课件：中国胃肠间质瘤共识.pptx

2013胃肠间质瘤共识,概述 病理诊断原则 外科治疗原则 分子靶向药物治疗原则,概述,胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）诊断、治疗和研究进步迅速。为了进一步推动GIST的规范化诊断和治疗，建立包括病理科、影响科、外科、肿瘤内科和消化内科等在内的多学科的合作模式，有必要制定专家共识或临床实践指南作为重要参考。CSCO胃肠间质瘤专家委员会建议对该共识多次组织专家讨论，根据最新的文献资料进行修改补充，广泛征求意见，由此形成中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）。,病理诊断原则,GIST定义 GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常为CD117，显示卡哈尔细胞（Cajal cell）分化，大多数病例具有c-kit或PDCFRA活化突变。,病理诊断原则,标本要求 手术和活检取得的组织标本必须及时固定，标本离体后应在30 min内送至病理科，采用足够的中性10%甲醛液（至少3倍于送检标本体积）完全浸泡固定。对于直径大于或等于2 cm的肿瘤组织，应该每隔1 cm予以切开，达到充分固定。固定时间应为1248 h,病理诊断原则,基本诊断 1 组织学上，依据瘤细胞形态可将GIST分为3大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）和梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%）。少数病例可含有多形性细胞，常见于上皮样GIST内。间质可呈硬化性，尤见于伴有该花的小肿瘤，偶可呈粘液样。,病理诊断原则,2 免疫组化检测CD117阳性率为94%-98%，DOG-1阳性率为94%-96%。其中CD117与DOG-1具有高度一致性。多数梭形细胞GIST（特别是胃GIST）表达CD34，但在上皮样GIST中的表达不一致，在小肠GIST中CD34可为阴性。,病理诊断原则,诊断思路和标准,病理诊断原则,注 基因检测应该在符合资质的实验室进行有关基因的检测，目前推荐采用聚合酶链式反应（PCR）扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和一致性。基因突变检测十分重要，有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。,病理诊断原则,专家委员会推荐存在以下情况时，应该进行基因学分析： 1对疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断 2术前拟用分子靶向治疗者 3所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗 4原发可切除GIST手术后，中-高度复发风险，拟行伊马替尼辅助治疗 5鉴别NF1型GIST、完全性或不完全性Camey s三联征、家族性GIST以及儿童GIST 6鉴别同时性和异时性多原发GIST 7继发性耐药需要重新检测,病理诊断原则,原发GIST切除后的风险分级,病理诊断原则,预后,病理诊断原则,规范GIST病理诊断报告 肿瘤来源：原发 术后复发 转移 发生部位：食管 胃 小肠 结肠 直肠 阑尾 网膜 肠系膜 盆腔 腹膜后 其他- 具体位置（可复选）：粘膜下 肌壁内 浆膜下 浆膜外 其他- 组织学类型：梭形细胞型 上皮样细胞型 混合细胞型 多形性 粘液样 肿瘤大小：-cm（长径*横径*纵径cm） 核分裂象数： 5/50HPF 5/50HPF 肿瘤包膜完整与否：是 否 未知肿瘤性浸润： 无 浆膜 粘膜 脉管 神经 脂肪 其他- 肿瘤性坏死： 无 有，约占肿瘤的-% 其他病理特征：- 手术切缘： 阴性 阳性 淋巴结：- 免疫组织化学：CD117- DOG1- CD34- KI67- 对于c-kit和PDGFRA基因突变的状况，可另附检测报告。,外科治疗原则,活检原则 估计手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器的功能者，可以直接进行手术切除。近年的NCCN指南已经明确，如果要进行新辅助治疗，可以行活检。应该注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性，应该慎重。,外科治疗原则,GIST的手术适应证 局限性GIST，原则上可直接进行手术切除：而不能切除的局限性GIST，或接近可切除.但切除风险较大或严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。 位于胃的最大径线2cm的无症状拟诊GIST，应根据其超声内镜表现确定风险分级；不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。对于位于直肠的2cm的GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除。 对于复发或转移性GIST，分以下几种情况区别对待 急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。,外科治疗原则,1未经分子靶向药物治疗，但估计能完全切除且手术风险不大，可以考虑手术切除并联合药物治疗。 2分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。 3局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满意，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较为满意的减瘤手术。 4在分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。 5姑息减瘤手术只限于患者能耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。,分子靶向药物治疗原则,GIST术前治疗 1 意义：术前进行分子靶向药物治疗意义在于减小肿瘤体积，降低临床分期：缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会；对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要脏器的结构和功能：对于瘤体巨大，术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性。,2019/9/1,19,可编辑,分子靶向药物治疗原则,2适应证： （1）术前估计难以达到R0切除； （2）肿瘤体积巨大（大于10 cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散； （3）特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能； （4）肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高； （5）估计需要实施多脏器联合切除手术。,分子靶向药物治疗原则,3术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择： 在分子靶向药物的治疗期间，应定期（每2-3个月）评估治疗效果，推荐使用Choi标准或参考RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1版标准。