（有机化学专业论文）suzuki催化反应研究及含8羟基喹啉共轭化合物的合成研究.pdf

l t l 碡， 0 学位论文独创性声明 本人承诺：所呈交的学位论文是本人在导师指导下所取得的研究成果。论文中除特别加以标注和 致谢的地方外，不包含他人和其他机构已经撰写或发表过的研究成果，其他同志的研究成果对本人的 启示和所提供的帮助，均已在论文中做了明确的声明并表示谢意。 学位论文作者签名：墨盈l 。垒， 学位论文版权的使用授权书 本学位论文作者完全了解辽宁师范大学有关保留、使用学位论文的规定，及学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交复印件或磁盘，允许论文被查阅和借阅。本文授权 辽宁师范大学，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库并进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文，并且本人电子文档的内容和纸质 论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后使用本授权书。 学位论文作者签名：3 辱；1 龟 指导教师签名：丕垫这兰坌 签名日期：毋卅1 年6 月多日 rjil。协， ，。 _ r 、 ， j 。_ u r。、0 ? i - 妒 0 辽宁师范大学硕士学位论文 摘要 许多s u z u k i 偶联反应产物和8 羟基喹及衍生物是合成药物的重要中间体。8 羟基喹 啉为配位体的有机金属配合物被广泛应用到有机电致发光器件中，以8 羟基喹啉为配体 的有机金属配合物一直是最理想的有机电致发光材料，这些研究是学科领域研究的前沿 和热点。本论文研究围绕上述研究方向展开，主要包括以下两方面：一方面研究了二茂 铁昧唑啉环钯化合物催化不同取代硼酸酯的s u z u k i 偶联反应；另一方面设计并合成了以 8 羟基喹啉为结构基元的大共轭体系化合物。 第一方面：以缬氨酸和l 广苯丙氨酸和二茂铁为起始原料，经还原、氧化、保护和环 化等反应合成二茂铁咪唑啉环钯化合物9 1 ( a - h ) 。以二茂铁咪唑啉环钯化合物9 1 ( a - h ) 为 催化剂，研究了常温水相条件下不同底物的s u z u k i 偶联反应，探索得到了催化反应的最 优化的反应条件为：溶剂为甲醇和水( 2 ：1 ) ，k o h 为碱，反应温度为室温。在最佳条 件下，考察了带有不同吸电子和斥电子取代基的八种芳基硼酸和两种卤代芳烃的s u z u k i 偶联反应。结果表明，所合成的环钯化合物在水相、常温条件下催化不同取代芳基硼酸 的s u z u k i 偶联反应均有良好的效果。 第二方面：以2 甲基8 羟基喹啉、二茂铁甲醛和2 ，3 ，6 ，7 四甲氧基菲甲醛为起始原 料，设计了两种方法完成了目标产物分子的合成。方法一通过p e r k i n 反应得到2 甲基8 羟基喹啉与二茂铁和菲衍生物的偶联产物，研究中发现适当延长反应时间和升高温度均 有利于反应的进行。方法二以8 羟基喹啉为原料，通过b l a n c 氯甲基化、羟基化、氯代 和季麟盐合成等四步反应得到的8 羟基喹啉w i t t i g 的试剂，与此同时探索了不同溶剂对 上述w i t t i g 试剂与2 ，3 ，6 ，7 四甲氧基菲甲醛反应的影响，结果成功在8 羟基喹啉的2 位 上引入大共轭环，所得的新化合物分别经红外光谱( 瓜) 和核磁共振谱( 夺n 假_ ) 等表征。 关键词：s u z u k i 偶联反应；二茂铁基咪唑啉；8 一羟基喹啉 p ， - 一 产。一， 、 、 l p 二s u z u k i 催化反应研究及含8 羟基喹啉共轭化合物的合成研究 s t u d yo ns u z u k ic r o s s c o u p l i n gc a t a l y t i cr e a c t i o na n dt h ed e s i g n ， s y n t h e s i so fc o n j u g a t e dc o m p o u n d sc o n t a i n i n g8 - h y d r o x y q u i n o l i n e a b s t r a c t m a n ys u z u k ic r o s s - c o u p l i n gc o m p o u n da n d8 - h y d r o x y q u i n o l i n ed e r i v a t i v e sa r ev e r y i m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e st os y n t h e s i z em e d i c a m e n t t h eo r g a n i cl i g a n dm e t