（农药学专业论文）sclerotiorin衍生物的合成及杀菌活性研究.pdf

s y n t h e s i sa n df u n g i c i d a la c t i v i t yo f s c l e r o t i o r i nd e r i v a t i v e s 彳砌e s i s s u b m i t t e di np a r t i a lf u l f i l l m e n to ft h er e q u i r e m e n t f o rt hem s d e g r e ei np e s t i c i d es c i e n c e b y s h a o w e ih u a n g p o s t g r a d u a t ep r o g r a m c o l l e g e o fc h e m i s t r y c e n t r a lc h i n an o r m a lu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r ：g u a n g f uy a n g c o s u p e r v i s o r ：y u - c h e n gg u a c a d e m i ct i t l e ：p r o f e s s o rs i g n a t u r e a p p r o v e d m a y , 2 0 1 1 ： 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：多纪侈 日期：- ，年j 月吵日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：一j f g c j j 日期：o r - ，年，月吵日 导师签名： 日期：年月 日 本人已经认真阅读“c a m s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可掳“章程”中的 规定享受相关权益。园童：途塞握交厦进盾! 旦圭生；旦二玺；里竺生筮查! 作者签名：墨倡隹 日期：少，年厂月夕日 导师签名： 日期：年月 日 硕士擘位论文 m a s t e r st i i e s i s 中文摘要 随着化学农药的广泛使用，农药的抗性问题越来越严重，给农业生产带来了巨 大的损失。这一现状要求我们不断地开发具有新型骨架结构的农药来满足农业生产 的需求，而以天然产物为先导结构的农药开发是解决这一问题的有效途径之一。天 然产物s c l e r o t i o r i n 及其类似物具有广泛的生物活性，其中包括抗真菌活性，这对我 们寻找具有新颖结构的杀菌剂先导结构有重要借鉴意义。 本文以s c l e r o t i o r i n 为基础，通过改变侧链的方法，合成了2 1 个未见报道的 s c l e r o t i o r i n 类衍生物，对母体结构的修饰位点包括c 5 位的卤化和c 7 位羟基的乙酰 化。本文设计合成的目标化合物全部用氢谱、碳谱和高分辨质谱进行了结构表征， 代表性化合物还通过x 射线单晶衍射进一步确证结构。所合成化合物的母体骨架如 下： x r o r 1 x = h ，c i 。b r r 2 = h a c 本文对合成关键中间体9 的s o n o g a s h i r a 偶联反应条件进行了摸索与优化，最 终确定了微波辅助有机合成来促进这一反应的进行。本文还对合成目标产物的某些 步骤进行了条件的优化，有效地提高了反应产率和简化了实验操作。 所合成的化合物全部经过杀菌活性测试，部分化合物对某些菌种表现出了良好 的抑制活性，进一步的活性测试还在进行中。 关键词：s c l e r o t i o f i n 类衍生物：微波辅助有机合成：卤化；乙酰化：杀菌活性 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t w i t ht h ew i d e s p r e a du s eo fc h e m i c a lp e s t i c i d e ，r e s i s t a n c eh a sb e c o m eas e r i o u s p r o b l e mw h i c hh a sl e dh u g el o s si na g r i c u l t u r e t h i ss i t u a t i o nr e q u i r e su st od e v e l o pn e w p e s t i c i d ew i t hn o v e ls c a f f o l dt om e e tt h en e e do fa g r i c u l t u r e n a t u r a lp r o d u c t sa sl e a d si n t h ed e v