（有机化学专业论文）γ丁内半缩醛手性合成砌块在多羟基天然产物合成中的应用.pdf

摘要 摘要 抗稻瘟病介质( r i c eb l a s td i s e a s er e s i s t i n ga g e n t ，r b d r a ) ，是从感染了稻瘟 病的水稻中分离出的数种十八碳的含氧不饱和脂肪酸。其中化合物3 、4 对水稻 稻瘟病菌具有抑制作用，由于它们天然来源非常稀少，因此它们的合成对研究 稻瘟病的防治有特别意义。本论文的主要工作是在本实验室研究工作的基础上， 利用合成砌块p 丁内半缩醛4 8 实现对化合物3 、4 的合成。本论文的另外一部 分工作是进一步开发p 丁内半缩醛化合物的新合成方法，并将其应用到 c o m m u n i o l 和m u r i c a t a c i n 类化合物的关键中间体的合成中。本论文所取得的主 要结果如下譬 一、从异维生素c 出发，通过已有方法得n ( 2 r ，3 r ) 一哥丁内酯4 5 ，再经八 步反应以8 的产率得到化合物5 4 ，完成了抗稻瘟病化合物4 的形式全合成。 二、进一步发展了二羟基丫- 丁内半缩醛4 8 的应用，从4 8 出发两次利用一 瓶反应，最终以4 步4 5 的产率简洁高效的合成了灵活多用的手性中间体1 3 2 。 彀。卜一k 吣 三、从三一酒石酸出发经4 步5 4 的产率合成了二羟基丫- 丁内半缩醛类手性 合成砌块1 4 7 。并进一步从1 4 7 出发经2 步5 7 的产率简洁高效的合成了灵活 多用的手性中间体1 4 6 。 3 微姻麟惦 关键词：抗稻瘟病介质，丫丁内半缩醛，手性合成砌块，c o m m u n i o l 瞄一馘懈 b 卜 卧一 a b s t r a c t s e v e r a lo x y g e n a t e dc l sf a t t ya c i d sw e r ei s o l a t e df r o mr i c ep l a n t sf u k u y u k i s u f f e r e df r o mr i c e b l a s td i s e a s e ，a m o n gt h e mc o m p a n d3a n d4a r cb e l i e v e dt ob e e n d o g e n o u sf u n g i c i d ei nt h er i c ev a r i e t yr e s i s t a n tt ot h ef u n g u s o w i n gt ot h en e e d f o rb i o l o g i c a le v a l u a t i o na n dt h e i rl i m i t e d a v a i l a b i l i t y f r o mn a t u r a l s o u r c e s ， s y n t h e s e so ft h e s ec o m p o u n d sa l eo fg r e a ti m p o r t a n c e t h ea i mo fp r e s e n tt h e s i si st o d e v e l o pan e wa p p r o a c ht ot h e s i sc o m p o u n d4f r o m7 - b u t y r a l a c t o l4 8 b e s i d e s ， f u r t h e rs t u d i e so nt h ea p p l i c a t i o no f y - b u t y r a l l a c t o lt ot h es y n t h e s i so fb i o a c t i v e n a t u r a lp r o d u c t sh a v ea l s ob e e na t t e m p t e d k e yb u i l d i n gb l o c k sl e a d i n gt on a t u r a l p r o d u c tc o m m u n i o la n dm u r i c a m c i nh a v eb e e ns y n t h e s i z e du s i n gy - b u t y r a l a c t o l sa s t h ec h i r a lb u i l d i n gb l o c k s t h em a i nr e s u l t sa r el i s t e da sf o l l o w s ： i b a s e do nt h es y n t h o n4 8d e r i v e df r o mi s o a s c o r b i ca e i d ，af o r m a ls y n t h e s i s o fr i c eb l a s td i s e a s er e s i s t i n ga g e n t4h a sb e e na c h i e v e di ne i g h ts t e p sw i t