a lc o m p l e x e sw i t h 8 - h y d r o x y q u i n o l i n eh a sb e e na p p l i e dw i d e l yo no l e d o r g a n i cl i g a n dm e t a lc o m p l e x e sw i t h 8 - h y d r o x y q u i n o l i n eh a sb e e nt h e i d e a lo r g a n i cl i g h t e m i t t i n gm a t e r i a l s t h e s es t u d i e sa l e c u r r e n t l yak e yf o c a lp o i n to fs c i e n c er e s e a r c h t h e r ea r et w oa s p e c t si nt h i st h e s i s ，o no n e h a n d , f e r o c e n y l i m i d a z o l i n e se y c l o p a u a d a t e dc o m p l e x e sw e r eu s e da se a t a l y s i s e si ns u z u k i c r o s s c o u p l i n ga n dd i f f e r e n ts u b s t i t u e n tg r o u pb o d ea c i d sw e r eu s e d 嬲s u b s t r a t e s o nt h e o t h e rh a n d ，l a r g ec o n j u g a t e dc o m p o u n d sb a s e do n8 - h y d r o x y q u i n o l i n ew e r ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e d f i r s lv a l i n e ，l - p h e n y l a l a n i n ea n df e r o c e n ew e r eu s e da ss t a r t i n gm a t e r i a l sw h i c hw e r e p e r f o r m e d r e d u c t i v er e a c t i o n ， o x i d a t i o n ，p r o t e c t i o n ,c y c l i z a t i o n t o s y n t h e s i z e f e r o c e n y l i m i d a z o l i n e se y c l o p a u a d a t e d9 1 ( a - h ) a n dd i f f e r e n ts u b s t i t u t e ds u b s t r a t e sw e r eu s e d i ns u z u k ic r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o nu n d e rr o o mt e m p e r a t u r ei nw a t e r t h eb e s tr e a c t i o n c o n d i t i o n sw a sg a i n e d ：m e t h y l a t ea n dw a t e r ( 2 ：1 ) w a su s e da ss o l v e n t ，k o hw a sa d d e da s b a s e ，t h et e m p e r a t u r ew a sr o o mt e m p e r a t u r e u n d e rt h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，s u z u k i r e a c t i o no fd i f f e r e n ts u b s t i t u e n tg r o u pb o d e 撕d sw a sp e r f o r m e de f f i c i e n t l y s e c o n d ，t h et a r g e tm o l e c u l a rw i t ht h eu n i t8 - h y d r o x y q u i n o l i n ew e r ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e du s i n g2 - m e t h y l q u i n o l i n - 8 一o l ，f e r r o c e n e c a r b o x a l d e h y d ea n d2 , 3 ，6 ，7 一t e t r a m e t h o x y p h e n a n t h r e n e - 9 - c a r b a l d e h y d e 嬲s t a r t i n gm a t e r i a l sa n dt w os y n t h e t i cr o u t sw e r ep e r f o r m e d m e t h o do n e ：2 - m e t h y l q u i n o l i n - 8 o lr e a c t e dr e s p e c t i v e l yw i t hf e r r o c e n e c a r b o x a l d e h y d ea n d 2 , 3 ，6 ，7 一t e t r a m e t h o x yp h e n a n t h r e n e 一9 一c a r b a l d e h y d eu s i n gp e r k i n t y p er e a c t i o nt oy i e l d 8 - h y d r o x y q u i n o l i n e ，f e r r o c e n ea n dp h e n a n t h r e n ec r o s s c o u p l i n gc o m p l e x e s a s ar e s u l t ，l o n g t i m ea n dh i g ht e m p e r a t u r ew e r ef a v o rt ot h er e a c t i o n s e c o n dm e t h o d ：i no r d e rt og a i nt h e w i t t i gr e a g e n ti n2 - p o s i t i o no f8 一h y d r o x y q u i n o l i n e ，t h eb l a n cr e a c t i o nw a ss e l e c t e dw h i c h c o n t a i n e dt h eo p e r a t i o no fc h l o r o m e t h y l a t i o n ，h y d r o x y l a t i o n , h a l o g e n a t i o n sa n d a l k y l i d e n e t r i p h e n y l p h o s p h o r a n e s w h e nt h ew i t t i gr e a g e n tr e a c t e dw i t h2 , 3 ，6 ，7 一t e t r a m e t h o x y p h e n a n t h r e n e 9 c a r b a l d e h y d e ，d i f f e r e n ts o l v e n tc o n d i t i o n sw e r ee x a m i n e da n df i n a l l y a f f o r d e dt h et a r g em o l e c u l eo f2 一l a r g ec o n j u g a t e ds u b s t i t u e n t8 - h y d r o x y q u i n o l i n ec o m p l e x e s t h e s en o v e lc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi ra n dn m r s p e c t r a k e yw o r d s ：s u z u k ic o u p l i n gr e a c t i o n ；f e r o c e n y l i m i d a z o l i n e s ；8 - h y d r o x y q u i n o l i n e i i i-l伊- 1 - _ 一i 一 气 t h 辽宁师范大学硕士学位论文 目录 于商要i a b s t r a c t i i 1 绪论1 1 1 喹啉：1 1 1 1 喹啉的亲电反应1 1 1 3 喹啉的还原反应2 1 1 4 喹啉的氧化反应2 1 28 。羟基喹啉2 1 2 18 羟基喹啉的结构和性质2 1 2 28 羟基喹啉的制备方法3 1 2 3 几种常见的重要8 羟基喹啉衍生物4 1 2 3 18 羟基喹啉硝基化合物4 1 2 3 2 甲酰基8 一羟基喹啉j 6 1 2 3 3 卤代8 羟基喹啉。7 1 2 3 3 氯甲基8 羟基喹啉9 1 2 3 4 含8 羟基喹啉冠醚1 2 1 2 3 58 羟基喹啉s c h i f ! f 碱。