e l o p m e n to fp e s t i c i d ep r o v i d ea l le f f i c i e n tw a yt os o l v et h i sp r o b l e m s c l e r o t i o r i n a n di t sa n a l o g u e sh a v ee x h i b i tw i d eb i o l o g i c a la c t i v i t i e si n c l u d i n ga n t i f u n g a l a c t i v i t y w h i c hg i v e su sc u ed u r i n gt h e s e a r c h i n go fl e a d s t r u c t u r ef o rn o v e l f u n g i c i d e d e v e l o p m e n t w eh a v es y n t h e s i z e d21n o v e ls c l e r o t i o r i nd e r i v a t i v e sb y c h a n g i n gt h es i d ec h a i no f n a t u r a ls c l e r o t i o r i n t h em o d i f i c a t i o no ft h es t r u c t u r ei n c l u d i n gh a l o g e n a t i o na tc 5 p o s i t i o na n da c e t y l a t i o no fh y d r o x y lg r o u pa tc 7p o s i t i o nh a sb e e ns t u d i e d t h e s t r u c t u r e so fa l lc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db y 1h n m r , cn m ra n dh r m s t h e s t r u c t u r e so fs o m er e p r e s e n t a t i v ec o m p o u n d sw e r ef u r t h e re l u c i d a t e db yx - r a yd i f f r a c t i o n t h eg e n e r a ls t r u c t u r eo fs y n t h e s i z e dc o m p o u n d sw a sd e s c r i b e da sf o l l o w ： r o x = h ，c i ，b r r 2 = h a c d u r i n gt h er e s e a r c h ，w eh a v es c r e e n e dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sf o rt h es y n t h e s i so f 0 一a l k y n l b e n z a l d e h y d ew h i c hw a st h ek e yi n t e r m e d i a t ei no u rs y n t h e t i cr o u t e f i n a l l y , w e p r o m o t e dt h i ss o n o g a s h i r ac o u p l i n gr e a c t i o nb ym i c r o w a v ei r r a d i a t i o n w h a ti sm o r e w e h a v ea l s oo p t i m i z e ds o m er e a c t i o no p e r a t i o n ，w h i c hp r o m o t e dt h ey i e l da n ds i m p l i f i e d t h ew o r k u po fr e a c t i o n f u n g i c i d a la s s a yw a sc o n d u c t e df o ra l lt h ec o m p o u n d sa n dt h er e s u l t ss h o w e dt h a t s o m ec o m p o u n d se x h i b i t e dg o o da c t i v i t ya g a i n s ts p e c i f i cf u n g i f u r t h e rs c r e e n i n gw i l lb e c o n d u c t e di nt h ed u ec o u r