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GOLD 2019及COPD进展,COPD的定义,COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。,COPD并不包括导致不可逆性气流受限的其他疾病，如：支气管扩张症、肺囊性纤维化、肺结核或哮喘，除非这些病与COPD重叠存在。,慢性支气管炎,肺气肿,COPD,气流阻塞,支气管哮喘,1,3,2,4,6,5,COPD内涵示意图,正常气道和肺组织,COPD的气道和肺组织,COPD的发病机理,COPD的特征是累及气道、肺实质以及 肺血管的慢性炎症 肺蛋白酶和抗蛋白酶的失衡以及氧化应激是COPD发病的另外两个重要途径 吸入有害颗粒和气体（吸烟可导致炎症和直接损害肺组织） 其他的危险因素,蛋白酶,蛋白酶抑制剂,T淋巴细胞 （CD8+）,吸烟 O2 / H2O2 / HO,肺泡巨噬细胞 嗜中性粒细胞化学趋动因子 白介素 （IL-8） 白三烯（LTB4）,嗜中性粒细胞,嗜中性细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶,-抗胰蛋白酶缺乏 SLP1 TIMPS,肺泡壁破坏 （肺气肿）,粘液分泌亢进 （慢性支气管炎）,COPD的发病机制,吸烟烟雾,巨噬细胞,多形核细胞,氧自由基,铁,一氧化氮,氧化作用增强,宿主防御异常 （感染分泌亢进）,抗蛋白酶作用 钝化 （弹性蛋白酶毒性作用）,抗氧化剂缺乏 （谷胱甘肽， 维生素E，C）,脂类过氧化作用 （F2-活化性前列腺素）,炎症（ IL-8 TNF-）,DNA损伤 （ 8-OH-脱氧乌苷）,NF-KB活化,COPD,COPD的流行病学,死亡率：WHO估计2000年全球约274万人死于COPD - COPD在大城市是第四位的死亡原因，在农村则为 第一位 的死亡原因（中国） - COPD是第四位的死亡原因（美国） 发病率：WHO（90年）：男性9.34/1000，女性7.33/1000 - 90年COPD：男性26.20/1000，女性 23.70/1000（中国）,2000年中国主要死亡原因,死因 1.恶性肿瘤 2.脑血管病 3.心脏病 4.呼吸系病 5.损伤和中毒 6.消化系病 . . .,构成比（%） 27.23 20.81 16.49 12.77 6.69 3.37,COPD危险因素,宿主,接触,基因（遗传性1- 抗胰蛋白酶缺乏） 气道高反应性 肺发育异常,吸烟或被动吸烟 职业粉尘和化学物质 感染 社会经济状态,COPD的诊断,中年发病 症状缓慢进展 长期吸烟史 运动时气促 肺功能：不可逆性气流受限,COPD的诊断关键,COPD的鉴别诊断,哮喘 充血性心力衰竭 支气管扩张 肺结核,闭塞性毛细支气管炎 泛细支气管炎 气道内膜病变,COPD与哮喘的临床特点（一）,COPD 与哮喘的临床特点（二）,COPD严重程度分级（2019年GOLD）,有效的COPD处理目标 （2019年GOLD）,* 防止疾病进展 * 缓解症状 * 改善运动能力 * 改善健康状态 * 预防和治疗并发症 * 防治急性加重 * 降低死亡率,COPD稳定期的治疗,（一）病人教育 （二） 药物治疗 1，支气管舒张剂 2，免疫刺激剂，多价疫苗； 3，增强a1-抗胰蛋白酶 4，抗生素 5，粘液溶解剂 6，抗氧化剂 7，血管舒张剂 8，呼吸兴奋剂 9，中医中药,（三）非药物治疗 1，康复治疗 2，氧疗 3， 辅助通气 4，手术治疗,病人教育：帮助病人戒烟的策略(5A),1 询问(ASK) 系统地发现所有吸烟者 2 忠告(ADVISE) 力劝每个吸烟者停止吸烟 3 评价(ASSESS) 判断每个吸烟者是否愿意停止吸烟 4 帮助(ASSIST) 帮助病人戒烟。给病人制定戒烟方 案，提供咨询，提供社会支持或帮助病人获得社会支持，推荐适宜病人应用药物治疗，提供辅导材料。 5 安排(ARRANGE) 当面或通过电话制定随访计划.,稳定期COPD中支气管舒张剂应用,支气管舒张剂是COPD症状治疗的中心 首选吸入疗法 针对个体选择2激动剂、抗胆碱能药物（爱全乐、可必特）、茶碱或联合用药,可按需/规则给药 长效支扩剂使用更方便 联合用药可提高疗效和降低副作用（可必特）,COPD的迷走神经调节,Barnes PJ (2019),Ach-乙酰胆碱,COPD患者气道神经末梢暴露,气道刺激物及炎症介质均会激活迷走神经兴奋,在COPD气道中，很少有引起支气管收缩的介质释放，迷走神经张力可能是唯一的可逆因素，这也能解释为什么M受体阻断剂的支气管舒张作用比其他支扩剂强的原因。,正常,COPD,迷走张力,迷走神经,乙酰胆碱,抗胆碱能药物,阻力与半径4成反比,正常气道有一定的胆碱 能张力， 使得气道处于 轻微的收缩状态，且对 抗胆碱能药物有轻微反 应。 