1 4 1 4 菲及其衍生物的合成31 1 5 课题研究意义及背景3 5 2 二茂铁咪唑啉环钯催化剂的合成及催化室温s u z u k i 偶联反应3 6 2 2 二茂铁基咪唑啉环钯化合物在催化室温s u z u k i 反应中的应用。3 7 2 2 1 溶剂选择3 7 2 2 1 底物对反应的影响。3 8 2 3 结论4 0 2 4 实验部分及产物的表征4 0 2 4 1 主要仪器4 0 2 4 2 原料与试剂4 1 2 4 3 催化反应的操作步骤4 1 2 4 4s u z i k i 偶联反应产物的鉴定4 l 38 羟基喹啉衍生物的合成4 4 3 1 反合成分析：4 4 二s u z u k i 催化反应研究及含8 羟基喹啉共轭化合物的合成研究 3 2 实验部分及产物的表征4 6 3 2 1 主要仪器4 6 3 2 2 原料与试剂4 6 3 2 3 反应的操作步骤4 7 3 3 48 羟基喹啉偶联反应产物及其中间体的鉴定5 0 3 3 结论5 1 参考文献5 3 附录a 部分产物的谱图6 1 致谢6 4 辽宁师范大学硕士学位论文 1 绪论 喹啉及其衍生物大都具有生物活性，他们在医药工业中广泛作为药物的中间体。近 年来许多研究表明，有研究表明8 羟基喹啉喹啉有机小分子衍生物可以诱导干细胞增殖 分化；8 羟基喹啉及其衍生物经过其与骨髓间质干细胞( m s c ) 作用测试发现：2 乙烯基- 8 羟基喹啉在促进骨髓间质干细胞增殖作用显著。此外8 羟基喹啉及其衍生物可作为有效 的h i v 1 整合酶抑制剂、抗疟疾试剂、抗结核病试剂、预防原生动物和逆转录病毒的混 合感染、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、抑制脂质过氧化和消除自由基方面表现出优良的性能 【1 4 】 o 1 1 喹啉结构和性质 8 羟基喹啉的母体一喹啉，一般存在于骨油和煤焦油中。18 3 4 年，喹啉首次从煤焦 油中分离出来，它是一种油状无色液体，气味怪异难闻。从结构上看喹啉是由苯环和吡 啶环稠和而成，由于包含吡啶环，其某些性质与吡啶类似：主要表现在不易溶于水，易 溶于大多数的有机溶剂和无机酸。喹啉又是氮取代萘化合物，是由萘环1 号位上的碳原 子被氮原子取代后形成的，因此又称氮杂萘。由于喹啉结构的特殊性，其化学性质较为 复杂：一方面喹啉具有弱碱性，可与有机酸、无机盐形成喹啉盐，另一方面可与亲电试 剂、亲核试剂反应形成多种喹啉衍生物。在喹啉中，吡啶环上的电子云密度相对苯环上 的电子云密度低，因此吡啶环上主要发生亲核取代反应，而苯环上主要发生亲电取代反 应。 1 1 1 喹啉的亲电反应 喹啉是由萘环l 号位上的碳原子被氮原子取代后形成的，分子轨道理论认为喹啉与 萘类似，其p 轨道上的电子云相互交叠，但由于氮原子的电负性较强，电子云密度高， 所以吡啶环上各碳原子的密度相对降低，亲电取代反应比萘困难的多。喹啉分子中，吡 啶环和苯环的孔电子相互交叠形成大键，其发生亲电反应要比吡啶容易。亲电试剂与 喹啉多在酸性条件下进行，喹啉的亲电取代反应主要在酸性条件下进行。喹啉在混酸的 条件下进行硝化反应时，由于苯环上的电子云密度较毗啶环高，亲电试剂n 0 2 + 主要进 攻5 位和8 位，生成5 硝基喹啉和8 硝基喹啉，但是当酸性降低时，3 位取代产物明显 增加。例如，喹啉在冷的硫酸硝酸条件下进行硝化和溴化反应时，主要生成5 位和8 位的取代产物；而在乙酸酐硝酸条件下进行硝化反应时，由于酸性降低，产物基本为 3 羟基喹啉，只含有微量的5 位和8 位产物。 1 1 2 喹啉的亲核反应 一 t - 、， - ， - 辽宁师范大学学位论文 喹啉环中的氮原子具有吸电子作用，靠近氮原子的2 位上的碳原子电子云密度最 低，因此亲核取代反应容易在2 。位上进行，其次便是在电子云密度较低的4 位上反应。 例如早期著名的c h i c h i b a b i n2 氨基喹啉的合成【s 】就是利用喹啉和氨基钠在氮气保护下 共热得到的。为了纪念这位化学家的贡献，该反应以其姓氏命名。除氨基钠以外，氨基 钡、氨基钾也能够作为亲核试剂在液氨中与喹啉作用，用于合成2 氨基喹啉。但是反应 的过程中往往伴有4 氨基喹啉生成，并且随着反应条件的不同，二者比例有所改变。 1 1 3 喹啉的还原反应 在喹啉分子中，苯环上的电子云密度高于吡啶环上的电子云密度，而且苯环较吡啶 环更易还原，因此通过催化加氢可将喹啉还原为1 2 ，3 ，4 _ 四氢喹啉【6 】，如果延长反应时间， 可将喹啉彻底还原为十氢喹啉。用p t 作催化剂在浓硫酸条件下进行催化还原时，可将 喹啉还原为5 , 6 ，7 ，8 四氢喹啉【7 】；用“，n a 的液氨溶液在一定条件下进行催化还原时， 可将喹啉还原为l ，4 _ 二氢喹啉；采用金属氰化物作还原剂时，可将喹啉还原为1 ，2 二氢 喹啉，但产物极易被氧化成芳香结构。 