（有机化学专业论文）新型含氮五元杂环化合物的合成.pdf

摘要 杂环化合物在化学、生物学和工业方面有广泛应用。对于含氮杂环化合物的 研究一直是有机化学的热点之一。含氮五元杂环在药物方面应用广泛，其中噻唑 类化合物是重要的一类，而绕丹宁衍生物作为噻唑烷酮类化合物，被广泛地应用 于分析化学中，而对于新绕丹宁化合物的合成和生物活性的研究相对不足。 本文对绕丹宁环的合成进行了一定的改进，利用两条合成路线合成了一系列 绕丹宁衍生物，并对其中的3 个新化合物的结构进行了核磁共振氢谱、红外光谱、 质谱和元素分析的确证，进一步对n 【2 ( 绕丹宁3 - 基) 环己基】二硫代氨基甲酸( 乙 氧羰基) 甲酯进行了x 射线单晶衍射分析。在合成绕丹宁衍生物的过程中，意外 地发现了一种合成1 对甲基苯磺酰基咪唑烷2 硫酮的新方法，并对其反应机理 进行了推测。 关键词：杂环绕丹宁合成 a bs t r a c t h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s a r ew i d e l ya p p l i e di nc h e m i s t r y , b i o l o g ya n di n d u s t r i a l p r o d u c t i o n t h er e s e a r c ho nt h eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d si sa l w a y st h ef o c u so nt h e o r g a n i cc h e m i s t r y t h ef i v e - m e m b e r e dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e n a r ew i d e l ya p p l i e di nt h em e d i c i n a lr e s e a r c h ，o n el 【i d eo ft h i a z o l i n o n ec o m p o u n d s w h i c ha l ei m p o r t e n ti nt h ef i v e - m e m b e r e dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n g n i t r o g e n ，a r ew i d e l ya p p l i e di nt h ea n a l y t i c a lc h e m i s t r y b u tf e w e rw e r er e p o r t e d a b o u tt h es y n t h e s i sa n d b i o l o g i c a ls t u d i e so ft h en e wr h o d a n i n ed e r i v a t i v e s t h ei m p r o v e m e n to fr h o d a n i n es y n t h e s i sw a sc a r r i e do ni nt h i sd i s s e r t a t i o n a s e r i e so fr h o d a n i n ed e r i v a t i v e sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d t h es t r u c t u r e so ft h e n o v e lc o m p o u n d sw e r ei d e n t i f i e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，i r , 1 hn m ra n dm s t h e s t r u c t u r eo f e t h y l 2 - ( 4 - o x o - 2 - t h i o x o - t h i a z o l i d i n 一3 - y d - c y c l o h e x y l t h i o c a r b a m o y l s u l f a n y l a c e t a t ew a sd e t e r m i n e db yx - r a ys i n g l e - c r y s t a ld i f f r a c t i o na n a l y s i s i nt h e c o i l r s eo ft h er e s e a r c ho nr h o d a n i n ed e r i v a t i v e s ，w eh a v ed i s c o v e r e dan o v e lp r o c e s s f o rt h es y n t h e s i so f1 - ( t o l u e n e - 4 一s u l f o n y l ) - i m i d a z o l i d i n e 2 - t h i o n e ，a n dh a v ep r o p o s e d t h ep o s s i b l er e a c t i o nm e c h a n i s m k e y w o r d s ：h c t e r o c y c l e ，r h o d a n i n e , s y n t h e s i s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丞盗盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：方吞驾 签字日期： 洳7 年z 月，；日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 弓讧碧导师签名：马子 签字日期：嗣7 年多月，乒日签字日期：加习年 6 月7p 日 第一章绪论 第一章绪论 迄今为止，己报道的化合物有2 0 0 0 多万个，其中约半数为含杂环结构的化合 物。杂环化合物的研究至关重要，不仅在于它们广泛存在于自然界和生物体中， 而且还在于它们在化学、生物学和工业方面有广泛应用，许多天然化合物( 如维 生素、激素、抗生素、生物碱) 以及医药、农药和一些重要的化工产品( 如缓蚀 剂、抗衰老药、敏化剂、稳定剂等) 都是杂环化合物【l 】。由于杂环化合物在农药 和医药方面具有非常广阔的发展前景，因而其成为当前药物研究开发中的热门课 题。 氮元素作为组成有机化合物的基本元素，广泛地分布在生物界，和生命有着 极为深刻的联系。也就是说，氮元素不但作为蛋白质的必要成份而形成生命本身， 而且核酸、酶这类在维持生命的机能时必不可少的有机化合物也离不开氮元素； 现在，临床上经常使用的人工合成药物多数也都是含氮有机化合物。杂环化合物 种类繁多，本文不多加赘述，仅就几类含氮杂环化合物尤其在医药方面的应用加 以综述。 含氮五元杂环类药物综述 1 1 1 噻唑类 含噻唑环的杂环化合物由于其自身结构的特殊性，大多都具有丰富的生物 活性，可用作局麻药，具有抗惊厥、抗菌和杀虫等作用。下面介绍几种近年来人 工合成含噻唑环的药物。 1 1 1 1 含l ，3 噻唑环类药物 盐酸作为胃酸是胃肠道分泌物的主要成分。它是食物消化过程所必需的。然 而，过多的盐酸分泌将会损伤胃粘膜和粘膜下层，导致胃肠道溃疡，尤其是胃部 溃疡和十二指肠溃疡。因此调节盐酸对于胃部系统非常重要。有两类药物可用于 中和肠胃道产生的过量的酸：第一类是抗酸盐，比如c a c 0 3 、n a h c 0 3 和a i p 0 4 ， 它们的作用模式就是简单的酸碱中和；第二类药物是胃酸产生过程的抑制剂。后 者明显优于前者，因为它们的副作用较小。1 9 8 6 和1 9 8 8 年相继上市了法莫替丁 ( f a m o t i d i n e ) 【2 】l 和尼扎替丁( n i z a t i d i n e ) 2 ，它们都具有噻唑环母体，用于 第一章绪论 治疗胃溃疡及十二指肠溃疡，作用力强，副作用小，且具有优秀的药代动力学性 质。 h e n i o 乡卜m o h s n p n 0 2 i - r n 2 2 ( 4 _ 氯苯基) 噻唑4 _ 乙酸【3 13 是抗炎药，硝咪唑嗍4 用于治疗血吸虫病。 3 一叫。砖6 0 o ，、g， 4 化合物5f l jc o s f o r d 5 1 等合成，通过动物试验，发现该化合物对m g l u 5 r e c e p t o r s ( m e t a b o t r o p i cg l u t a m a t e - 5r e c e p t o r s ) 具有高选择性抑制作用，从而达 到缓解消沉焦虑等情绪失调紊乱症状。 5 t a b 锄血i 【6 】等合成的化合物6 对h i v 病毒的复制具有高效的抑制作用。 2 第一章绪论 o 6 萘普生7 是常用的非甾类抗炎素，但长期服用会引起严重的肠胃道副作用， 因此，郭宗儒川等对其进行改良，以萘普生为原料合成了一系列萘普生噻唑衍生 物8 。 h r 78 l bh4 c h 3 s 0 2 ，4 - b r 4 a 如o ，4 - c h 3 s 0 2 n h , 4 - c h 3 c o n h , 4 - n i - 1 2 1 1 1 2 含其它噻唑环类药物 精神分裂症是一种精神性疾病，其特征表现为错觉、幻想和无序的言语和举 止等显性症状以及冷漠、畏缩缺乏快乐和注意力迟钝等隐性症状。其它症状包括 抑郁、焦躁和口头辱骂、行为冲动等好斗性症状。2 0 0 1 年辉瑞公司上世了齐拉 西酣8 19 ，该药物用于缓解精神分裂症的一些郁闷焦躁症状。 o 化合物1 0 由r u o l p h t 9 1 等合成，该化合物是一种新的p p 6 岖o e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r s a c t i v a t e dr e c e p t o r ) 促进药，通过动物试验，验证了该化合物可以有效 的减少血糖，与同类降糖药相比，药效更加显著。 