h8 o v e r a l ly i e l d h 卜 _ - - 卜 i s o a s c 砷i ca c i d 4 5 4 8 2 b a s e do nt h es y n t h o n4 8 ，t h ek e yi n t e r m e d i a t e1 3 2f o rs y n t h e s i so f c o m m u n i o l sh a sb e e ns y n t h e s i z e di n4s t e p sw i t h4 5 o v e r a l ly i e l d 1 3 2 d p s 3 s t a r t i n gf r o ml - t a r t a r i ca c i d ，p r o t e c t e dd i h y d r o x y - 丫- b u t y r o l a c m l s1 4 7w a s v 一 磐t p r e p a r e da sab u i l d i n gb l o c e , w h i c hw a st h e nc o n v e r t e dt ot h ek e yi n t e r m e d i a t e1 4 6 f o r t h es y n t h e s i so fm u r i c a t a c i ni nt w os t e p sw i t h5 7 y i e l d z - t a r t a r i ca c i d 1 4 7 - | 卜 1 4 6 o h k e y w o r d s ：r i c eb l a s td i s e a s er e s i s t i n ga g e n t ，t - b u r y r a l a c t o l ，c h i r a lb u i l d i n g b l o c k s ，c o m m u n i 0 1 缩略语 缩略语 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成果。 本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在文中以明 确方式标明。本人依法享有和承担由此论文产生的权利和责任。 声明人( 签名) ： 张蔼 口_ 7 年罗月羽e l 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大 学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸质版和电 子版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学 校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索， 有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适 用本规定。 本学位论文属于 l 、保密() ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密( ( 请在以上相应括号内打“4 ) 作者签名：张苗 导师签名： 日期： 0 7 年多月落日 日期：年月日 第一章稻瘟病介质十八碳二烯酸合成研究 第一章稻瘟病介质十八碳二烯酸合成研究 稻瘟病( r i c eb l a s td i s e a s e ) 是由稻瘟病菌引起的一种严重危害水稻的病害，在 中国和其他水稻产区都普遍发生，它能导致水稻严重减产。八十年代中期，日本 科学家k a t o 。从感染了稻瘟病的水稻中分离出数种十八碳的含氧不饱和脂肪酸即 抗稻瘟病介质( r i c eb l a s td i s e a s er e s i s t i n ga g e n t ，r b d r a ) ，其结构如图1 1 。在进 一步研究中k a t o 发现其中的化合物3 、4 对水稻稻瘟病菌的分生孢子萌发具有抑 制作用。这两种物质是由植物细胞膜酯过氧化作用后形成的。由于它们天然来源 非常稀少，因此它们的合成以及由此研究稻瘟病的防治具有重要的意义。 9 o ho h 3 h 图1 1 6 0 0 h 9 一洲 第一节文献回顾 从结构上看，化合物1 - 4 均是c i s - - 9 ，1 2 ，1 5 十八碳三烯酸( 亚麻酸) 在1 1 1 3 位 进行立体选择性氧化的产物，而化合物3 和4 则是l 和2 经立体选择性水解开环 得到的。r b d r a3 和4 的结构都含有连续三个羟基的结构单元，一边是相当于 烯丙基醇连接的碳链，另一边是高烯丙醇连接的碳链。虽然三个手性中心的构型 有所不同，但在合成方法学上还是可以找到不少相同之处。到目前为止，已经有 一些合成路线报道z 。我们将这些路线大致归为以糖或羟基酸等作为手性源和以 非天然化合物作为手性源的合成路线。 ： h h 第一章第一节文献网顾 1 1 从天然手性源出发的合成路线 j s y a d a v 3 课题组较早对化合物3 的合成进行了研究。