1 1 4 喹啉的氧化反应 喹啉分子中，由于氮原子上存在未成键电子对，所以很容易被氧化生成n 氧化物。 但是喹啉环的结构比较稳定，欲将喹啉彻底氧化，则需要在高锰酸钾存在的酸性条件下 进行。 1 28 一羟基喹啉 1 2 18 一羟基喹啉的结构和性质 8 一羟基喹啉( 8 - h y d r o x y q u i n o l i n ) 是一种含氮杂环芳香族化合物，分子式为c 9 h 7 n o ， 分子量为1 4 5 ，熔点为7 4 7 6 ，升华温度约为3 2 ，几乎不溶于水和乙醚，易溶于酸( 如 o h 图1 18 羟基喹啉及其二聚体盐酸或醋酸等) 和常见的有机溶剂。8 羟基喹啉固体或8 羟基 辽宁师范大学硕士学位论文 喹啉溶液较为稳定，但放置在空气中易被氧化，应保存于黑暗密闭环境中。8 羟基喹啉 分子中存在吡啶环和酚羟基，使得8 羟基喹啉具有两性，等电点为p h = 7 2 ，它在固态时 通过特殊的二氢键形成二聚体( 结构如图1 2 所示) 。 通过烷基桥键连接的双8 羟基喹啉也可以利用氢键形成高聚晶体，而桥键的碳原子 数目会影响聚合物的构型，当有奇数个碳原子时形成z 字型的晶体结构，当有偶数个碳 原子时形成8 字型的晶体结构。例如，8 羟基喹啉中的羟基氢和3 ，3 一二氯异丁烯进行 w i l l i a m s o n 醚合成，而后在1 9 0 。c 条件下进行h i r a t a n i 和c l a i s e l l 重排，几分钟即可得到化 合物1 ( 如图1 2 ) ，其可以通过氢键形成z 字型多聚体【8 】。 2 c i 、八，c i 图1 2 烷基桥连8 习弪基喹啉 1 2 28 一羟基喹啉的制备方法 早期，8 羟基喹啉及其衍生物采用邻氨基苯酚为原料，通过s k r a u p 法( 又称 d o e b n e r - m i l l e r 法) 9 - 1 0 l 和f r i e d l n d e r 法【1 1 1 合成，上述方法合成简便，条件温和。其中， s k r a u p 法是化学家0 m u r c h u 利用n a l 作为催化剂进行扣环，以较高的产率得到喹啉 衍生物的一种方法( 如图1 3 ) 。 ， r 2f r i e d l a n d e r r 3 r 1 图1 38 一羟基喹啉的s k r a u p 法和f d e d l n d e r 法合成 r 2 + i 办r 3 目前，合成8 羟基喹啉的起始原料主要以喹啉及其衍生物为主，重要的合成方法有 以下三种：( 1 ) 喹啉磺化碱融法( 2 ) 氯代喹啉水解法( 3 ) 氨基喹啉水解法。磺化碱 熔法是以喹啉为原料，经过磺化、碱熔、中和、水蒸气蒸馏等步骤制备8 一羟基喹啉，此 方法存在发烟硫酸用量多、产物难以分离、喹啉资源有限等缺点，因此该方法的应用受 到一定程度的限制。氯代喹啉水解法是以甘油或丙烯醛、邻氨基苯酚为主要原料，经过 、一 晒洲 斧意 冉 呲 q 弧 辽宁师范大学学位论文 环合、中和、蒸馏、重结晶等工序得到8 一羟基喹啉。此方法原料较难获得、方法繁琐、 成本较高，因此只有一些特殊的8 一羟基喹啉衍生物的合成才采用此方法。氨基喹啉水解 法是以氨基喹啉为原料制备8 一羟基喹啉，由于氨基喹啉成本高、产率低，限制了此种方 法的发展。 0 h 图1 48 习圣基喹啉的三种合成方法 1 2 3 几种常见的重要8 一羟基喹啉衍生物 8 一羟基喹啉上的羟基很容易被烷基化或酰基化，这种转化可以看作是在羟基上引入 保护基。吡啶环上氮原子也可以进行质子化、氧化、烷基化来修饰母体，这种转化对于 活化8 羟基喹啉的2 位或4 位的亲核进攻具有重要作用。此外对于8 羟基喹啉的它位置上 的修饰也可在特定条件下进行，5 位和7 位可以进行氨基化和羟烷基化，例如7 位的k o l b e s c h m i t 亲电芳基取代反应使得8 羟基喹啉的应用更加广泛( 如图1 5 ) 。 鲫j n o m y d m 叼甙删a t i o n r o m t n a t t o n 彩夕 d多一， c l a i s e nr e a r r a n g e m e n t k o l b e - s c h m i t tr 馨n u c l e o p h i l i ca t t a c ko ft h en 啾i d e l l o r o fh a l o g e n a t e dd e d v a u v e s 1 2 3 18 一羟基喹啉硝基化合物 芳香族化合物的硝基化及其还原是有机合成特别是药物合成中的重要中间步骤， - 、 j 辽宁师范大学硕士学位论文 因此芳香化合物的硝化成为有机合成中一个重要的反应。硝化反应取代位置和产物比例 符合邻对位定位规律，芳香环上已有取代基的电子效应将直接影响硝基取代的位置：含 供电子基团芳香化合物的硝化以邻、对位反应为主，含吸电子基团的芳香化合物的硝化 主要以间位反应为主。 