第一章绪论 1 0 化合物1 1 与化合物1 2n h h e n r i k s e n t l 川等合成，可以抑制缓解阿氏老年痴 呆症( a l z h e i m e r sd i s e a s e ，a d ) 。 1 1 2 噻二唑类 | n h h 含噻二唑环类化合物，由于其结构特殊性，具有丰富的医药活性，是生产 头孢类抗生素的重要中间体，由于该类药物具有抗菌广谱、口服吸收好、副作用 小等特点，因此在临床上被广泛使用。下面介绍几种近年来人工合成含噻二唑环 的药物。 1 1 2 1 含l ，3 ，4 噻二唑环类药物 血浆中的血管紧张素是一种很强的血管收缩物质，其对血管的强烈收缩作用 导致了血压的上升。因此，缓解血管收缩便可以达到降低血压的目的，t u r n e r 1 1 】 等合成了化合物1 3 、1 4 具有促进血管扩张的活性，可以直接作用于血管平滑肌， 使血管平滑肌变得松弛舒张，促进了血液循环的畅通，从而达到降低血压的作用。 q i - i n h 2 n h n h 2 1 3 1 4 c l e r i e i t l 2 1 等合成了化合物1 5 具有抗惊厥功能，可用于治疗抑郁和焦虑等症 4 第一章绪论 状。 n - - n 以少 1 5 l e v a l 1 3 】等合成的化合物1 6 可以通过抑制c a r b o n i ca n h y d r a s e ( c a ) ，从而缓 解眼内压力( i o p ) ，以达到治疗青光眼的效果。 s 。册百丫s o 她s o 姗彳丫8 0 她 n n 1 6 1 1 2 2 含1 ，2 ，5 噻二唑环类药物 心脏及心脑血管疾病是发达国家人群的第一死因，也是中国人因病死亡的首 要原因，因而，发明心血管系统的创新药物已成为世界各国医学及药学领域的科 学家们格外重视的科学问题。近2 0 3 0 年以来，肾上腺素b 受体阻滞剂等药物的 问世，可以认为是心血管药物发展的里程碑。2 0 世纪7 0 、8 0 年代，肾上腺素1 3 受体阻滞剂的研究飞速发展，涌现出了许多具有临床应用价值的药物。其中，噻 吗洛尔【1 4 j ( t i m o l 0 1 ) 1 7 就是一种很好的肾上腺素b 受体阻滞剂，临床上用于心 绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速，也可用于房性或室性 早搏及高血压等病的治疗。 n a n 八 c in u 1 7 逆转录酶是促进h i v 病毒复制的基本要素，因此也被作为抗h i v 药物研究的 突破口，怎么样抑制逆转录酶成为最重要的研究课题之一，y a s u a k ih a n a s a k i 1 5 1 等 5 第一章绪论 合成的化合物1 8 正是通过抑制逆转录酶从而抑制m v 1 病毒的药物。 1 8 | n 、 阿尔茨海默病( a l z h e i m e rd i s e a s e ，a d ) 是一种以胆碱能神经元进行性退变、 老年斑和神经元缠结为病理特征的神经退行性疾病，尽管a d 发病机制尚未阐明， 但b 淀粉样肽沉积和t a u 蛋白磷酸化与胆碱能神经退变的恶性循环无疑是造成a d 的重要病理机制之一。大量研究表明胆碱能神经突触后膜的m 1 受体的数目在整 个病程中变化不大，m 1 受体选择性激动剂不但可以直接补偿胆碱能的功能，而 且可以调节p 淀粉样前体蛋白代谢和降低t a u 蛋白的过度磷酸化，有助于打破这一 恶性循环，改善a d 的学习记忆功能并延缓病情的发展。因此m 1 胆碱受体激动剂 被认为是最有前途的治疗a d 药物之一。w a r d 1 6 】等合成的化合物1 9 、2 0 就是m 1 胆碱受体选择性激动剂，可以使阿氏老年痴呆症得以缓解。 g 1 9 s a u e r b e r g 1 7 1 等合成化合物2 1 是一种新安定药，可用于精神病的治疗。 2 1 1 1 2 3 含1 ，2 ，4 一噻二唑环类药物 u n a n g s t 1 8 1 等合成的化合物2 2 为5 胡旨肪氧合酶与环加氧酶( 5 1 i p o x y g e n a s e a n dc y c l o o x y g e n a s e ) 的双重抑制剂，是非甾类抗炎止痛药。 6 第一章绪论 n h 2 h a r t m a n n 1 9 ，2 0 】等合成的化合物2 3 为钠通道阻滞剂，可以抑制n 矿内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物， 因而具有良好的抗心律失常作用。 o 岱n 驭： m a r t i n e z 2 1 】等合成的化合物2 4 通过抑制乙酰胆碱酯酶( a c e t y l c h o l i n e s t e r a s e ) 来抑制阿氏老年痴呆症( a l z h e i m e rd i s e a s e ，a d ) 。 