生物转化与甾体药物.ppt

生物转化与甾体药物,陈代杰上海来益生物药物研究开发中心ShanghaiHealth-CreationCentreforBiopharmaceuticalsRVI：豆油甾醇；VII：谷甾醇；VIII：胆甾醇；,甾醇结构及碳原子编号顺序,对甾类化合物的微生物转化反应类型,氧化反应（）羟基化所有甾体母核和角甲基位置均几被羟化能在边链上若干位置上羟基化（）醇基氧化氧化饱和链上醇基至酮基氧化丙烯基或高丙烯基至、-不饱和酮（）环氧化作用（Epoxidation）（）碳碳键的裂开氧的插入（Insertion）形成酯、醇、酮、内酯和酸逆醛醇缩合反应（Retroaldolreactions）碳键裂开产生非官能团化的产物（Unfunctionalizedproducts）,（）双键的导入反应饱和3酮和4-3酮甾体的1位脱氢饱和3酮和-3酮甾体的4位脱氢伴着环芳香化的位脱氢1（10）53甾醇的芳香化羟基、酯或过氧化合的消除（）过氧化反应5，7-双烯间形成5、8-表二氢化合物氢过氧化（Hydroperoxidation）杂原子氧化立体专一性氧化硫醚到亚砜胺被氧化到酮,还原反应（）还原酮到醇（）还原醛到醇（）还原某氢过氧化物到醇（）还原烯醇到伯醇（）双键饱和还原1，4-3-酮到4-3-酮还原4-3-酮到饱和-酮还原4，6-3-酮到4-3-酮还原1，6-20-酮到饱和20-酮厌氧性脱羟基,异构化（）6-3-酮异构化成4-3-酮（）-高环化（D-Homoannulation）（）反频哪酮重排（Retropinacolicrearrangement）（）醇差向（立体）异构（）-表二氢化合物重排到桥氧醇结合（1）羟基乙酰化（）糖苷化（）酚醚形成（）胺的乙酰化（）甾体生物碱与碳酸相结合,水解（1）酯化碳酸酯内酯硫酸酯（）醚开裂烯醇醚开裂为酮酚醚开裂为酚苷开裂为醇引入杂原子：（1）氮：由21位醇基甾体形成21-乙酰胺甾体（）卤素：卤过氢化酶催化导入,微生物裂解胆甾醇边链的反应,XV：甾醇C24-羧酸；XVI：甾醇C22-羧酸；XVII：雄甾-4-烯-3,17-二酮(AD)；XVIII：C19-甾醇；XXIII：雄甾-1,4-双烯-3,17-二酮(ADD)；其余参见文章内,微生物裂解谷甾醇和菜油甾醇边链的反应,甾醇边链的选择性裂解,1)添加有关的酶抑制剂2)利用被修饰的底物进行生物转化3)利用阻断突变株用于定向生物转化,同时利用突变株、酶抑制剂和被修饰的底物进行生物降解边链所得到的产物,部分边链降解的甾醇产物,一些可能从ADD和AD获得的甾体药物的结构,利用经过修饰的底物进行边链的选择性裂解,一些用于抑制环裂解的最为有效的抑制剂,在有酶抑制剂存在的条件下进行甾醇边链的选择性裂解,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-9羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-11羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-11羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-16羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-17羟化,生物羟基化反应与甾体药物制备-C-19羟化,微生物对甾体羟化的位置,生物脱氢反应与甾体药物制备,其它有关的生物转化反应与甾体药物制备-环氧化反应,其它有关的生物转化反应与甾体药物制备-酯化反应,其它有关的生物转化反应与甾体药物制备-芳构化和炔化反应,从薯蓣皂素开始，经开环、氧化、环氧化等化学反应后，制得不同中间体后，再进行微生物转化得到醋酸可的松,醋酸可的松,从