硝基喹啉衍生物具有一定的生理活性，也是合成多种化合物重要的中间体，其中5 硝基8 羟基喹啉研究最广泛。5 硝基8 羟基喹啉表现出良好的抗菌活性，可用于治疗尿 道感染，也可用于合成聚氨纤维和螯合抗菌剂等许多化工产品的重要原料。由于其广泛 的应用，化学家对5 硝基8 羟基喹啉合成方法研究众多，对于8 羟基喹啉的硝化方法主 要有： ( 1 ) 直接硝化法：此方法浓硫酸和硝酸的强混酸对8 一羟基喹啉硝化，但在反应过程中 生成多种8 羟基喹啉硝基副产物，与目标物混合难以分离，同时反应条件苛刻，因此其 应用受到一定的限制。1 9 9 2 年郑延华等【1 2 】采用硫酸硝酸的强酸条件下对8 羟基喹啉进行 直接硝化，以较高产率得到了5 ，7 二硝基8 羟基喹啉。他们在研究过程中发现降低反应 体系的酸性时可以生成单硝基8 羟基喹啉( 如图1 6 所示) 。 o h h 2 5 0 4 + h n 0 3 o h 图1 6 单硝基8 羟基喹啉的合成 ( 2 ) 间接法：该方法是对8 - 羟基喹啉亚硝化再氧化间接得到8 - 羟基喹啉衍生物。例如 用亚硝酸钠和盐酸作用下生成7 亚硝基8 一羟基喹啉，然后再用硝酸氧化得到7 硝基一8 - 羟基喹啉( 如图1 7 ) 。 图1 77 硝基8 羟基喹啉的合成 o h 辽宁师范大学学位论文 1 2 3 2 甲酰基8 一羟基喹啉 甲酰化的8 羟基喹啉是制备其它衍生物的重要原料。但由于喹啉环上氮原子的吸电 效应在一定程度上降低了其的亲电能力，同时氮原子在酸性条件下易质子化的特点降低 了其在有机溶剂中的溶解度，因此反应在有机相中发生较难进行。目前采用 r e i m e r - t i e l n a n n 反应合成甲酰基8 羟基喹啉没有取得较好的成果。z e r d l 3 】等以8 羟基喹 啉为原料，通过r e i m e r - t i e m a n n 反应合成出7 甲酰基8 羟基喹啉( 如图1 8 ) ，但产率不 太理想。 c h c l 3 , n a o h o h c o ho h 图1 85 甲酰基8 习弪基喹啉的合成 实验证明碱液的浓度对于该反应有较大的影响，若碱的浓度太低，溶液体系中有大 量的水，不利于活泼中间体二氯卡宾的生成，反应难以进行；然而过高浓度的碱使得8 羟基喹啉钠盐大量沉淀，形成固液体系同样不利于反应的进行。经过多次试验发现， 浓度为5 0 的碱液条件下，体系中既没有过多的钠盐，也没有大量的水，可以提高反应 产率。 此j l - r e i m e r - t i e t n a n 反应是在强碱条件下氯仿生成二氯卡宾，其直接对酚盐进行亲 核取进攻，然而由于酚盐大多存在于无机相中，而二氯卡宾却大多存在于有机相中，因 此剧烈搅拌和回流反应条件对两相体系的充分接触有利，从而使反应时间缩短，同时反 应产率也有所提高。因此，曾卓【1 4 1 等人在前人反应的基础上以8 羟基喹啉为原料，使用 相转移催化剂2 一乙基己基磺酸基琥珀酸钠以促进两相反应，以较高产率实现了8 羟基喹 啉的甲酰化反应( 如图1 9 ) 。 o h c h c i 岛n a o h _ - - - - - - - - - - - - - - - - 相转移催化剂o h c 图1 97 甲酰基8 斑基喹啉 一6 一 o h 辽宁师范大学硕士学位论文 1 2 3 3 卤代8 一羟基喹啉 对8 一羟基喹啉进行卤代，或以卤代8 一羟基喹啉为反应底物，进行取代或偶联反应得 到8 一羟基喹啉衍生物也是常见的8 一羟基喹啉衍生物的合成方法。张淑琼n 胡等以8 一羟基 喹啉为原料，盐酸作为溶剂和质子提供介质，常温下以k b r 和k b r 0 3 溶液为溴化剂对8 一 羟基喹啉进行溴化，得到二溴代8 一羟基喹啉，然后在正丁基锂作用下与环氧乙烷反应得 到5 - ( 2 一羟乙基) 一7 一溴一8 一羟基喹啉。 o h h 图1 1 05 ( 2 j 弪乙基) 7 - 溴- 8 - 羟基喹啉 j u n t a ox i e 【1 6 1 等用5 溴8 羟基喹啉与咔唑反应，在保护酚羟基之后，再用碘化铜催 化下通过u l l m a n n 偶联合成5 位带有咔唑基的8 羟基喹啉衍生物。并进一步合成其铝配合 物。经测试发现此配合物在大多数有机溶剂中均具有较好的溶解度( 如图1 1 1 ) 。 图1 1 15 咔唑8 一羟基喹啉的合成 8 羟基喹啉溴代物也作为经典的s u z u k i 偶联反应的底物，用于合成8 羟基喹啉衍生 物。c u iy i t l 7 】等用甲基保护的5 一溴一8 一羟基喹啉和芳基苯硼酸通过钯催化的s u z u k i 偶联高 产率得n 8 羟基喹啉衍生物。 孵b ( o h ) 2 o c h 3 图1 1 25 溴8 。羟基喹啉的s u z u k i 偶联 o c h 3 n 一 甄洲 如咣 姒 爷 酐毗 辽宁师范大学学位论文 r a d e kp o b _ l 1 8 】等在5 溴8 羟基喹啉的羟基用苄基进行保护之后，采用钯催化剂催化 5 溴8 羟基喹啉与芳基硼酸反应或8 羟基喹啉硼酸酯与芳基卤化物反应，通过s u z u k i 偶 联合成了一系列8 羟基喹啉衍生物，并成功得n 8 羟基喹啉苯硼酸酯的单晶。 