s e k e y w o r d s ：s c l e r o t i o r i nd e r i v a t i v e s ；m i c r o w a v e a s s i t e do r g a n i cs y n t h e s i s ； h a l o g e n a t i o n ；a c e t y l a t i o n ；f u n g i c i d a la c t i v i t y 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 目录 中文摘要i a b s t r a c t i i 第一章文献综述一1 1 1s c l e r o t i o r i n 的分离及结构鉴定4 1 2s c l e r o t i o r i n 及其类似物的生物活性5 1 3a z a p h i l o n e 类天然产物简介9 1 4a z a p h i l o n e 类天然产物的合成研究。1 2 1 5 课题的提出16 第二章关键中间体多取代邻溴苯甲醛的合成1 8 2 1 路线设计18 2 2 合成部分18 2 3 合成讨论21 第三章含非共轭侧链的s c l e r o t i o r i n 类衍生物的合成及杀菌活性研究2 3 3 1 合成部分2 3 3 1 1 中间体多取代邻炔苯甲醛的合成2 4 3 1 2 中问体合成讨论2 7 3 1 3 目标产物的合成3 0 3 1 4 目标产物的合成讨论3 1 3 1 5 目标产物的结构修饰3 2 3 1 6 结构修饰的合成讨论3 5 3 1 7 中问体的波谱数据3 7 3 1 8 目标产物的结构表征3 9 3 2 目标化合物的杀菌活性测试4 9 第四章全文总结5 2 参考文献。5 3 附录一杀菌活性测试方法5 8 附录二常见符号说明5 9 致谢 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述 自古以来，农业对于人类的发展都起着决定性的作用，它直接决定着社会的经 济基础，进一步控制着社会的上层建筑及其它活动，可以说，农业兴则国家强。然 而，农业一直都面临着严重的挑战，包括耕地面积、耕种水平以及政策因素。最直 接的挑战则来自于农业生产中的病虫草害，它直接影响着农业的产量。如何有效的 控制农业生产中的病虫草害，一直以来都受到了人类的密切关注。化学农药的出现， 极大程度地解决了这一问题。 人类对于农药的使用历史可以追溯到3 0 0 0 年前，用硫磺熏蒸害虫及防病来保 证农业的丰收。在随后的生产实践中，人类发现使用某些无机盐可以控制病虫草害， 如硫酸铜被用来防治谷物腥黑穗病以及用石灰粉防治蚜虫等等。直到第二次世界大 战，农药的发展才取得了突破性的进展，开创了有机合成农药的新纪元。随着d d t 以及有机磷农药的使用，农药的发展开始突飞猛进，一系列高效低毒的农药先后被 开发出来并被广泛的使用，极大地促进了农业的发展，从而推动了社会的进步i lj 。 对于我国而言，农药在农业发展中的重要性显得尤为突出。我国是一个农业大 国，农村面积占国土面积的绝大部分，7 0 的人口在农村，农村的发展与稳定很大 程度上决定了国家的发展与稳定。但我们应该注意到，我国是在用占世界7 的耕 地养活占世界2 2 的人口，并且这7 的耕地还在不断缩减，而这2 2 的人口却在 不断增多，由此带来的农村、农民以及农业问题( 简称“三农问题”) 极大地制约 着我国经济和社会的发展。三农问题的本质在于农业问题，如何实现我国农业的稳 产和增产，满足人民的粮食需求成了解决三农问题的根本出路。而农药作为实现农 业增产最直接的方法，受到了我国的重视。国家不仅积极地引进国外的优秀农药品 种，还投入大量的人力物力去开发具有自主知识产权的新型农药，取得了一定的成 果，很大程度上促进了农业的发展1 2 j 。 从农药研制过程来看，发现先导化合物是关键。如何得到先导化合物，一般来 说有如下四种策略【3 , 4 1 ：一是随机筛选，通过组合化学的方法合成大量的化合物来进 行活性筛选，此方法的优点是可能得到针对新靶标的分子，但是工作量较大，费时 费力；二是模仿既存农用化学品( 类同合成) ，通过对已经存在的农药分子进行结 构修饰和改造来获得先导化合物，此方法的优点是快速且得到的先导分子活性高， 但是得不到全新骨架，容易产生抗性；三是模拟具有生物活性的天然产物和它们的 代谢物，通过合成活性天然产物及其类似物进一步测试其生物活性来获得先导化合 物，此方法的优点是能够得到全新结构的高活性先导化合物，且环境相容性好，缺 点在于有些天然产物分子不易合成，成本高；四是合理的药物分子设计，包括基于 配体的药物设计、基于受体( 结构) 的药物设计以及基于机制的药物分子设计，此 法的优点在于结合计算化学的手段，通过对药物与靶标之间相互作用的充分理解， 能够定向地合成具有高活性的先导分子，但这种方的缺点在于设计出来的分子合成 往往比较困难，且无法考虑药物分子在生物体内的吸收、传导及代谢等性质。