队旷玟 天然头孢菌素来源于头孢霉菌发酵液，它具有7 氨基头孢烷酸结构，即由1 3 内酰胺环和二氢噻嗪环组成对侧链和母核上第3 位乙酰基的取代，可改变头孢菌素 的抗菌活性和药代动力特征，修饰后的生物学特征是两个修饰位点联合作用的结果， 由此衍生出许多不同的半合成头孢菌素。其作用机制与青霉素相似，就是与青霉素 结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成。临床上常用的头孢菌素分类方法是根据发 现的先后将其命名为第一代头孢菌素：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄等；第二代 头孢菌素：头孢羟唑、头孢呋辛、头孢克洛等；第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢 曲松、头孢克肟等。化合物2 5 2 2 ，2 3 1 是新一代头孢抗生素，具有水溶性好，抗菌性 7 第一章绪论 强等特点。 h 2 n n i - i c h 3 h 2 s 0 4 n o v a k o v i c l 2 4 等合成的化合物2 6 通过动物试验，发现其具有抗血栓作用。 o 带 s - l q 1 1 2 4 含1 ，2 ，3 噻二唑环类药物 碳酸酐酶( c a r b o n i ca n h y d r a s e ，c a ) 是一种含锌的金属蛋白酶家族，至少 有1 1 种c a 种同工酶、3 种与c a 相关的蛋白质和1 种受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。 c a 广泛分布于很多组织，参与体内酸碱平衡调节，可逆的催化c 0 2 分解为h c 0 3 和旷。d u c f i e n e 【2 5 】等合成一系列化合物2 7 ，该系列化合物可以有效的抑带u c a , 具有抗癌、抗惊厥等潜在活性。 h 2 n 0 2 n h r n 哆s z 7 r = n ( c h 2 c h 2 0 ) 2 。n ( c h 2 c h 2 ) n c h 3 ，s c 6 l - i s 对于激酶功能区受体( k i n a s ed o m a i nr e c e p t o r , k d r ) 激酶的抑制，在控制血管 生成中起着重要的作用，而血管生成对于肿瘤细胞的生存与繁殖不可或缺，有效 控制血管生成便可以抑制肿瘤细胞的生成，从而达到抑制肿瘤的效果。t r i p a t h y 2 6 】 等正是基于上述原理合成了新的抗肿瘤药物2 8 。 第一章绪论 1 1 3 含硫脲环类 h 1 9 8 5 年，a s 仃a z e n e c a 公司上市了奥美拉唑阳( o m e p r a z o l e ) 2 9 ，是第一个 旷肛腺苷三磷酸酶抑制剂，也称为质子泵抑制剂( p p i ) ，可以抑制胃液释放 胃酸，用于制疗胃部溃疡及十二指肠溃疡。 h n 卜 n 2 9 m e p a u w e l s 2 8 1 等合成的化合物3 0 对h i v - i 病毒的复制具有选择性抑制作用。 1 2 绕丹宁衍生物的应用 绕丹宁衍生物是一类具有重要生理活性的杂环化合物，可用作杀菌剂、放射 线增感剂、抗高血压、降血糖、抗痉挛和抗病毒药物等，还常用作贵金属元素分 光光度分析时的特殊显示剂。 9 第一章绪论 1 2 1 绕丹宁衍生物在医药方面的应用 在过去的二十年里，癌症的化学疗法发展迅猛，大量的抗肿瘤药物已经被临 床应用。但目前的抗肿瘤药仍存在两大致命缺陷，即副作用与抗药性。因此提高 药物对肿瘤细胞的识别功能就成为研究热点。m a s a y u k ik a w a k a m i 2 9 , 3 川等合成化 合物3 l ，通过动物试验发现其对肿瘤细胞具有高选择性抑制作用，且对肾细胞 毒性相对较低。 3 1 r h i v - 1 整合酶对于滤过性病菌复制( v i r a lr e p l i c a t i o n ) 起决定性作用。通过抑 常i h i v - 1 整合酶就可以抑制h i v 1 病毒的传播。d a y a m 3 1 1 等基于上述原理，合成 了化合物3 2 。 o s 3 2 g l y c o g e ns y n t h a s ek i n a s e - 3 ( g s k - 3 ) ：是- - 种普遍存在的丝氨酸、苏氨酸激酶， 对细胞疾病起重要作用。对于g l y c o g e ns y n t h a s ek i n a s e 一3 ( g s k - 3 ) 的抑制可以治疗 一些常见疾病，如2 型糖尿病( t y p e2d i a b e t e s ) 、阿氏老年痴呆症( a l z h e i m e r s d i s e a s e ，a 1 1 ) 等【3 2 1 。m a r t i n e z t 3 3 1 等合成的化合物3 3 、3 4i 就是g l y c o g e ns y n t l a a s e k i n a s e 3 ( g s k - 3 ) 抑制剂。 1 0 第一章绪论 世界上每年都有约三十亿人面临疟疾的威胁，儿童极易感染，其中有约一百 万人死于这种流行性疾病。