o h h o ， a r b 、 q h p d ( t p p ) 4 a j p d f r p p ) 4 图1 1 38 习弪基喹啉苯硼酸酯的s u z u k i 偶联 o h 一般在8 一羟基喹啉吡啶环上反应较少，但w a l a n 们等人在8 一羟基喹啉吡啶环上用三氯 氧磷作为卤化剂，得到4 一氯_ 8 一羟基喹啉，在8 一羟基喹啉4 位上引入杂环，反应设计新颖， 并且有很好的产率。 o t s p o c l 3 - - - - - - - - 摹 r 齿h t o l u e n e r 昏 ! 。趟鱼q h 2 h c i u l s 图1 1 44 氯8 掘基喹啉及其衍生物的合成 r o h 8 一羟基喹啉的卤代物也被应用于临床，但由于毒性限制了它的广泛使用。很多具有 8 一羟基喹啉结构生物碱的合成中都利用卤代8 一羟基喹啉为中间体：例如奎宁类和金鸡纳 碱化合物。图1 1 5 的化合物均可作为抗疟的药物。在后来的研究中，人们对类似结构进 一8 1 c 、 电咖 n b 一 嘶 一 h o ，b ，d 斗千 辽宁师范大学硕士学位论文 行修饰以期望得到低毒高效的抗疟药物。2 0 0 1 年g e o r g e 汹1 等用5 ，7 一二溴一2 一甲基- 8 - 羟基 喹啉为原料合成5 、7 位取代的抗疟药物。 o h b r c h 3b r o h b r b r o ho c o p h c h 3 o h c 图1 1 55 、7 取代的8 羟基喹啉 r o h c h 3 1 2 3 3 氯甲基8 一羟基喹啉 氯甲基苯衍生物通常作为医药加工、农用化学品、染料、香料、添加剂、聚合物的 改性剂在精细有机化学等专业领域具有广泛应用：如苯并环丁烯类化合物的氯甲基化反 应，即芳香环上引入氯甲基化反应，苯、萘、蒽、菲、联苯和它们的许多衍生物都能发 生氯甲基化作用。常见的氯甲基化的试剂和方法主要有以下几种。 ( 1 ) 甲醛与盐酸进行的经典的b l a n c 氯甲基化反应：是以h c h o 与h c l 为氯甲基化 试剂，该方法具有试剂价格低廉、低毒、运输贮存方便等优点，此类氯甲基化的使用颇 见报道。但其反应产率较低、反应时间相对较长。 ( 2 ) 甲氧基甲基氯或二氯乙烷等作为氯甲基化试剂：该方法具有反应选择性好、反应 活性高等特点。但由于该试剂稳定性不高、运输贮存困难、对皮肤或呼吸道腐蚀性和刺 激性大、并有剧毒等副作用在一定程度上限制了其工业应用。 ( 3 ) 氯甲基烷基醚作为氯甲基化试剂：氯甲基烷基醚的低毒性、高活性、高沸点等特 点，至今还未发现有致癌作用，所以作为安全和高效氯甲基化试剂得到广泛应用，尤其 是制备离子交换树脂最好氯甲基化试剂。 化。早在1 9 6 6 年m a r i a n 等以8 羟基喹啉为原料，采用b l a n c 氯甲基化反应对8 羟基喹啉进 辽宁师范大学硕士学位论文 行氯甲基化，以高产率得到5 氯甲基8 羟基喹啉盐酸盐，然后使用胺连接连两分子5 一氯 甲基8 羟基喹啉得到双分子8 羟基喹啉衍生物( 图1 17 ) 。 一 o h c 3 h 7 图1 1 78 羟基喹啉的b l a n c 氯甲基化反应 r i c h a r d 乜等人先把8 一羟基喹啉进行氯甲基化，得到5 一氯甲基- 8 - 羟基喹啉盐酸盐， 接着把氯转化成氰基、水解得到8 一羟基喹啉一5 一乙酸，再经一系列转化得到化合物2 ， 最终合成相应的8 一羟基喹啉低聚核苷( q - p n a ) ，q _ p n a 在加入c u 2 + 时发现两者以1 ：2 ( c u 2 + ：q - p n a ) 的比例结合( 图1 1 8 ) 。 旦 n h b o c n ， i 盟 ( f ) 2 ( a ) c h o 。h c i ；( b ) n a c n d m s o 9 0 c ( c ) h c i ；( d ) d c c 。d h b t o h ( e ) n a o h ；( f ) h c i 图1 1 8 化合物2 的合成 a m a r e s h 2 2 1 等对8 羟基喹啉进行b l a n c 氯甲基化，然后进一步与醇和胺反应，再用 碳酸氢钠脱去结合的氯化氢最终合成一系列8 羟基喹啉衍生物( 如图1 1 9 ) 并合成其铝 配合物，这些配合物在水中均具有较好的水溶性和稳定性。 o h r = h c h o c o n c h c i ，r t 0 i 蚵 b q 日q 【b b ：n h ( 1 ) c h 3 c n n a h c 0 3 。 