其中， 通过模拟具有生物活性的天然产物来获得先导化合物以及商品化农药分子取得了 的巨大成就。 人类很早就对天然产物的活性成分展开了研究，通过对活性成分的结构鉴定、 合成以及修饰改造，从而获得高活性的先导合成物，进而开发出新的农药品种。如 在除草剂领域【5 1 ，2 ，4 d 的开发是通过模拟现植物内源激素3 引哚乙酸来实现的 ( s c h e m e1 1 ) ，而草铵膦则是通过对从s t r e p t o m y c e sh y d r o s s o p i u s 发酵液中分离得到 s c h e m e1 1 c o o h = = = = = = = j c i h 3 - 4 l 哚乙酸 厂c o o h ， o 2 ，4 一d 的双丙氨酰膦进行修饰而开发的( s c h e m e1 2 ) 。 s c h e m e1 2 h 裂。沁h 8r h 誉0 洲 双丙氨酰膦草铵膦 在杀虫剂领域【6 1 拟除虫菊酯类杀虫剂是以天然产物为先导化合物开发成功的 农药品种中最典型的实例。拟除虫菊酯类杀虫剂的先导化合物是从除虫菊花中提取 出来的天然除虫菊素，它包括六种活性成分：除虫菊酯( p y r e t h r i n ) i ，除虫菊酯 ( p y r e t h r i n ) i i ，瓜叶除虫菊酯( c i n e r i n ) i ，瓜叶除虫菊酯( c i n e r i n ) i i ，茉莉除虫 菊酯( j a s m o l i n ) i ，茉莉除虫菊酯( j a s m o l i n ) i i ( s c h e m e1 3 ) 。根据结构特征，天 然除虫菊素由酸部分和醇部分构成。农药科研人员随后对酸部分和醇部分进行了大 量的修饰改造工作，经过不断的优化，最终开发出了七十多个商品化的拟除虫菊酯 2 硕士学位论文 m a s t e r st i i e s i s 类杀虫剂，其中主要品种有二十多个，如溴氰菊酯，高效氯氟氰菊酯等。 s c h e m e1 3 酸部分醇部分 c i n e r i nl o j 足 j a s m o l i nl 、。 _ 。芦。 b r 0 。 0 0 o 0 o o 。足 o 儿 c i n e r i ni i o 。i 旋 0j a s m o l i n f 塔k hh 。囝 溴氰菊酯 高效氯氟氰菊酯 在杀菌剂领域【7 1 ，以天然产物为先导结构开发出商品化杀菌剂的成功案例也广 泛存在，如s t r o b i n 类杀菌剂是在天然产物1 3 甲氧基丙烯酸酯的基础上发现的。 1 9 6 9 年和1 9 7 7 年科学家分别从两种不同的蘑菇中分离得到两种0 甲氧基丙烯酸 酯类衍生物： s t r o b i l u r i na 和o u d e m a n s i n a ，发现两者在离体或温室条件下具有较 好的杀菌活性，但是光稳定性差，且挥发性高，不适宜作为农用杀菌剂使用。经过结 构特征分析，可将甲氧基丙烯酸酯类衍生物分为三部分：药效团部分、桥部分和侧 链部分。大量的研究发现，对侧链部分的改造最容易获得高活性化合物，药效团部 分一般固定为b 甲氧基丙烯酸甲酯基，而桥部分则一般为苯环。科学家们通过对侧 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 链部分进行广泛的筛选和合成，最终开发出了一系列的商品化的s t r o b i n 类杀菌剂， 其中最著名的包括嘧菌酯和醚菌酯。我们课题组在这一领域也作了广泛而深入的研 究，开发出了具有自主知识产权的新型s t r o b i n 类杀菌剂苯噻菌酯8 】( s c h e m e1 4 ) 。 s c h e m e1 4 o 桥部分 o m e 侧链部分砸茎雾乐龄( 弘。m e 、： 药效团部分 o 嘧菌酯醚菌酯 ，o x 。颧 苯噻茵酯 然而，随着农药的长期和大量使用，绝大部分病虫草害对现有的农药品种或多 或少地产生了抗药性，这就要求我们不断地开发具有新型骨架结构的农药来满足农 业生产的需求。鉴于以天然产物为先导结构的农药开发取得了巨大的成功，农药学 家们将新农药开发的目光越来越多地投向了具有生物活性的天然产物，期望通过模 拟和修饰这些天然产物来获得全新的农药品种。天然产物s c l e r o t i o r i n 及其类似物引 起了我们的关注。 1 1s c l e r o t i o r i n 的分离及结构鉴定 1 9 4 0 年，英国科学家m a c c u r t i n 和r e i l l y 从p e n i c i l l i u ms c l e r o t i o r u m 中分离得 到的一种含氯化合物，将其命名为s c l e r o t i o r i n ，并测定其分子式为c 2 0 h 2 0 0 5 c 1 ，熔 点为2 0 6 2 0 7 ，进一步的研究发现此化合物与不同的醇碱反应会呈现不同的颜色， 是一种天然色素，然而当时并没能确定其结构【9 j 。