（化学专业论文）酰肼聚合物试剂参与的杂环化合物的固相合成.pdf

浙江大学理学硕士学位论文 摘要 本论文从酰肼聚合物试剂出发，通过此试剂完成一系列杂环化合物的固相合 成。主要包括以下几个方面的内容： 一、直接利用酰肼聚合物试剂进行一些杂环化合物的固相合成： 1 、利用酰肼聚合物试剂与双亲电试剂发生分子内串联反应，建立了稠杂环 化合物的固相合成方法，并用于腺苷受体拮抗剂类化合物的固相合成中，高产率 高纯度的得到了目标产物。 2 、酰肼聚合物试剂与异氰酸酯反应，得到中间体树脂，此树脂进一步在碱 性条件下环合得到聚合物负载的l ，2 ，4 一三唑一3 一酮，然后在三氟乙酸- - 氯甲烷 体系中切断，得到了4 ，5 一二取代的一1 ，2 ，4 一三唑一3 一酮类化合物。 3 、酰肼聚合物试剂与羰基化合物反应，得到相应的酰腙树脂，该树脂与亚 硫酰氯发生h u r d m o i l 型反应，无痕迹切割得到一系列4 ，5 一二取代一1 ，2 ，3 一噻 二唑类化合物，提供了4 ，5 一二取代一1 ，2 ，3 一噻二唑有效的固相合成方法。 二、从酰肼聚合物试剂出发，通过条件的选择优化，制备了新型的4 一氨基 - 5 - 巯基一1 ，2 ，4 一三唑聚合物试剂，以此树脂为合成砌块，建立了相关稠杂环化合 物的固相合成方法： l 、该树脂与卤代酮反应，用于制备了均三唑并 3 ，4 - b 一1 ，3 ，4 一噻二嗪衍生 物。 2 、与羧酸反应，进行均三唑并 3 ，4 - b - i ，3 ，4 一噻二唑衍生物的固相合成。 以上反应条件温和，目标产物的产率和纯度良好，为组合化学中实现多样性 导向的小分子杂环化合物库奠定了基础。 浙江大学理学硕士学位论文 a b s t r a c t t h i st h e s i sf o c u s e so nt h es o l i dp h a s es y n t h e s i so fs e v e r a lk i n d so fh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d sf r o mt h er e s i n - b o u n da c y l h y d r a z i n e t h ef o l l o w i n ga r et h em a i np a r t s s t u d i e di nd e t a i l ： f i r s t l y , t h er e s i n b o u n da c y l h y d r a z i n er e a g e n tw a sd i r e c t l ya p p l i e di ns o l i dp h a s e o r g a n i cs y n t h e s i so fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ： 1 d i n u c l e o p h i l i c s i t ee x i s t si n a c y l h y d r a z i n e ，w h i c h c a l lu n d e r g ot a n d e m r e a c t i o nw i t hk i n d so fd i e l e c t r o p h i l i cr e a g e n t s w ea p p l i e dr e s i n - b o u n d a c y l h y d r a z i n ei n t o s o l i dp h a s eo r g a n i c s y n t h e s i so fa d e n o s i n ea c c e p t o r i n h i b i t o r s ，a n dg o tt h ep y r a z o l o 【4 ，3 - e 】1 ，2 ，4 - t r i a z o l o 一【1 ，5 一c 】一p y r i m i d i n e s d e r i v a t i v e si ng o o dy i e l d sa n dh i g hp u r i t i e s 2 t h er e s i n b o u n da c y l h y d r a z i n ew a sr e a c t e dw i t hi s o c y a n a t e st oa f f o r dt h e a r o y l s e m i c a r b a z i d er e s i n t h e n ，t h ei n t r a m o l e c u l a rc y c l i z a t i o no ft h er e s i nw a s c a r r i e do u ti nt h ep r e s e n c eo fn a o h ( a q ) ，p r o v i d i n gt h e1 ，2 ，4 - t r i a z o l 一3 o n e r e s i na f t e ra c i d i f i e db yh c l ( a q ) a f t e rc l e a v a g e db yt f a d c m ，w eg o tt h e d e s i r e dc o m p o u n d s 3 r e a c t i o no fa c y l h y d r a z i n e sr e s i nw i t hk e t o n ea f f o r d e dt h ec o r r e s p o n d i n g s u p p o r t b o u n da c y l h y d r a z o n e s a f t e rh u r d - m o r it y p ec l e a v a g ea c c o m p l i s h e d u s i n gt h i o n y lc h l o r i d e ，m a n yk i n d so f1 ，2 ，3 - t h i a d i a z o l e sd e r i v a t i v e sw e r e e f f i c i e n t l yo b t a i n e di ng o o dy i e l da n dh i g hp u r i t yv i at r a c e l e s sc y c l i z a t i o n c l e a v a g eo f r e s i n b o u n da c y l h y d r a z o n e s s e c o n d l y , an o v e lr e s i n b o u n d4 - a m i n o 一5 - m e r c a p t o 一1 ，2 ，4 一t r i a z o l ew a sp r e p a r e d f r o ma c y l h y d r a z i n e sr e s i ni no p t i m a lm e t h o d t h ef a c i l ea n dp o t e n tm e t h o d sf o rs o l i d p h a s es y n t h e s i so fr e l a t e df u s eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw e r ep r