k l l m 一3 q 等合成化合物3 5 、3 6 对于疟疾具有较好的 治疗作用。 o h 肝脏是大肠肿瘤最常见、最易发生的转移器官。据报道，美国每年新发现的 大肠癌约1 5 万人，其中1 4 一l 3 病例属于晚期，即t n m 分期的i v 期。在上述这些 晚期大肠癌的病例中，发生肝转移者占5 0 - - 7 0 。p r l - 3 ( t h ep h o s p h a t a s eo f r e g e n e r a t i n gl i v e r - 3 ) 与结肠癌的肝脏转移有关，因此，抑制p i 也3 就可以阻止大肠 肿瘤细胞向肝脏转移，起到抗癌作用。j i nh e ea h n 3 5 】等合成的化合物3 7 就是很 好的p r l 3 抑制剂。 s 3 7 l l 第一章绪论 1 2 2 绕丹宁衍生物在分析化学方面的应用 早期，绕丹宁用于化合物的鉴定【3 6 】，在碱性水溶液中，绕丹宁与1 , 2 萘醌4 磺酸瞬间发生缩合，生成可溶于水的紫罗兰色物质3 8 ，可用于痕量检测，反应 式如下： o o q h - 绕丹宁衍生物还可用于检测金属离子，l i c h t c n s t e i n 3 7 1 利用化合物d m a b r 【5 ( 4 d i m e t h y l a m i n o b e n z y l i d e n e ) r h o d a n i n e 】3 9 来检测a u 。在酸性介质中，以吡啶 或吡啶与水的混和液为溶剂，d m a b r 与四氯合金负离子反应，然后通过分光光 度法来检钡j j a u 。o j j e k a 3 8 1 等以乙醇为溶剂，为弱酸性条件下，d m a b r 与c u 2 + 、， m n 2 + 反应，然后用分光光度法来检测c u 2 + 、m n 2 + 。 o 1 2 3 绕丹宁衍生物在配位化学方面的应用 m e n - , m e i b r a h i m 3 明等以3 异烟酰胺基绕丹宁( 3 i s o n i c o t i n a m i d o r h o d a n i n e ) 为配体 与过渡金属c u + 反应合成了双核配合物4 0 。 4 0 1 2 2 h 2 0 咚s 第一章绪论 m a c i a s 4 0 等以绕丹宁为配体与1 1 m e 2 ( o h ) 及t i p h 2 ( o h ) 反应得到配合物4 l 、 4 2 。并作了x 射线衍射确定了结构。 t 萋石t 。弋了 ：1 3 + s 么n 太q m t ， 蚤 t 足，m 。 m 器、石7 m e 气了 c a s a s 4 1 1 等以5 ( 4 二甲基氨基苯乙烯基) 绕丹宁为配体与t 1 m e 2 ( o h ) 反应 得到配合物4 3 。通过x - 射线衍射确定了其结构。 炊 n m m f o l i m p i a t 4 2 】等合成了新型配合物 b i ( r 0 d ) 3 】【c r ( s c ：n ) 4 ( ) 叮l i d 神2 】3 ，可以用作气 相色谱的固定相，适用于做分离酮类、酯类、直链烷烃类和芳香烃类化合物的固 定相。其中阳离子4 4 和阴离子4 5 结构如下。 o b s j ；。s 彤。 第一章绪论 有机锡化合物因其潜在的生物活性以及在工业、农业方面的应用而日益受到 人们的关注，张如芬【4 3 1 等以r h o d a n i n e - n a c e t i ca c i d 为配体与二苯基氧化锡反应得 到了六核有机锡化合物4 6 。通过x - 射线衍射确定了其结构。 1 2 4 绕丹宁衍生物在其它方面的应用 棉织品在温暖潮湿的环境中易被真菌或细菌侵蚀而发生霉变，既影响了棉织 品外表的美观，又降低了棉织品纤维的弹性。b r o w n 4 4 等以绕丹宁为底物与酮类 化合物反应合成了一系列化合物4 7 ，具有良好的抗真菌、抗细菌活性，对棉织品 起到了较好的抗霉作用。 1 4 钙 s一 毗 孓n y 。 拍拍 第一章绪论 。= r 1k r 2 4 7 r l r 2 光电导性聚合物是指导电性能随光的照射而变化的聚合物。对于能传导电子 的聚合物，因吸收了光能而放出光电子，使传导电荷的电子或空穴的浓度增加、 电导率增大，也就是说电导率在光照射时比在暗室时大。光电导性聚合物是重要 的信息传递功能材料。& h i r o h a s h i 4 5 】等以二绕丹宁为原料与二醛反应得到了一 系列具有良好光电导性的聚合物4 8 。 1 3 立题依据、意义及设计思路 4 8 c h l h 一 含氮含硫的五元杂环由于其杂原子的存在，不仅具有丰富的化学活性，还具 有丰富的生物活性。噻唑和噻二唑类衍生物在医药及农药上都有较广泛的应用， 绕丹宁与噻唑及噻二唑在结构上有较大的相似性，在过去的几十年里，绕丹宁在 分析化学中的应用发展迅速，而对于含绕丹宁环新化合物的合成相对不足。我们 的工作就是合成一系列含绕丹宁结构的化合物，以待进一步探究其潜在的生物活 性。 此外，由于绕丹宁环上的羰基硫原子和羰基氧原子都与氮原子毗邻，具有很 强的配位能力，因此，绕丹宁类化合物也可以做为良好的配体，新的绕丹宁类化 合物还可能成为用于检测重金属的分析试剂。 