随后w a t a n a b e 1 0 也从p e n i c i l l i u m m u l t i c o l o r 中分离得到s c l e r o t i o r i n ，并将其分子式校正为c 2 1 h 2 3 0 5 c 1 ，经过一系列的 研究，作者确证了s c l e r o t i o r i n 侧链部分的结构如下( 图1 1 ) ，未确证部分存在羰基 结构及三个碳碳双键，没有游离的羟基。 4 广 早h 3 c 3 i c 1 2 h 8 0 5 c i r 品2 昌_ c 2 品一舀吒h 2 c h 3 侧链部分 图1 1s c l e r o t i o r i n 的部分结构 骱a l l e y 小组在s c l e r o t i o r i n 的结构鉴定上做了大量的工作【l l 】，他们证实了上述 的侧链结构，通过研究发现s c l e r o t i o r i n 容易与氨或者初级胺反应生成 s c l e r o t i o r a m i n e ，基于以上实验结果，他们于1 9 5 8 年提出了如下结构( 图1 2 ) ： o h午h 3 早h 3 c = c h - c = c h c h - c h 2 c h 3hhh 。 o 图1 2s c l e r o t i o r i n 的可能结构 然而之后的相关实验表明s c l e r o t i o r i n 分子母核为异苯并吡哺双环结构，并不存 在内酯环结构，于是他们于1 9 5 9 年对之前所提出的结构进行了修正( 图1 3 ) ： hc th 3 g h 3 c 3 h c - c = c h h c - c h 2 c h 3hhh 。 o 图1 3s c l e r o t i o r i n 的结构 1 9 7 6 年他们利用该化合物的亲氮性，将s c l e r o t i o r i n 与甲胺反应生成相应n 一甲 基s c l e r o t i o r a m i n e ，培养出单晶后通过x 一射线衍射方法最终确定绝对构型如下( 图 1 4 ) ： 1 5 7 r ，1 3 s 图1 4 ( + ) 一s c l e r o t i o r i n 的绝对构型 1 2s c l e r o t i o r i n 及其类似物的生物活性 随后的研究表明科学家们从多种菌株中均分离得到了s c l e r o t i o r i n 及其类似物， 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 它们在结构上有如下共同点：( 1 ) 有异苯并吡喃双环母核；( 2 ) c 7 位的季碳中心； ( 3 ) 由九个碳原子组成的共轭双烯结构( 有少部分化合物具有饱和侧链) 。进一步的 研究表明s c l e r o t i o f i n 及其类似物具有广泛的生物活性。1 9 8 9 年s a t o h 及y a m a z a k i l l 2 j 从t a l a r o m y c e sl u t e u s 中分离得到s c l e r o t i o r i n 类似物t l 1 ( 后被命名为l u t e u s i na ) ，作 者测试了t l 1 及其几种衍生物对单胺氧化酶( m a o ) 的抑制活性，发现t l 1 抑 制活性最好，i c 5 0 值达到6 6l - tm ，对老鼠不同器官来源的m a o 均具有较好的抑制 活性，而其衍生物n m e t h y l t l 1 活性下降( 图1 5 ) ，说明2 位的o 与活性密切相 关。 i c 5 0 = 2 5um 6 h d e c h l o r o i s o c h r o m o p h i l o n ei i i i c 5 0 3 0 0 p m 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r u b r o r o t i o r i n t e t r a h y d r o i s o c h r o m o p h i l o n e i c 5 0 2 4 0pmi c 5 0 2 6 0um 图1 6s c l e r o t i o r i n 类似物对g p l 2 0 c d 4 结合的抑制活性 1 9 9 9 年t o m o d a 等人1 1 4 】研究发现s c l e r o t i o r i n 及其类似物均具有胆固醇酯转移蛋 白( c h o l e s t e r y le s t e rt r a n s f e rp r o t e i n ，c e t p ) 抑制，活性与构效关系总结发现，c 6 位和c - 8 位均为羰基结构对c e t p 抑制活性极为重要，而c 7 位羟基是否被乙酰化 对活性影响不大，然而( + ) s c l e r o t i o r i n 与氨或初级胺反应所生成的相应的( + ) s c l e r o t i o r a m i n e 活性显著下降甚至丧失( 图1 7 ) 。