他们的合成路线是 以d 核糖为手性源，经过已知的途径4 得到化合物5 ，5 经d i b a l h 还原酯基得到 醛6 并进一步经w i t t i g 反应得到化合物7 ，7 氯代后在l i n h 2 的作用下消去夕烷基 氯得到乙炔基衍生物8 ，8 经t b d p s 保护羟基后再经烷基化得到化合物9 ，9 脱去 t b d p s 保护基，l i n d l a r 催化剂还原炔键得到化合物l o ，l o 在催化量矽一t s a 的存 在下脱去叉丙酮的保护基，进一步碱性水解最后得到目标分子3 。( 图1 2 ) d - r i b o s e h 哔脊 一 受 上c 鸟一一i 受。 6 试剂与条件：( a ) d i b a l h ( 2 c q ) ，c h 2 c 1 2 ，一7 8 。c ，5 h ，9 5 ；c o ) 疗c 3 h t p p h 3 + b r ，n a 蛆r 1 2 ，一7 8 。c ，1 5 h ，7 0 ；( c ) p h 3 p , c c k ，6 h ，9 0 ；( d ) l i n h 2 ，- 3 3 。c ，5 h ，9 2 ；( e ) t b d p s i c l ，i m i d a z o l e ， d m f , 6 0o c ，6 h ，9 5 ；( f ) ：刀- b u l i ，b r ( c h 2 ) 7 c o o l i ，一7 8o c ，5 h ，8 5 ；( 曲c h 2 n 2 ，e t h e r ；( h ) c s h s n h f , t h ：f 92 5 。c ，4 8 h ，9 5 ；( 的p d - c a c 0 3 ，h 2 ，e t o h ；( 1 ) i p - t s a ，m e o h ，2 5o c ，2 4 h ， 8 6 ；2 k o h - m e o h ，6 5 图1 2 在以糖作为手性源合成化合物3 和4 的路线中，吴毓林5 课题组进行的探索 最多。他们尝试了很多不同的糖或羟基酸作为手性源，如甘露糖、沪木糖、三( ) 酒石酸等，并且在合成路线中发展、应用了不少比较独特的反应。下面主要介绍 吴毓林课题组中以三一( ) 酒石酸和z 卜木糖为起始原料的合成化合物3 、4 的路线。 以三一( 一) 一酒石酸为手性源，通过已知的方法，很容易得到了保护的三苏糖l l ， 其羟基的手性中心与目标分子3 一致。接着用不对称炔丙基化反应以8 1 的产率 获得了所需的赤式产物1 2 。1 2 在经过羟基的保护，末端炔的乙基化和选择性控 2 第一章稻瘟病介质十八碳二烯酸合成研究 制氢化后得到烯烃1 5 。脱去苄基后的羟基再经s w c m 氧化后得到醛，随即进行 w i t t i g 反应得到化合物1 7 ，脱去t b s 保护基后再脱去缩酮保护基所得到的甲酯 1 9 在碱性条件下水解得到最终的目标分子3 。( 图1 3 ) 。卓o h h o h一卧o帕素81cooh 十一 _ 9 9 ：1 z n ( b i - h ) 2 由无水氯化锌和n a b h 4 制备，首先以乙醚为溶剂，加入无水氯化锌， 结果发现即使回流一夜，仍有氯化锌不溶，于是改用t l f 为溶剂，氯化锌很快溶 解，加入硼氢化钠，氮气下室温搅拌一夜即得硼氢化锌的四氢呋喃溶液。将其降 1 4 第一章稻瘟病介质十八碳二烯酸合成研究 温至- - 2 0 0 c ，加入酮6 8 ，保持该温度反应，发现即使反应两天原料也未完全消 失，停止反应后柱层析以4 1 的收率得到1 ：1 3 4 的6 7 a 和6 7 b ，同时回收1 7 的 原料。随后我们将温度升至0 0 c 反应，结果依然令人失望，尽管反应一夜原料即 消失，但是产率很低，选择性也变差( 6 7 a ：6 7 b = 1 ：7 ) ，还收到约1 4 双键被还原的 产物及约1 0 可能是保护基迁移的产物。考虑到乙酰基及t b s 都是易迁移的基团， 我们不得不改变策略，将还原放到最后进行。 我们计划先完成五碳的顺式双烯部分，首先使用o s 0 4 n a l 0 4 将末端烯烃氧化 到醛。将1 mk 2 0 s 0 4 的水溶液加入到6 8 的二氧六环和水的混合溶液中，然后分 批加入2 5 e q n a l 0 4 粉末，t l c 跟踪发现原料很快消失，且有醛生成，但是同时 还生成一相比原料和产物醛极性较大的物质，加完n a l 0 4 后反应搅拌两个小时， 该物质仍残留大量，我们猜测是烯烃氧化生成的二醇，于是又补加n a l 0 4 ，发现 该物质有减少，但是始终未完全消失，且随着n a l 0 4 量的增多，杂质点也逐渐增 多，最终我们只以不足3 0 的产率得到醛7 1 。 t b s o , , ， k 2 0 s 0 4 。n a l 0 4t b s 0 1 , o - - 图1 2 0 由于时间关系，这一部分的合成有待进一步研究。 第四节本章小结 本章工作主要取得以下结果： 1 从癸二醇和壬二酸出发，分别以2 5 和5 4 的产率得到9 溴一壬酸甲酯。 2 以异维生素c 为手性原料，经过九步反应，以8 的总收率完成了对抗稻 瘟病介质4 的形式全合成。 