1 5 第二章实验部分 2 1 实验仪器与药品 2 1 1 实验仪器 第二章实验部分 s h z d ( ) 型循环水式真空泵 g g l 7 型旋转蒸发器 e m s 9 a 型加热磁力搅拌器 8 5 1 型磁力搅拌器 8 4 3 型磁力加热搅拌器 z f 7 三用紫外分析仪 x 4 型数字显示显微熔点测定仪 2 1 2 实验药品 乙二胺分析纯 1 ，2 环己二胺分析纯 对叔丁基苯胺分析纯 二硫化碳分析纯 氯乙酸乙酯分析纯 4 一甲基2 氨基嘧啶分析纯 对对二氨基苯基甲烷分析纯 氯化苄分析纯 水合肼分析纯 丁二酸酐 分析纯 水杨酸甲酯分析纯 氯乙酸分析纯 冰醋酸分析纯 苯肼分析纯 二甲亚砜分析纯 n ，n 二甲基甲酰胺分析纯 巩义市英峪予华仪器厂 上海申生科技有限公司 天津欧诺仪器仪表有限公司 山东甄城华鲁电热仪器有限公司 山东甄城华鲁电热仪器有限公司 巩义市英峪予华仪器厂 日本柳本制作所 1 6 天津市光复精细化工研究所 a l d r i c hc o 瑞安万隆化学试剂公司 天津化学试剂有限公司 天津大学科威公司 农药国家工程研究中心( 天津) 天津大学科威公司 中国医药集团上海化学试剂公司 天津大学科威公司 天津市光复精细化工研究所 天津市光复精细化工研究所 中国医药集团上海化学试剂公司 天津大学科威公司 天津市光复精细化工研究所 天津市光复精细化工研究所 天津大学科威公司 第二章实验部分 乙二醇 无水乙醇 无水乙醚 甲醇 乙腈 二氧六环 乙酸乙酯 四氢呋喃 甲苯 二氯甲烷 氯仿 浓硫酸 浓盐酸 氢氧化钠 氢氧化钾 2 8 氨水 无水硫酸钠 碳酸氢钠 碳酸钠 硫酸镁 碳酸钾 无水氯化钙 柱层析硅胶 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 试剂纯 1 7 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津市光复精细化工研究所 天津市福晨化学试剂厂 天津大学科威公司 天津市福晨化学试剂厂 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 天津大学科威公司 青岛海洋化工分厂 第二章实验部分 2 2 绕丹宁衍生物的合成 2 2 13 , 37 ( 1 ，2 亚乙基) - - 绕丹宁的合成 几 h 2 n n i - 1 2 c s 2 k o h ss k 少n n 八s 它 hh 在装有电磁搅拌的2 5 0m l 三1 3 瓶中加入4 0m l 水，1 1 2g ( 0 2m 0 1 ) 氢氧化钾， 6 0g ( 0 1m 0 1 ) 乙二胺，搅拌至溶解，然后将1 5 2g ( 0 2m 0 1 ) 二硫化碳逐滴加入，室 温搅拌3h 。用1 8g ( 0 2 m 0 1 ) 氯乙酸与1 0 6g o 1 m 0 1 ) 无水碳酸钠、水5 0m l 配制成 氯乙酸钠溶液，将氯乙酸钠溶液逐滴加入到上述反应液中，室温缓慢搅拌18h 。 然后逐滴加入1m o l l 。1 硫酸11 0m l ，产生大量红色焦油状物质，放置两天后，该 物质产生固化，抽滤，用大量清水洗涤，后用少量甲醇洗涤，得橘红色粗产品， 粗产品用乙酸或乙腈重结晶两次并用活性炭脱色可得到金黄色产品1 4 2g ，产率 4 8 6 。熔点：1 9 5 1 9 6 c ( 文献值m 】：1 9 5 1 9 6 。c ) 。 2 2 2n ，n ( 4 氧代- 2 硫代一噻唑烷3 基) t - - 酰胺的合成 咚o 一争裟 实验步骤l ，合成中间体丁二酸二酰肼： 将5 0g ( 0 0 5t 0 0 1 ) 丁二酸酐、1 0 0m l 乙醇置于2 5 0m l 的三1 3 瓶中，搅拌至溶 解后，用恒压低液漏斗缓慢滴加含有7 1g ( 0 1 2m 0 1 ) 水合肼( 8 0 ) 2 5m l 乙醇溶液， 待反应出现混浊后( 约四分之一的水合肼醇溶液被加入后) ，快速加入剩余的水 合肼醇溶液，并加热至回流，2 4h 后，停止加热，自然冷却至室温，有大量白色 片状晶体析出，抽滤，先用少量乙醇洗涤产品几次，后用少量乙醚洗涤产品几次， a r 僦o 八 c s w 。 c ，n h c 、 + 一 点 is 火犷 o 义n 弋s 第二章实验部分 晾干得产品6 0g ，产率8 2 7 ，熔点：1 6 4 1 6 5 ( 文献值湖：1 6 6 - 1 6 7 ) 。 o o o n i - 1 2 n i l 2 o c s 2 k o h h h hh 弋v v v 一矿 一c i c h 2 c o 似o n a 实验步骤2 ，n ，n ( 4 氧代2 硫代噻唑烷3 基) 丁二酰胺： 在5 0m l 的三口瓶中加入丁二酸二酰肼0 7 3g ( o 0 0 5t 0 0 1 ) 、乙醇1 0m l 、氢氧 化钾( 8 2 ) o 6 8g ( o 0 1t 0 0 1 ) ，搅拌均匀后，逐滴加入二硫化碳0 9 4g ( 0 0 1 2m 0 1 ) ，滴 加完后室温搅拌5h ，出现大量黄色沉淀物。