进一步的研究表明，( + ) s c l e r o t i o r i n 能与赖氨酸的两个氨基发生反应，从而揭示出s c l e r o t i o r i n 抑制c e t p 的原因可能是 与蛋白质氨基酸的n 末端反应。 h o s c l e r o t i o r i n i c 5 0 = 1 9 4 pm o h h o d e a c e t y l s c l e r o t i o r i n 1 c 5 0 1 9 4um o i s o c h r o m o p h i l o n ev i s o c h r o m o p h i l o n ev l i c 5 0 2 6 5 “mi c 5 0 2 3 0um 图1 7s c l e r o t i o r i n 及其类似物对c e t p 的抑制活性 1 9 9 9 年t o k i 等人【1 5 1 从p e n i c i l l i u ms p s p c 2 1 6 0 9 菌株中分离得到9 个 s c l e r o t i o r i n 类似物，结构上的变化主要集中在c 7 和c 8 位之间，经研究发现所有的 化合物均能抑制人类重组血小板源性生长因子( p l a t e l e t - d e r i v e dg r o w t hf a c t o r ， 7 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s p d g f ) 与其q 受体的结合，其中活性最好的四个化合物结构如下( 图1 8 ) ，i c 5 0 值分别达到了0 3 2 、o 1 1 、0 2 5 和0 4 2 l am 。 、丫 0o h r p 一1 5 5 1 - 2 o h r p - 15 5 1 - 7 1 u t e u s i na h 3 c o r p 1 5 5 1 3 图1 8 抑制p d g f 与n 受体结合的s c l e r o t i o r i n 类似物 值得一提的是，s c l e r o t i o r i n 类似物还具有良好的抗真菌活性。2 0 0 6 年 k a n o k m e d h a k u l 等人【1 6 j 从c h a e t o m i u mc u p r e u mc c 3 0 0 3 中分离得到6 个s c l e r o t i o r i n 类 似物，并通过单晶衍射方法确定了代表性化合物的绝对构型，随后的抗真菌活性测 试表明，化合物l ，3 ，4 和6 均表现出良好的活性，对c a n d i d aa l b i c a n s 抑制活性的i c 5 0 值分别达到l o 5 ，1 6 7 ，2 4 3 和0 6l ag m l ，其中化合物6 的抗真菌活性与商品化抗真菌 药物两性霉素( a m p h o t e r i c i n ，i c 5 0 = 0 1 0 2pg m l ) 相当( 图1 9 ) 。 o h m t i o r i n o la 1 o ( - ) - r o t i o r i n 4 r o t i o r i n o lc 3 图1 9 具有抗真菌活性的s c l e r o t i o r i n 类似物 8 硕士学位论炙 m a s t e r st h e s i s 2 0 0 6 年c h i d a n a n d a 等人【i 从p e n i c i l l i u mf r e q u e n t a n s 菌株中分离得至l j s c l e r o t i o r i n 并测试其生物活性，发现该化合物对醛糖还原酶( a l d o s er e d u c t a s e ) 具有较好的抑 制活性( i c 5 0 = o 4pm ) ，对来源于大豆的脂氧化酶( 1 i p o x y g e n a s e 1 ，l o x 1 ) 抑制 活性也达至i j i c 5 0 = 4 2um 的水平，进一步研究发现s c l e r o t i o r i n 还具有一定的抗细菌活 性，对革兰氏阳性菌女n b a c i l l u ss p p 有较好的抑制活性。 s c l e r o t i o r i n 及其类似物除了具有上述生物活性外，还具其他的多种生物活性， 如内皮素受体( e t ) 结合能力，对多种来源的内皮素受体均具有一定的抑制活性，尤 其对大鼠来源的e t b 亚型i c 5 0 值达到1 2um 【1 8 j ；类厚壁孢子细胞诱导活性f 19 】及乙 酰辅酶a ：胆固醇酰基转移酶( a c a t ) 抑制活型2 0 j 等等。 