参考文献 1 5 第一章第四节本章小结 1 k a t o ，t ；y a m a g u c h i ，y ；p h m u r a , s ；u y m e n u r a , t ；n a m a i ，t ；k o d a m am ；s h i o b a r a , y ； c h e m l e t t ，1 9 8 1 ，5 7 7 2 ( a ) h o n d a ，t ；o h a t a ，m ；m i z m n i ，h ，zc h e m s o c p e r m nt r a n s j ，1 9 9 9 ，2 3 ；c o ) r a m a r a t ) ，a v ；p k r i s h n a ，j ；y a d a v , s ，t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 8 1 ，3 d ，16 6 9 ；( c ) y a d a v , j s ； c h a n d e r , m c ，t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 9 0 ，3 1 ，4 3 4 9 ；( d ) w u ，w ：l ；w u ，yl ，t e t r a h e d r o nl e t t ， 1 9 9 1 ，3 3 ，3 8 8 7 3 y a d a vj s ；c h a n d e r , m c ，t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 9 0 ，3 1 ，4 3 4 9 4 o h r u i ，h ；m o f f a t ，gh ；m a d d o x , m l ；c h r i s t e n s e n ，a t ；b y r a m , s i c ，za m c h e m s o c ， 1 9 7 5 ，9 7 , 4 6 0 2 5 ( a ) w u ，wl ；w u , yl ，t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 9 1 ，3 3 ，3 8 8 7 ，c o ) w u ，w l ；w u ，yl ，z c h e m s o c ，p e r k i nt r a n s j ，1 9 9 3 ，3 0 81 ，( c ) w u ，wl ；w h ，yl t e w a h e d r o n ，1 9 9 3 ，4 9 ，4 6 6 5 6 h a t a k e y a m a , s ；k o j i m a , i c ；f u k u y a m ah ；i r i e ，h ；c h e m l e t t ，1 9 9 5 ，7 6 3 7 h o n d a , t ；o h a t a , m ；m i z y t a m ，h ，zc h e m s o c ，p e r k i nt r a n s j ，1 9 9 9 ，2 3 8 ( a ) 刘淑桂，( 2 r ，3 r ) 二羟基y 丁内酯在天然产物合成中的应用研究，硕士学位论文， 厦门大学，2 0 0 5 ( b ) 陈伟强，天然产物a i g i a l o m y c i nd 部分片段及3 4 ，5 一三羟基哌啶的合成， 硕士学位论文，厦门大学，2 0 0 6 。 9 c o h e n , n ；b a n n e r , b l ；l o p r e s t i ，r j ，za m c h e m s o c ，1 9 8 3 ，1 0 5 , 3 6 6 1 1 0 m e k k i ，b ；s i n g h ，g ；w i g h t m a n ，& h ，t e t r a h e d r o n p 吒1 9 9 1 ，3 2 ，5 1 4 3 - 5 1 4 6 1 1 吕晓玲，王钒，张颢，等烯丙基溴化镁的合成化学试剂，1 9 9 9 ，2 1 ，1 8 1 12 k r i s h n a ，u m ；d e o d h a r , i cd ；t r i v e d i ，gk ；t e t r a h e d r o n ，2 0 0 4 ，觚4 8 2 9 13 ( a ) c o r c y , e j ；p a l a n i ，a ；t e w a h e d r o nl e f t ，1 9 9 5 ，3 6 , 3 4 8 5 c o ) c o r e y , e j ；p a l a n i ，a ， t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 5 ，3 6 , 7 9 4 5 ( c ) f r i g e r i o ，m ；s a n t a g o s t i n o ，m ；s p u t o r e ，s ，zo r g c h e m 1 9 9 9 ，6 4 ，4 5 3 7 1 4 s h i n g ，t k m ；w o n g ，a w ：f ；i k e n o ，t ；y a m a d