对于术前治疗时间，一般认为给予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。,分子靶向药物治疗原则,术前停药时间及术后治疗时间建议术前1周起停用分子靶向药物，待患者的基本情况达到要求，可考虑进行手术。术后，原则上患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗时，应尽快进行药物治疗。对于R0切除者，术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准，以药物治疗前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间；对于姑息性切除或转移、复发患者（无论是否达到R0切除），术后分子靶向药物治疗与复发/转移未手术的GIST患者相似。,分子靶向药物治疗原则,GIST术后辅助治疗 1 适应证： 目前推荐具有中、高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群。对于不同基因突变类型患者，应用辅助治疗的获益存在差异，c-kit外显子1 1突变与PDGFRA非D842V突变患者行辅助治疗可以获益；同时，c-kit外显子9突变野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究；而PDGFRA D842V突变GIST患者未能从辅助治疗中获益。,分子靶向药物治疗原则,2 辅助治疗剂量和时限 推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d。治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年：高危患者，辅助治疗时间至少3年。发生肿瘤破裂患者，应考虑延长辅助治疗时间。,分子靶向药物治疗原则,转移复发/不可切除GIST的治疗 1 伊马替尼一线治疗 伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的一线治疗药物，一般主张初始推荐剂量为400 mg/d；而c-kit外显子9突变患者，有国外学者主张伊马替尼初始治疗剂量应为800 mg/d。鉴于在国内临床实践中，多数患者无法耐受伊马替尼800 mg/d治疗，因此对于c-kit外显子9突变的国人GIST患者，初始治疗可以给予伊马替尼600 mg/d。如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。伊马替尼的常见不良反应有水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛以及腹泻等。大多数不良反应为轻至中度，对症支持治疗即可改善或恢复正常。,分子靶向药物治疗原则,2 伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择 如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展，首先应确认患者是否严格遵从了医嘱，即在正确的剂量下坚持服药：在除外患者的依从性因素后，应该参照以下原则处理。,分子靶向药物治疗原则,局限性进展表现为伊马替尼治疗期间，部分病灶出现进展，而其他病灶仍然稳定甚至部分缓解。局限性进展的GIST，在手术可以完整切除局灶进展病灶的情况下，建议实施手术治疗，术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗，也可选择舒尼替尼治疗；如未能获得完整切除时，后续治疗应遵从GIST广泛性进展的处理原则；GIST广泛性进展时，不建议采取手术。对于部分无法实施手术的GIST肝转移患者，动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为姑息治疗方式：而不宜接受局部治疗的局灶性进展患者，可以增加伊马替尼剂量或者给予舒尼替尼治疗。,分子靶向药物治疗原则,广泛性进展对于应用标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者，建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗。对于伊马替尼增加剂量，考虑到耐受性问题，推荐国人GIST患者的优先增量为600mg/d。如应用舒尼替尼治疗，37.5 mg/d连续服用与50 mg/d（4/2）方案均可作为选择。尽管缺乏随机对照研究，但是舒尼替尼37.5 mg/d或许能够获得更好的疗效和耐受性。舒尼替尼的常见不良反应为贫血、粒细胞减少、血小板减少、手足综合征、高血压、口腔黏膜炎、及甲状腺功能减退等；经对症治疗后均可获得缓解。,分子靶向药物治疗原则,伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的维持治疗伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者，建议参加新药临床研究，或者考虑给予之前治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗：瑞格非尼（re-gorafenib）用于治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的GIST，经国际多中心三期林场研究证实具有进一步的抗瘤活性，可以改善无进展生存期，因此作为三线治疗药物已获得美国FDA的批准。,分子靶向药物治疗原则,c-kit/PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效的相关性 一般认为，c-kit/PDGFRA的突变类型可以预测伊马替尼的疗效，其中c-kit外显子11突变者的疗效最佳；PDGFRA D842V和D846V突变可能对伊马替尼与舒尼替尼治疗原发性耐药。舒尼替尼二线治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变患者；治疗继发性c-kit外显子13、14突变者疗效优于继发c-kit外显子17、18突变者。,分子靶向药物治疗原则,血药浓度的监测 如果有条件，建议对下列患者进行伊马替尼血药浓度检测：伊马替尼400 mg/d一线治疗进展的患者；药物不良反应较重的患者；未遵从医嘱定期、定量服药的患者。如GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1100 ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展。,分子靶向药物治疗原则,药物疗效的判断 （1）原发性耐药与继发性耐药的定义：原发性耐药的定义为接受伊马替尼一线治疗6个月之内发生肿瘤进展。继发性耐药的定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展。 （2）改良的Choi疗效评估标准。既往多采用细胞毒药物疗效评价标准（RECIST标准），由于仅考虑到瘤灶体积变化因素，存在明显的缺陷。Choi等结合长径和CT的Hu值提出新的标准（表4），一些研究表明其评效能力可能优于RECIST标准。本共识建议对于治疗早期肿瘤体积缩小不明显甚或增大者.应补充测量CT的Hu值，参照Choi标准进行评价。,分子靶向药物治疗原则,GIST靶向治疗Choi疗效评价标准,分子靶向