用氯乙酸0 9 5g ( o 0 1t 0 0 1 ) 与无水碳酸 钠0 5 3g ( o 0 0 5t 0 0 1 ) 、水1 0m l 配制成氯乙酸钠溶液，将氯乙酸钠溶液加入到上述 反应液中，反应混合液变澄清，室温搅拌2h ，然后加入1t o o l l 以硫酸，溶液变浑 浊，静置过夜，有淡黄色沉淀析出，冰醋酸重结晶，得淡黄色粉末状晶体0 6 6g ， 产率3 0 ，熔点：2 2 5 2 2 6 ( 文献值郴j ：2 2 6 - 2 2 7 ) 。 2 2 33 ( n 苯基) 氨基绕丹宁的合成 h 2 s 0 4 su 葑一祷人s t l c l c h 零一 器一以吖 在1 0 0i n l 的三口瓶中加入苯肼5 4 1g ( o 0 5m 0 1 ) 、水5 0m l 、氢氧化钾( 8 2 ) 3 4 2 1 9 。夸s 。玲s 第二章实验部分 g ( 0 0 5t 0 0 1 ) ，搅拌均匀后，逐滴加入二硫化碳4 5 6 甙0 0 6t 0 0 1 ) ，滴加完毕后室温搅 拌5h ，在烧杯中加入氯乙酸4 7 3g ( 0 0 5t 0 0 1 ) 与无水碳酸钠2 6 5g ( 0 0 2 5t 0 0 1 ) 、水l o m l 配制成氯乙酸钠溶液，将氯乙酸钠溶液加入到上述反应液中，室温搅拌2h ， 然后加入lm o l l - 1h 2 s 0 4 ，溶液变浑浊，静置过夜，有淡黄色焦油状物质生成， 将水溶液移去，再加入少量无水乙醇洗涤油状物，出现固化，抽滤，用冰醋酸或 无水乙醇重结晶，得橙黄色柱状晶体3 4 9g ，产率3 1 7 3 ，熔点：1 3 3 1 3 4 ( 文 献值4 9 】：1 3 3 5 1 3 4 ) 。 2 2 4 n 2 ( 绕丹宁。3 基) 环己基 二硫代氨基甲酸( 乙氧羰基) 甲酯的合 成 e 0 n h 2 n h 2 g 墨2 殴h - d n 匝r 凡s k c 啦c o 嘶 且& 吖叩少擀1 o e 在装有球形冷凝管和温度计的1 0 0m l 四口瓶中分别加入l ，2 环己二胺2 8 5g ( o 0 2 5m 0 1 ) 、氢氧化钾( 8 2 ) 3 4 2g ( 0 0 5t 0 0 1 ) 和n ，n 二甲基甲酰胺2 0m l ，搅拌均 匀后，用恒压滴液漏斗滴j n _ _ 硫化碳3 8g ( 0 0 5t 0 0 1 ) ( 控制滴加速度，保持反应 温度低于6 5 ) ，滴加完毕后加热保持反应温度在6 0 6 5 搅拌5h ，反应液由混 浊变澄清。用恒压滴液漏斗滴加氯乙酸乙酯5 9g ( 0 0 5t 0 0 1 ) ( 控制滴加速度，确 保反应温度低于5 0 ) ，滴加完毕后，加热保持反应温度在5 0 左右搅拌2h ， 再逐滴加入lm o l l - 1h 2 s 0 42 3m l ，反应液变浑浊呈桔黄色，剧烈搅拌下加热至 1 0 0 左右，自然冷却至室温，瓶底出现大量桔黄色焦油状物质，放置几天后， 抽滤，用大量水洗涤，再用少量乙醚洗涤，得桔黄色固体，用乙醇水重结晶可 得金黄色粉末状晶体4 9g ，产率5 6 6 5 ，熔点1 3 9 1 4 0 。该物质在乙醇中，自 然挥发法可以长出棱柱状晶体，经x 射线单晶衍射确定其结构( 详见第三章) 。 2 0 第二章实验部分 2 2 53 ( 4 叔丁基苯基) 绕丹宁的合成 枪：一 扣，一 p 2 c 。 a 牛p 一1 0 在5 0m l 的三口瓶中加入对叔丁基苯胺1 4 9g ( 0 。0 1m 0 1 ) 、氢氧化钾( 8 2 ) o 。6 8 g ( 0 0 1t 0 0 1 ) 和乙醇2 0m l ，搅拌至溶解，用恒压滴液漏斗逐滴加入二硫化碳0 9 1 甙0 0 1 2t 0 0 1 ) ，滴加完毕后室温搅拌1 0h ，出现大量淡黄色沉淀，在烧杯中加入氯 乙酸4 7 2 5g ( 0 0 5t 0 0 1 ) 与无水碳酸钠2 6 5g ( 0 0 2 5m 0 1 ) 、水1 5m l 配制成氯乙酸钠 溶液，然后将氯乙酸钠溶液加入到上述反应液中，室温搅拌2h ，再加入1 m o l l - 1 h 2 s 0 4 1 0m l ，反应液变浑浊，静置过夜，有淡黄色固体物质析出，抽滤， 后用大量水洗涤，再用少量乙醚洗涤，用冰醋酸重结晶，得白色粉末状晶体2 2g ， 产率约8 2 ，熔点：1 8 4 1 8 6 2 2 62 羟基n ( 绕丹宁。一基) 苯甲酰胺的合成 o o n h 2 实验步骤l ，合成中间体水杨酰肼： 在装有机械搅拌和球形冷凝器的1 0 0m l 三口瓶中分别加入1 5 2g ( 0 1 m 0 1 ) 水 杨酸甲酯、1 3g ( 0 1 3m 0 1 ) 水合肼( 5 0 ) 和4 0m l t , 醇( 5 0 脚，搅拌下加热回流8h ， 然后停止搅拌，自然冷却至室温，静置过夜，析出大量白色固体。抽滤，然后用 少量5 0 的乙醇洗涤产品，后自然晾干，得1 1 7 8g 水杨酰肼，产率约7 8 ，熔 点：1 4 5 1 4 7 ( 文献值【5 0 j ：1 4 5 1 4 7 ) 。 