a ，t zo r g c h e m 2 0 0 6 ，7 1 ，3 2 5 3 1 5 m a i t y , p ；k 6 n i g ，b ，s y n t h e s i s ，2 0 0 6 ，1 6 16 a l a i n ，b ；vp i e r e e ，v ，h e l v c h h n a c t a ；1 9 9 4 ，7 7 , 15 0 0 1 7 刘良先，具有生物活性哌啶类化合物的不对称合成研究，博士学位论文，厦门大学，2 0 0 3 1 8 w u ，w ：l ；w u ，yl ，zo r gc h e m 2 0 0 3 ，5 8 ，2 7 6 0 19 i s h i h a r a ；k ；k u r i h a r a , h ；y a m a m o t o ，h ，zo r g c h e m 1 9 9 3 ，5 8 ，3 7 9 1 2 0 ( a ) d e s s ，d b ；m a r t i n , j c ；zo r e , c h e m 1 9 8 3 ，4 8 ，4 1 5 6 ( b ) d e s s ，d b ；m a r t i n ，j c ，z a m c h e m s o c 1 9 9 1 ，1 1 3 ，7 2 7 7 ( c ) i r e l a n d ，re ；l i u ，l b zo r g c h e m 1 9 9 3 ，5 8 , 2 8 9 9 21 ( a ) b u r k e ，s d ；d a n h e i s e r , r l h a n d b o o ko f r e a g e n t s f o ，o r g a n i cs y n t h e s i s o x i d i z i n ga n d r e d u c i n ga g e n t s t h i r de d i t i o n j 0 h nw i l e y & s o n s ( b ) n a k a t a ，t ；o i s h i ，t ，t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 8 3 ，2 彳，2 6 5 3 1 6 第二章y 丁内酯化合物的不对称合成研究 第二章y - tr 酯化合物的不对称合成研究 p 丁内酯是一类非常重要的化合物，在自然界中广泛存在，大多具有重要的 生理活性，图2 1 列出了一些典型的丫_ 丁内酯类天然产物1 。官能团化的手性丫- 丁 内酯多是香料组分、昆虫信息素和植物生长调节剂的重要结构单元，已经引起了 人们的广泛重视。同时，取代的手性p 丁内酯经常作为手性合成砌块用于生物碱、 大环抗生素、木质素和信息素等的合成中2 。这些化合物的生理活性很大程度上 依赖于其光学纯度和绝对构型，然而仅仅从自然界获得这类化合物无论是从种类 还是数量上都不能满足日益增长的需求，因此许多有机化学家陆续开展了利用人 工合成的方法来制备光学活性的丫- 丁内酯的研究工作。围瓣丁内酯化合物的合 成已经建立了不少方法，如利用手性天然产物的结构改造法，利用手性辅剂底 物的手性传递生成新的手性中心的经典有机反应法，通过不对称氧化反应制备光 学活性的t 丁内酯法，利用自由基反应构建光学活性的丫丁内酯法，利用6 重排 反应合成丫- 丁内酯法，利用s m l 2 参与的还原偶合反应合成丫- 丁内酯法等。可见p 丁内酯类化合物的合成一直是有机合成的一个热点。 。h c 、彩姚雕c l l h 2 3 心。 。c o m m 7 2 u n i 0 ih ( - ) 堋u d 7 c 3 a t a c n ( - - d s - w h 7 4 i s 晦t 。n e b “弘 ：、，【、o ( + ) - e l d a n o l i d e 7 6 图2 1 c h 3 k e t o p e l e n o l i d e 7 7 1 7 第二章第一节c o m m u n i o l 关键中间体的合成 1 1 文献回顾 第一节c o m m u n i o l 关键中间体的合成 2 0 0 4 年，g l o e r 和他的同事在进行由嗜粪真菌产生的抗菌物质的活性物质筛 选过程中，第一次分离出四种新的聚酮类化合物c o m m u n i o la d ，h 并且提出这 几个化合物的立体构型如图2 2 所示3 。生理活性测试表明，c o m m u n i o la c 对枯 草杆菌和金黄色葡萄球菌有很强的抑制作用，但是c o m m u n i o ld 和h 却没有表现 出相同的活性。 慨， k 怫一 h 。溉h h o 图2 2 邺成 夕蚜o h c 、v o h c o m m u n i o l 类化合物从分离到结构鉴定离现在不过两三年的时间，所以已见 报道的合成路线还很有限。最早对c o m m u n i o la _ h 化合物的全合成进行研究的是 k u w a h a r a 课题组4 ，该课题组在合成过程中，对c o m m u n i o l 类化合物的绝对构型 进行了修正。 