAS (外显子2) 野生型mCRC N=592,R,西妥昔单抗+ FOLFIRI,贝伐珠单抗 + FOLFIRI,ORR,1 终点,N=400,RAS 野生型,西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6；西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗6 FIRE-3 研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR) 1 CALGB/SWOG 80405研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型mCRC 患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+ FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS3,III期,=8.1 months,HR 0.697 (0.540.90) p=0.0059,Stintzing S, et al. 2014 ESMO Abstract LBA11. 2. Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O. 31. Rivera F, et al. ECC 2015 (Abstract No. 2014),对于RAS野生型患者，CALGB研究的结果似乎与FIRE-3与PEAK研究不一致， 如何看待这样的差异？是否具有不同的临床价值？,OS比较：头对头研究之间结果不一致,与 抗-VEGF 方案比较，抗-EGFR一线治疗 RAS 野生型 mCRC OS显著获益,Khattak MA, et al. Clin Colorectal Cancer 2015;14:8190,RAS 野生型分析*: 接受抗-EGFR治疗的患者中, 475 例患者接受了西妥昔单抗(43%)治疗 ， 88例患者(8%) 接受了帕尼单抗的治疗,*回顾性分析,3项随机研究的RAS野生型* 患者的荟萃分析: 1103 例患者,0.75,1,1.5,0.5,支持 抗-EGFR,支持 抗-VEGF,0.77 (0.630.95),0.90 (0.701.10),0.63 (0.391.02),0.70 (0.530.92),100.00,47.12,15.87,37.01,OS,Overall p=0.016,CALGB/SWOG 80405,PEAK,FIRE-3,研究,HR (95% CI),% 权重,FIRE-3: 25.6 vs 33.1 个月 PEAK: 28.9 vs 41.3个月 CALGB/SWOG 80405: 31.2 vs 32.0个月,ESMO大会主席D.Arnold教授： FIRE-3/PEAK/80405连续三个头对头研究，OS的HR值均小于1，倾向于EGFR单抗，这其中 一定存在故事，只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同。 也许，FIRE-3将这种差异放大，而80405则对这种差异呈现不足，真实差异应该两者之间。,概要,结直肠癌肝转移的外科治疗,1,精准治疗在CRLM转化治疗中的应用,2,不可切mCRC患者的精准治疗,3,2016ASCO左右半结直肠癌最新数据,4,寡转移概念及综合治疗,5,左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病？,1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308. 2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835 3. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653. 4. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,MSI：微卫星不稳定,部位是表象，分子分型的区别才是内因,A Venook MD, Professor of medicine at university of Califonia,2016 ASCO,May 18 Presscast_Abstract 3504_Venook,80405&FIRE-3：左半mCRC, RAS状态是西妥昔单抗的预测因子,*已对生物制剂、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别进行校正,1. FIRE-3 Internal data ,used internal only 2. CALGB 80405 Presented at 2016 ASCO meeting.,在左半(K)RAS野生型mCRC患者中， 与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔单抗联合化疗能显著延长OS,1. FIRE-3 Presented at 2016 ASCO meeting. 2. CALGB 80405 Presented at 2016 ASCO meeting. 3. Lu HJ, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Mar 3. doi: 10.1111/ajco.12469. Epub ahead of print 4. Houts A