在COPD，气道狭 窄，同样程度的胆碱能 张力对气道阻力会产生 更大的效应。 相对而言， 抗胆碱能药物就会产生 更大的支气管舒张效果。 在COPD， 胆碱能张力 可能是气道狭窄的主要 可逆因素。 - Peter J. Barnes “Theoretical aspects of anticholinergic treatment”,胆碱能张力为COPD气道狭窄主要可逆因素,抗胆碱能药物阻断,副交感神经释放乙酰胆碱,乙酰胆碱激活气道胆碱能受体,鸟苷酸环化酶释放,增加了cGMP含量,刺激肥大细胞脱颗粒,支气管平滑肌痉挛,增加粘液分泌,不经过GTP 直接扩张支气管,加重炎症,抗胆碱能的作用机理,M受体阻断剂的优点与不足,优点: 是唯一可以减低气道迷走神经张力的支气管舒张剂， 支气管舒张作用最强 维持时间长 安全性高,对心血管影响小 长期使用无耐药性 不足: 起效时间略慢于2受体激动剂 推荐: 是ATS，ERS等呼吸学会的COPD GUIDELINE推荐的 第一线用药，并推荐规则使用,交感神经释放去甲肾上腺素,去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体,腺苷酸环化酶释放,增加了cAMP含量,抑制肥大细胞脱颗粒,松弛支气管平滑肌,增强粘液的清除功能,抑制炎症,2激动剂的作用机理,2激动剂的优缺点,优点：起效快 长效激动剂有抗炎作用 不足: 不能减低COPD气道迷走神经张力 快速耐受性 反跳性支气管收缩 心血管系统副作用大 有增加支气管对组胺，乙酰甲胆碱的敏感性的趋势 推荐：在使用M受体阻断剂还不能完全解决问题时的有效补充,或与M受体 阻断剂一起联合用药,5-AMP,(-),茶碱,磷酸二酯酶,茶碱的作用机理,茶碱的优缺点,优点：有舒张支气管之外的作用. 与M受体阻断剂在COPD治疗中有协同作用. 不足：不能解决COPD气道迷走神经张力异常增高的问题，舒张支气 管的作用弱于M受体阻断剂及2激动剂. 有众所周知的毒性，治疗窗狭窄，与多种药物共 同使用时会 改变其血药浓度.恶心, 呕吐, 震颤, 心悸，心率失常，癜痫, 低血钾,高血钙等.有潜在生命威胁,有报道显示会增加COPD的 死亡率及危及生命的意外事件发生率.,联合应用溴化异丙托品与2受体激动剂,受体激动剂,2,（受体分布在终末小气道）,35 30 25 20 15 10 5 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间,起效更为迅速,更强的支气管 扩张作用,作用更持久,FEV1改善率%,对534名支气管痉挛患者进行85天的多中心研究表明,联合用药的作用效果明显优于单独使用溴化异丙托品或 沙丁胺醇, 而不增加副作用. Bone R., et al, Chest. 1994; 105: 1411-1419,沙丁胺醇与溴化异丙托品联合 沙丁胺醇 溴化异丙托品,联合用药的结果,联合应用溴化异丙托品与2受体激动剂,P0.01,溴化异丙托品与沙丁胺醇对慢阻肺患者的支气管舒张作用 广州呼吸病研究所 郑劲平，王红玉，钟南山,联合应用溴化异丙托品与2受体激动剂对肺功能的改善,长期吸入药组的肺功能的改变（一周后）（%）,FVC P0.01 FEV1 F0.05,溴化异丙托品与沙丁胺醇对慢阻肺患者的支气管舒张作用 广州呼吸病研究所 郑劲平，王红玉，钟南山,可必特舒张气道的作用机制,可必特的治疗效果,可必特,双重作用 一气呵成,病情严重情况,中度,重度,抗胆碱能,茶碱,吸入激素,定量喷雾剂,雾化吸入,+,+,+,雾化吸入,雾化吸入,定量喷雾剂,阶梯形给药, 以得到最佳方案,茶碱,茶碱,+ 2-agonist,抗胆碱能,+ 2-agonist,抗胆碱能,+ 2-agonist,抗胆碱能,+ 2-agonist,抗胆碱能,COPD GUIDELINE推荐的阶梯治疗,或 2-agonist,Michell Friedman,Chest/Vol. 107/May 2019,COPD稳定期的治疗 （2019年GOLD）,药物治疗：支气管扩张剂治疗是COPD症状治疗的中心。,COPD稳定期的治疗 （2019年GOLD）,其他药物治疗,疫苗 -抗胰蛋白酶治疗 抗生素治疗 痰液溶解剂,抗氧化剂 免疫调节剂 镇咳药 激素治疗 ？,COPD急性症状加重的常见诱因,呼吸系统感染 气道痉挛 排痰障碍 合并心功能不全、气胸、返流误吸 其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等,COPD急性期的治疗,急性发作期的治疗,1.支气管扩张剂：M受体阻断剂及2激动剂联合用药，雾化吸入。 2.糖皮质激素: 推荐每日口服强的松30-40mg,持续10-14天. 3.抗生素治疗: 当COPD急性加重病人有感染征象时,根据药敏选择抗生素. 4.控制性低浓度氧疗. 5.通气支持: 包括非侵入性机械通气和侵入性机