为确定c o m m u n i o l 类化合物的立体构型，k u w a h a r a 首先选择合成结构相对简 单的c o m m u n i o lc 及其各种光学异构体。他们以3 一烯庚酸乙酯8 3 为起始原料， 通过a d m i x a 的邻二羟基化反应得到二醇8 4 ，8 4 在酸性条件下发生分子内的酯 交换得到y 丁内酯8 5 ，再经t b d p s 保护支链上的自由羟基，得到的产物与烯丙 基溴反应得到烷基化的产物8 7 ，用d i b a l 还原化合物8 7 得到丁内半缩醛，再经 b f 3 o e t 2 e t 3 s i h 作用下的还原脱氧化得到8 8 ，8 8 经双键氧化及脱保护即得到8 0 。 而6 - e p i 8 0 只需将8 8 脱保护后构型翻转，再经氧化和脱保护即得到。( 图2 3 ) 1 8 第二章y 丁内酯化合物的不对称合成研究 毗c一呐2型9483 8 4 u n o e t b d p s c l 8 7 8 8 h 0 2 9 0 8 7 8 9 9 1 图2 3 8 0 顺利的得到8 0 和6 - e p i 8 0 后，作者将其旋光值与天然分离得到的c o m m u n i o l c 进行了比较，遗憾的是无论是8 0 还是6 - e p i 8 0 旋光值均与天然c o m m u n i o lc 不 一致，而6 - e p i - s o ( 【a 】d 2 2 = + 3 6 ，co 2 4 ，c h 2 c 1 2 ) 与天然c o m m u n i o lc ( a r , 2 2 = - 3 4 ，c o 1 4 2 ，c h 2 c 1 2 ) 的的旋光值的绝对值接近，因此作者推测天然c o m m u n i o lc 的构型 应与e n t - 6 e p i - 8 0 一致。 于是作者进行- - j e n t - 6 e p i 8 0 的合成，他们同样从3 烯庚酸乙酯8 3 出发。8 3 经a d m i x d 的邻二羟基化得到e n t - 8 4 ，再经与图2 3 类似步骤即可得到 e n t - 6 e p i - 8 0 ，其旋光值为 a 】d 2 2 = 2 。7 ，基本与天然c o m m u n i o lc 一致。因此作者 确认天然c o m m u n i o lc 绝对构型与e n t - 6 一e p i - 8 0 一致。( 图2 4 ) 合成并确认c o m m u n i o lc 的构型后，作者进一步推测c o m m u n i o la 及 c o m m u n i o lb 的各立体中心的构型也应与e n t - 6 一e p i 8 0 一致，因此作者进一步合成 了e n t - 6 一e p i - 7 8 及e n t - 6 一e p i - 7 9 。e n t - 6 e p i 一7 8 及e n t - 6 一e p i 一7 9 的合成较简单，可从9 3 出发合成，9 3 经臭氧氧化、w i t t i g 反应及随后的去保护既得n e n t - 6 e p i 一7 8 ， e n t - 6 一e p i - 7 8 经催化氢化即得n e n t - 6 一e p i - 7 9 。通过比较旋光值，作者证实了自己 的推测。( 图2 4 ) 1 9 第二章第一节c o m m u n i o l 关键中间体的合成 8 3 o h c 9 4 l h o o c 、 9 5 e n t - 6 - e p i - 7 8 e n t 奄- e p i - 7 9 h o 试剂与条件：( a ) 1 a d m i x p ；2 t s o h ，c h 2 c 1 2 ，i t ；3 t b d p s c l ，i m i d a z o l e ，d m f , 8 9 ( 3 s t e p s ) ；( b ) 1 l d a ，a 1 1 y lb r o m i d e ，t h f h m p a ，一7 8 0 c ；2 d i b a l ，c h 2 c 1 2 ，- 7 8o c ；3 e t 3 s i h ，b f 3 e t 2 0 ，c h 2 c h ，7 1 ( 3 s t e p s ) ；( c ) 1 t b a f , t h f ；2 d e a d ，p h ；p , p - n 0 2 c 6 h 4 c o o h ， r t ；3 r u c l 3 ，n a l 0 4 ，h 2 0 c h 3 c n c c l 4 ；4 k 2 c o ；，4 1 ( 4s t e p s ) ；( e ) 0 3 ，m e o h ，一7 8 0 c ，m e 2 s ，8 5 ； ( f ) p h 3 p = c h c o o e t ，8 2 ；( 曲h 2 ，p d - c ，e t o h ，9 6 图2 4 时隔一年，k u w a h a r a 课题组又对c o m m u n i o ld 及h 进行了合成，他们同样推 测c o m m u n i o ld 及h 的正确结构应为e n t - 8 e p i - 8 1 和e n t - 8 一e p i 8 2 。