1 3a z a p h i l o n e 类天然产物简介 s c l e r o t i o r i n 及其类似物皆属于a z a p h i l o n e 类真菌代谢物，都具有异苯并吡喃的核 心结构。a z a p h i l o n e 类天然产物是真菌的次生代谢物，已经有超过1 7 0 个结构不同的 a z a p h i l o n e 类天然产物被分离和鉴定出来，它们主要来源于1 3 个真菌科中的2 3 个种属 【2 1 1 ，而s c l e r o t i o r i n 贝j j 是被分离出来的第一个a z a p h i l o n e 类天然产物。由于此类天然产 物具有良好的亲氮性，因此被称为“a z a p h i l o n e ”。下面简要介绍其他在结构上具有 代表性的a z a p h i l o n e 类天然产物，根据分子结构主要可分为简单双环的和含并环结构 的a z a p h i l o n e 类天然产物两大类，其他的包括含螺环结构以及含氮的a z a p h i l o n e 类天 然产物等，下面分别简述之i 列。 ( 一) 简单双环结构的a z a p h i l o n e 类天然产物 产u nr r 丫 o o ( c h z ) s c h 3 s1 5 1 8 3 ar = ( c h 2 ) s c h 3 s1 5 1 8 3 br = ( c h 2 _ ) a c h a h o h o h e l o t i a l i nar = c o o h h e l o t i a l i nbr = h r m i t o r u b r i n ，r = c h 3 m i t o r u b r i n a l r = c h o m i t o r u b r i n i ca c i d ，r = c o o h m i t o r u b r i n 0 1 r = c h 2 0 h m i t o r u b r i n o la c e t a t e ，r = c h 2 0 a c 图1 1 0 简单双环结构的a z a p h i l o n e 类天然产物 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 与s c l e m f i o r i n 及其类似物相同，这些化合物结构都具有高度氧化的异苯并吡喃 双环结构以及一个手性季碳中心，与s c l e m f i o f i n 及其类似物不同的是，这些简单的 a z a p h i l o n e 类天然产物在c 5 位上一般没有卤素原子取代，另外侧链也不是双链结构。 而这些分子之间又不尽相同，变化之处在于侧链、双环上的取代基以及c 7 , 位的羟基 形成不同的酯。如侧链双键上r 基的不同，形成了m i t o r u b r i n 系列，这些化合物均对 杀线虫活性以及抗微生物和真菌活性1 2 3 1 。从真菌p e n i c i l l i u ms o l i t u m 中分离得到的含 有共轭三烯侧链的a z 印h i l o n e 类化合物c t 2 1 0 8 b 【2 4 1 ，对多种真菌均具有抑制活性，进 一步的研究发现，c t 2 1 0 8 b 能, 够抑制真菌的脂肪酸合成酶( i c 5 0 = 2 5 0ug m l ) ，从 而达到抑菌的作用。 ( 二) 母核含并环结构的a z a p h i l o n e 类天然产物 o ne o d e f l e c t i nl ar = c 6 h 1 3 d e f l e c t i n1br = c a h l r d e f l e c t i nlcr = c 1o h 2 1 o s ；a s s a m na r = o h r = o m e c t 2 1 0 8 a 图1 1 l 含并环结构的a z a f h i l o n c 类天然产物 在母核双环上形成另一个并环，也是自然界中常见的a z 印h i l o n e 类天然产物，形 成的并环主要为内酯环与氧杂环。值得一提的是，在形成内酯环的位置上，c 7 矛1 1 c 8 位之间比c 6 和c 7 位比容易形成内酯环。2 , l l n n u l o h y p o 叫l o nc o h a e r e n s 中分离出来的 c o h a e r i ne 在c 7 和c 8 位之间形成五元内酯环，而其侧链为取代苯环也比较少见，活 l o 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 性研究表明c o h a e r i ne 对b a c i l l u ss u b t i l i s 和y a r r o w i al i p o l y t i c a 表现出强烈的非选择性 的抗细菌活性【2 5 l 。