2 1 付 s = 2 0 ( 0 】 r 1a n d w r 2 【a l ld a _ 嘲 p 眦( ea - 3 ) p 曲 ( ea - 3 ) 3 9 2 5 6 0 2 2 x 0 2 0 0 1 6 m o n o c l i n i c p 2 ( 1 ) c 1 1 7 7 8 ( 2 ) 11 7 9 4 ( 2 ) 1 3 9 1 7 ( 3 ) 9 0 9 0 9 1 2 ( 3 ) 9 0 1 9 3 3 0 ( 6 ) 4 1 3 4 9 0 5 0 5 8 2 4 2 6 4 1 1 0 7 4 5 3 9 4 1 o 0 3 7 4 1 0 4 l 3 9 4 1 5 8 2 2 7 0 0 4 2 7 ，0 0 9 8 4 0 0 7 8 7 ，0 11 8 3 0 3 1 0 - 0 3 3 9 第三章晶体结构与表征 3 2 晶体结构描述 化合物分子结构见图3 - 1 其中在化合物分子中与o ( 3 ) 所联结的乙基在空间排 列存在无序的状况，计算得出概率分别为0 4 4 9 3 5 和0 5 5 0 6 5 。堆积图见图3 - 2 ， 主要热参数见表3 - 2 ，主要键长和键角列于表3 - 3 。绕丹宁环上的c ( 1 ) 、c ( 2 ) 、 s ( 2 ) 、c ( 3 ) 、n ( 1 ) 基本共平面，构成的最小二乘平面方程为7 0 2 3 x + 1 2 9 9 y + 1 0 9 3 3 z = 5 2 6 6 8 ，它们偏离平面的距离分别为0 0 0 9 6 a ，0 0 0 7 6a ，0 0 0 3 7a ， 0 0 0 1 0a ，0 0 0 6 8a ，平均偏离平面的距离为0 0 0 5 7a 。绕丹宁环i s ( 1 ) 、s ( 2 ) 、 n ( 1 ) 、o ( 1 ) 、c ( 1 ) 、c ( 2 ) 】与相连的c o ) 基本共平面，环上各原子及c ( 4 ) 对最小二 乘面偏离平均值为0 0 1 3 4a ，构成的最d x - - 乘平面方程为7 1 7 8 x + 1 2 9 2 y + 1 0 7 9 2 z = 5 3 5 0 1 。c ( 9 ) 、n ( 2 ) 、c ( 1 0 ) 、s ( 3 ) 、s ( 4 ) 和c ( 11 ) 基本共平面，以上各原子对最 小二乘面偏离平均值为0 0 0 9 4a ，平面方程为1 1 3 7 x + 3 3 1 4 y + 1 3 3 6 9 z = 3 8 6 8 6 。 六元环【c ( 4 ) 、c ( 5 ) 、c ( 6 ) 、c ( 7 ) 、c ( 8 ) 、c ( 9 ) 1 为椅式构象，所有键长和键角都处 于正常范围内。五元环酮上的o ( 1 ) 与相邻分子单元内的亚胺上的n ( 2 ) 存在氢键 作用，o ( 1 ) 和n ( 2 ) 之间的距离为2 9 5 0a ，氢键键角为1 6 3 5 6 。，这种氢键把化 合物分子连成一维链状结构( 图3 3 ) 。 图3 - 1 化合物分子结构图 f i g3 - 1m o l e c u l a rs t r u c t u r eo ft h ec o m p o u n dw i t hn u m b e r i n gs c h e m e ( r ia t o m sw e l eo m i t t e d f o rc l a r i t y 第三章晶体结构与表征 图3 - 2 化合物分子堆积图 f i g3 - 2m o l e c u l a rp a c k i n gd i a g r a m f o rt h ec o m p o u n d 图3 - 3 化合物通过氢键作用连接的一维链状结构图 f i g3 - 3o n e - d i m e n s i o n a lc h a i l ls t r u c t u r ed i a g r a mf o r t h ec o m p o u n dt h r o u g hh y d r o g e nb o n d c o n n e c t i o n 表3 _ 2 化合物的部分键长( a ) 和键角o t a b l e3 - 2s e l e c t e db o n dl e n g t h s ( m ) a n da n g l e s ( 。) f o rc o m p o u n d b o n dl e n g t h s s ( 1 ) - c ( 3 ) s ( 2 ) - c ( 2 ) s ( 4 ) - c ( 1 0 ) n ( 1 ) - c ( 3 ) n ( i ) - c ( 4 ) n ( 2 ) 一c ( 9 ) 1 6 4 1 ( 3 ) 1 7 9 2 ( 3 ) 1 7 8 3 ( 3 ) 1 3 8 7 ( 3 ) 1 4 8 8 ( 3 ) 1 4 6 7 ( 3 ) s ( 2 ) - c ( 3 ) s ( 3 ) - c ( 1 0 ) s ( 4 k ( 11 ) n ( 1 ) - c ( 1 ) n ( 2 ) - c ( 1 0 ) o ( 1 ) - c ( 1 ) 1 7 3 6 ( 3 ) 1 6 6 0 ( 3