从9 2 出发经三步 反应得到叔丁酯9 8 ，9 8 经d i b a l 还原内酯到内半缩醛然后发生分子内的m i c h a e l 加成得到1 0 0 ，1 0 0 去保护后羟基构型翻转再经去保护、还原即得至1 e n t - 8 一e p i - 8 1 ， e n t - 8 e p i - 8 1 的旋光值与天然c o m m u n i o ld 一致。( 图2 5 ) e n t - 8 一e p i 8 2 的合成同样从9 2 开始，烷基化后去保护并构型翻转得到1 0 6 ， 1 0 6 去保护并经臭氧氧化得到醛1 0 8 ，最后1 0 8 经w i t t i g 反应即得銎j e n t - 8 e p i - 8 2 ， e n t - 8 一e p i - 8 2 旋光值与天然c o m m u n i o lh 一致。( 图2 6 ) 第二章y 丁内酯化合物的不对称合成研究 9 2 p h 3 p = c h c o 拍u - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 7 1 f b u 必b u 0 2 5 3 b u o o一3,meohdps o h cx 必( ) t b d p s 丛皇签i 户 、i 、 h 9 8 1 0 0 1 0 2 b u o f b u 0 2 c h 9 7 跳0 2 啪h h o 1 0 1 h h 6 1 0 3 图2 5 9 6 1 0 7 1 0 5 3 p = c h c h o b 8 7 o h c h o t b a f _ _ _ _ _ _ _ _ - - d p s q u a t 9 9 d e a d p h 3 p 。 p n 0 2 c s h 4 c 0 2 1 ：1 8 6 d p s h h 6 e n t - 8 - e p i - 81 1 0 6 图2 6 e n t 8 - e p i - 8 2 1 0 4 0 3 m e o h 丛皇2 璺 在k u w a h a r a 课题组报道合成c o m m u n i o la d ，h 后不久，g l o e r 课题组从相同 的真菌中又分离得到了两种结构相似的化合物c o i o le 和f 5 。( 图2 7 ) 2 1 第二章第一节c o m m u n i o i 关键中间体的合成 h o c o m m u n i o le 1 0 8 h o c o m m u n i o lf 1 0 9 图2 7 次年k u w a h a r a 课题组6 就发表了这两种新的化合物全合成。有了前面的经验， 在合成c o m m u n i o le 时，他们采用了相同的中间体化合物9 2 ，经过羟基构型翻转 得到化合物1 1 0 ，碘代顺式2 戊烯和化合物1 1 0 反应得到化合物1 1 1 ，1 1 1 经d i 3 a l 还原，分子内环化得到化合物1 1 3 ，经臭氧氧化断裂双键的化合物1 1 4 再还原醛 基，脱掉t b d p s 保护后即可以得到目标分子1 0 8 。( 图2 8 ) 。f o t b 嗍l c 扩o t b 吣土 1 1 2 h o 1 1 3 o e - - 一l e = , - s 1 1 4 s 1 0 8 试剂与条件：( a ) 1 t b a f , t h f ；2 d e a d ，p h 3 p , p - n 0 2 c 6 h 4 c 0 2 h ；3 k 2 c 0 3 ，m e o h ，h 2 0 ； 4 t b d p s c l ，i m i d a z o l e ；( b ) s i l y l a t e di o d o a l k e n e ，l d a ，唧，h m p a ；( c ) d i b a l ；( d ) b f 3 e t 2 0 ；( e ) o s 0 4 ，n a l 0 4 ；( f ) 1 n a b h 4 ；2 h e 图2 8 c o m m u n i o le 和c o m m u n i o lf 的结构相似，只要从化合物1 1 4 出发经过脱去 旺氢得到双键，还原醛基，脱掉保护基即可以得到化合物1 0 9 。( 图2 9 ) 第二章y 丁内酯化合物的不对称合成研究 o 1 1 4 h o 1 1 5 o 1 1 6 s c o m m u n i o lf 1 图2 9 最终，k u w a h a r a 课题组完成了c o m m u n i o la h 的全合成。经k u w a h a r a 课题 组纠正的c o m m u n i o la h 构型如图2 1 0 所示 慨沁p 拶厂o h 邺皑_ 邺心陇o h h o c o m m u n i o la 1 1 7 o h c h h d c o m m u n i o id 1 2 0 c o m m u n i o ih 1 2 1 h o c o m m u n i o ib 11 8 c o m m u n i o ie 10 8 图2 1 0 h o c o m m u n i o ic 1 1 9 c o m m u n i o lf 1 2 0 0 6 年，t r o s t 等7 也完成了c o m m u i l i o la 的合成，他们的关键策略是烯丙 醇对环氧化合物的不对称开环得到双烯丙基醚1 2 4 ，1 2 4 保护后进行烯烃异构化 及c l a i s e n 重排1 2 7 ，1 2 7 再进行催化的分子内环化反应得到1 2 9 ，1 2 9 氧化后经格 氏反应及去保护即得至j j c o m m u n i o la 。