在c 6 和c 7 位之间形成五元内酯环的代表性化合物有 m o n a s c o r u b i n ，它是从红曲菌m o n a s c u sp i l o s u s 中分离得到的，研究发现其具有较好 的抗炎活性【2 6 l 。除了直接并上五元内酯环外，还有少数a z a p h i l o n e ：类天然产物在c 7 和c 8 位之间并上两个环，形成的结构如化合物c h a e t o m u g i l i na 和b ，这类天然产物 除了具有良好的抗真菌活性外，还对多种肿瘤细胞具有较好的抑制活性【2 7 1 。见诸文 献报道的含环氧结构的a z 印h i l o n e 类天然产物仅p a t u l o d i n 【2 8 1 和c t 2 10 8 a 【冽两例。二者 在结构上十分相似，所不同的只是c 7 位羟基上的酰基取代，它们均表现出一定的抗 真菌活性。 ( 三) 含螺环结构的a z a p h i l o n e 类天然产物 。a i d i n l ncr r l - 2 = h 毒峄 l d a l d i n i ndr i = o a c r = = o a c o d a l d i n i ner 1 ：， j l 、_ 从 r 2 = h d a l d i n i nfr 1 = ，l r 2 = h o 图1 12 含螺环结构的a z a p h i l o n e 类天然产物 被报道的含螺环结构的a z a p h i l o n e 类天然产物比较少，以d a l d i n i n 系列【2 9 j 和 c h l o r o f u s i n t 3 0 1 最为典型，两者皆在双环母核的c 3 位形成螺环。从镰孢菌f u s a r i u m 发 酵液中分离出来的c h l o r o f u s i n 是一个结构新颖的a z a p h i l o n e 类天然产物，! 扫a z a p h i l o n e 双环母核与一个二十七元环肽通过环肽中的鸟氨酸残基的6 氨基连接而构成，此化 合物能有效地抑伟l j p 5 3 m d m 2 之间的相互作用( i ( 2 5 0 = 4 6p m ，c o = 4 7 a m ) ，具 有良好的抗癌研究前景。 ( 四) 含氮a z a p h i l o n e 类天然产物 除s c l e r o t i o r i n 及其类似物中有含氮化合物的报道外，其他含氮的a z a p h i l o n e 类天 。叶 硕士学位论炙 m a s t e r st h e s i s 然产物并不多见。 r 夕 。勺孓 m o n a s c o r u b r a m i n er = ( c h 2 ) s c h 3 c h a e t o g l o b i nar = h c h a e t o g l o b i nbr = ( c h 2 ) 2 0 h 图1 13 含氮a z a p h i l o n e 类天然产物 从m o n a s c u sp i l o s u s 的萃取液中分离得到的化合物r u b r o p u n c t a m i n e 和 m o n a s c o r u b r a m i n e 均具有一定的抗炎症活性，而前者还具有一定的抗肿瘤活性【2 6 】。 化合物c h a e t o g l o b i n p l 】与f l e e p h i l o n e l 3 2 j 均为结构新颖的a z a p h i l o n e 天然产物，前者由两 个含氮单体二聚而成，后者的n 取代基与c 3 位成一个六元环，三个化合物均表现出 了一定的抗肿瘤活性。 1 4a z a p h u o n e 类天然产物的合成研究 由于a z a p h i l o n e 类天然产物具有如此广泛的生物活性，因此其合成研究也受到 了科学家们的关注，而关注的焦点在于如何高效地、具有立体选择性地构建母核异 苯并吡哺双环结构。w h a l l e y 小组在早期a z a p h i l o n e 类天然产物的合成研究方面做 了大量的工作，而近年来其他研究小组也取得了定的成果。 ( 一) w h a l l e y 小组的方法p 刘 w h a l l e y 小组对a z a p h i l o n e 类天然产物的合成方面进行了较为深入的研究，基 于形成吡喃醌或异苯并吡喃箱盐中间体，发展出了构筑母核异苯并吡喃双环结构的 方法，并将其成功地运用到s c l e r o t i o r i n 及其他a z a p h i l o n e 类天然产物的全合成，下 面以s c l e r o t i o r i n 的全合成为例进行说明( s c h e m e1 5 ) 。 w h a l l e y 小组以3 。5 二羟基4 甲基苯甲酸l 为起始原料，通过多步转化延长碳 链，形成溴代芳基酮中间体2 ，再通过w i t t i g 反应形成s c l