7 0 - 8 0 ( 2 ) a q ，n h 3 图1 1 9b l a n c 氯甲基化 n i 囟 两洲 辽宁师范大学学位论文 2 0 0 8 年h i l i l i i l i 团】课题组以5 氯甲基8 羟基喹啉盐酸盐为原料进行叠氮化反应，合 成5 一叠氮甲基一8 羟基喹啉，并应用于模拟在不同条件下z n ( i i ) h z q h c l 系统的测试。 n a n 3 a c e t o n e 图1 2 05 氯甲基8 羟基喹啉的叠氮化 1 2 3 4 含8 一羟基喹啉冠醚 在8 羟基喹啉环上引入大环环醚结构作为骨架用来识别金属阳离子。这种连接的一 个非常有利的条件就是8 羟基喹啉可以作为荧光金属离子探针的荧光信号体【2 4 1 。因此科 学工作者们合成了一系列类似配体，并被作为新的传感材料【2 孓2 8 l 。例如化合物3 ，一个 环醚连接两个8 羟基喹啉。在选择结合金属离子之后，产生不同的配位结构，同时光学 特性也有所改变。环醚的孔穴结合金属离子之后，两边悬挂的8 习弪基喹啉也能够与金属 离子结合。但金属离子与8 羟基喹啉的结合情况也有所不同：第一种情况是在环醚与金 属离子结合后，两个8 羟基喹啉与中心金属离子从同侧结合，第二种情况是两个8 习弪基 喹啉从两个相反的方向与中心金属离子结合，第三种情况是一个8 习臣基喹啉与金属离子 结合，而另一个不与金属离子结合，这几种情况在钡配合物的x - 结构衍射中可以明显观 察到【2 9 l 。此外在研究中发现该类配体再加入锌和汞后，环醚并不与金属离子结合，只有 8 羟基喹啉与这些金属离子结合【3 0 j ( 图1 2 1 ) 。 图1 2 l 化合物3 及其与金属离子结合模式 辽宁师范大学硕士学位论文 化合物4 可被作为镁离子探针。环醚和镁离子结合后有特定荧光响应，但是在与别 的碱土金属结合后没有特定荧光响应。化合物4 对镁离子有很高的感度和强烈响应，因 此在有其他金属离子强干扰条件下也能够被应用于镁的金属离子探测。化合物4 还能够 在活体细胞中探测镁离子，能够用于细胞内镁离子的分布和传递 3 1 - 3 2 1 。相似的硝基衍生 物5 ，经过研究发现化合物5 是良好的汞离子探针。在p h 大于2 时对汞离子有很高的结合 力和选择性【鲫。 5 ：x = n 0 2 图1 2 2 化合物4 和5 的结构 同样在19 9 5 年z h a n g 刚等人合成了2 位连接环醚化合物6 和7 啦连接环醚的化合物 7 ，进过研究发现化合物4 和5 的性能要比其他类似物的性能优越。其中化合物6 对n i ( 1 1 ) ? 有优良的选择性，对m 9 2 + 和c a 2 + 的结合力比其他二价金属强。进一步实验发现化合物 6 是优良的m 9 2 + 离子探针，而化合物7 对k + 和b a 2 + 有很强结合力，但对m 9 2 + 和c u 2 + 的结 合力很弱，7 与b a 2 + 的络合物晶体结构研究发现，侧链的8 羟基喹啉作为二齿配体与b a 2 + 从同侧结合。 6 图1 2 3 化合物6 和7 的结构 7 y a i l 一3 5 】等合成8 羟基喹啉和8 氨基喹啉取代环醚类似物，选择性与过渡金属离子结 合，测试其吸收光谱和荧光光谱，初步研究了化合物1 2 与多种金属离子的配合物在水溶 辽宁师范大学学位论文 液中的溶解性，化合物1 2 与o p 、c 0 2 + 、n i 2 + 、z n 2 + 、c d ：+ 、p b 2 + 几种离子进行配位， 经研究发现这几种配合物在水溶液中非常稳定( 如图1 2 4 ) 。 8n = 0 9n = l n h 2n h 2 颤x n j s l n 逾 l m e j m e 1 2a = on = 0 图1 2 4 化合物8 、9 、1 0 、1 1 、1 2 的结构 1 2 3 58 一羟基喹啉s c h i f f 碱 由于大部分含s c h i f f 碱结构的化合物都具有生物活性、电学活性、光学活性，因而 在催化领域、有机合成、分析化学、医药方面，受到了极大的重视，并得到广泛的应用， 特别是s c h i f f 作为良好的配体，所形成的碱配合物由于其具有刚性强、热稳定性好等特 性，更是备受关注。因此合成结构新颖、具有特殊功能的s c h i f f 碱已成为近几年研究热 点之一。 8 羟基喹啉s 出f f 碱也颇见报道，例如在1 9 9 8 年j i a n g t 3 6 】等人通过合成7 甲酰基8 羟基喹啉进一步与长链伯胺合成简单的s c h i f f 碱化合物1 3 ，对所合成的化何物进行表 征，进一步研究发现此化合物在水中可以诱导c u s 0 4 5 h 2 0 定向结晶。 o h 垡丝垦1 3 ，丛曼q 蔓 c 2 h s o h c h o h 2 n c l 6 h 3 3 图1 2 5 化合物1 3 的合成 t 3 辽宁师范大学硕士学位论文 r o s i c a 3 刀小组用聚合二胺j e f f a m i n e se 1 ) 和2 甲酰基8 羟基喹啉在乙醇中得到双8 羟基喹啉聚合物1 4 ，在合成中他们