整个反应过程多次运用到不对称催化，高 对映选择性的构建了各手性中心。( 图2 1 1 ) 第二章第一节c o m m u n i o l 关键中间体的合成 +糌pd2(dba)3chcl3,etoocoh眠关p h l 2 2 + 多入q ! 兰：壁生! ：丝必呈n r ：x h 1 2 3 。7 7 9 一vi v 。 警一八p 舡堂 i r ( c o e 也) 2 c 1 2 , b 、八i 1 2 5 。 1 2 6 。 ! 啦旦坠r ? ，o a c 塑些：竺皇旦坚，a c 7 3 ，e e 8 6 e t o o c 、人夕 q u a n t e t o o c 、少，o h 盟p d 2 ( d b 堕a ) 3 坠c h 型c g l 3 一厂队墨啪c 厂( h 堡墨些生塾坚皇型e t o o c j l j n i 赢t o o c j l j麓 啪。c 似罟慨c ，拶 1 3 1 c 伽m u n b i a 1 2 合成计划 图2 1 1 曼! 臣 6 0 ， ( s s ) - l 1 从以上文献回顾可以看出，k u w a h a r a 课题组在合成c o m m u n i o la h 时引入 了一个重要的中间体丫一丁内酯化合物9 2 ，所有七个化合物均可从9 2 得到。正是 利用这个有效的中间体，使得c o m m u n i o l 类化合物的合成能够顺利、高效的进行。 但是9 2 的c 5 羟基构型与目标分子不一致，因此不得不进行构型转换，一定程 度上影响了合成的效率。因此具有正确构型的丫- 丁内酯化合物1 3 2 是比9 2 更有 效的中间体。( 图2 1 2 ) 第二章y 丁内酯化合物的不对称合成研究 h 0 2 c 小e h o c o m m u n i o la 1 1 7 t 、 hh 6 c o m m u n i o id 1 2 0 h o - m 咧b h o 乒 1 1 8 一、 ： ： ， t ， ，。 尹 c o m m u n i o if 1 0 9 1 匏 o h c 图2 1 2 c o m m u n i o lc ， 1 1 9 ， h o - - _ l 卜 d p s c o m m u n i o le 1 0 8 c o m m u n i o lh 1 2 1 结合我们实验室的工作，我们希望从丁内半缩醛出发得到可以高效的导向 c o m m t m i o la - h 合成的关键中间体1 3 2 ，因此设计以下路线： 4 8 e t 0 2 p h 3 p c h 3 b r o h t b u o k 1 3 3 h 2 ，p d c ，h + 一- 一一- - - - 卜 ，n a o a c 1 3 6 图2 13 1 3 4 p = c h c 0 2 e t - - - - - - 一 卜 t b d p s c l i m i d a z o l e 1 3 2 d p s 、 、，、t 第二章第一节c o m m u n i o l 关键中间体的合成 1 3 结果与讨论 图2 1 4 化合物4 8 经、矾砸g 反应以8 7 的收率得到烯烃1 3 3 ，化合物1 3 3 的1 h - n m r 谱中，在65 3 0 ，5 4 4 和5 9 0 p p m 处各出现积分为一的烯氢信号峰，i r 谱中，在 1 6 6 0 e m - 1 出现烯烃c = c 伸缩振动吸收峰。 9 3 图2 15 d m p 1 3 3 的氧化我们首先采用p c c ，但结果并不理想，产率不高，主要是由于反 应完毕后的得到的是粘稠的固体，后处理损失较多。且生成的醛性质较活泼，要 求氧化后立刻进行w i t t i g 反应，这就要求能使氧化后处理简化或者能不纯化直接 投入下步反应。通过查阅文献8 ，我们发现氧化和随后的w i t t i g 反应完全可以一瓶 反应，即1 3 3 的氧化和随后的w i t t i g 反应发生在同一反应瓶中，这样可使反应简 化且产率得到提高( 图2 1 5 ) 。 因此我们将氧化剂改用d m p ( d e s s m a r t i np e r i o d a t e ) 试剂，将d m p 试剂和 p h 3 p = c h c 0 2 e t ，以及催化量的苯甲酸置于同一烧瓶中，加入1 3 3 ，室温下反应 三个小时，即以9 3 的高产率得到化合物1 3 5 ，1 3 5 是顺式和反式烯烃的混合物。 1 3 51 h n m r 谱图在61 3 出现甲基的三重峰，64 2 出现亚甲基的四重峰，可以证 实反应顺利的发生得到目标产物。值得注意的是，该一瓶反应只适用于稳定的 w i t t i g 试剂。