o v i d e db a s e d o nt h i s r e s i n 浙江大学理学硕士学位论文i i i _ - - 一一 1 t h er e s i nw a sr e a c t e dw i t hh a l o g e n a t e dk e t o n et oa f f o r dt h e1 ，2 ，4 t r i a z o l o f 3 ， 4 一b 】一f 1 ，3 ，4 】t h i a d i a z i n ed e r i v a t i v e s 2 s o l i dp h a s es y n t h e s i so f1 ，2 ，4 - t r i a z o l o 3 ，4 - b 】- 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ed e r i v a t i v e s w e r ec o m p l e t e db yt h er e a c t i o no ft h i sr e s i nw i t hc a r b o x y l i ca c i d t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sp r e s e n t e di n t h i st h e s i sw e r em i l d ，a n dt h ed e s i r e d p r o d u c t sw e r ee f f i c i e n t l yo b t a i n e di ng o o dy i e l da n dh i g hp u r i t y t h i sa p p r o a c hc o u l d b eu s e dt o d e s i g na n ds y n t h e s i z et h ed i v e r s i t y o r i e n t e ds m a l lm o l e c u l el i b r a r yi n c o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y 浙江大学理学硕士学位论文 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师指导 下完成的成果，该成果属于浙江大学理学院化学系，受国家知识产权 法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开发表论文或申请专利，均 需由导师作为通讯联系人，未经导师的书面许可，本人不得以任何方 式，以任何其它单位作全部和局部署名公布学位论文成果。本人完全 意识到本申明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：拜强旗 日期口2 年多月7 日 浙江大学理学硕士学位论文 独创性声明 本人申明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得逝堑太堂或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名绎碾叛签字日期伊踔多月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解逝堑太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权逝堑太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行 检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：穿峻旅 签字日期：d9 年石月夕日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： ； 通讯地址： 导师签名伊1 1 ；矛予 导师签名： 。 f 签字日期。萨伽7 日 电话： 邮编： 浙江大学理学硕士学位论文 工l j 一 月i j舌 酰肼是一类非常有用的n 一取代化合物，其化学反应活性高，可以用作许多 重要的有机分子的前体和中间体，例如，杂环，药物，高聚物，染料和照相材料 1 等。它们在分析上的用途也被人们熟悉，比如可以用于醛、酮、羧酸的检测等。 另外，酰肼衍生物在发生氧化反应过程中会产生化学发光，这也是一个非常有用 的性质z 。 化学工作者对这类有机分子的广泛关注不仅在于其大量衍生物已经被证实 具有生物和药物活性，还在于c o n n 部分所引起的有趣的结构特性3 。酰肼中的 a 氮原子像酰胺中的氮原子一样参与共振结构，而b 氮原子有自由的孤电子对， 这两个n 原子可以作为双亲核试剂应用到有机合成反应中。另外，酰肼化合物中 的羰基又可以作为亲电位点。由于这些特殊的结构特征，酰胼类化合物近年来引 起了有机化学家的广泛兴趣。 1 酰肼类化合物参与的有机合成反应 1 1 酰肼类化合物参与的五元杂环化合物的合成 1 1 11 3 ，4 一瞻二唑的合成 1 ，3 ，4 一嗯二唑类衍生物是一类用途十分广泛的五元杂环化合物。它的一系列 衍生物除了成功地应用于原子核物理、中子物理、原子能等技术部门的闪烁计数 材料外，一些化合物还用于涂料工业。此外，1 ，3 ，4 一嗯二唑化合物还具有抗癌、 消炎、止痛、降血压、解痉挛、消水肿、抗腹泻，以及杀菌、杀虫等生物活性硒。 1 ，3 ，4 - 嗯二唑的合成方法很多，通过肼衍生法是最重要的方法，以下举一 些具有代表性的例子，如1 ，4 一二酰肼在s o c l 2 7 ，p o c l 3 8 ，或p p a 9 条件下脱水环化， 或者酰胼与醛形成的腙在醋酸中环合生成这类1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物( s c h e m e1 ) 。 浙江大学理学硕士学位论文 坚o rp p a r 。父r ： n 。 0 ，a c r h n - n - 、h c ，r 2 三一r 。父r 一： hh n s c h e m e1 2 d a b i r i l o 等报道了在硝酸铈铵( 唧存在下酰肼与醛一锅法合成2 ，5 一二取代 一1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物( s c h e m e2 ) 。 0 r 1 儿n ，n h 2 + r 2 c h o h c a n ( 1 m m 0 1 ) r e f l u x ，c h 2 c 1 2 ( d r y ) 1 1 h s c h e m e2 n n ，、 r 1 八矿r 2 其他的方法还有酰肼一原酸酯合成法1 1 ( s c h e m e3 ) ；酰肼一羧酸- p o c l 3 合环 法1 2 , 1 3 ( s c h e m e4 ) ；酰肼一异硫氰酸酯法1 4 ( s c h e m e5 ) 等。 r c o n h n h 2 一r 且拦，n 一r 戈多 r 1 c o n h n h 2 p 鬻o c il r ，父r ： r n 、2 s c h e m e 4 r ： l l o 坚r 百翼h 詹一r ，嚣并 h w a n 9 1 5 报道了聚合物试剂参与的1 ，3 ，4 一嗯二唑衍生物的合成( s c h e m e6 ) 。 妒 丫o h n n h o 几 一 hn n h o 几 r 浙江大学理学硕士学位论文 r 1 c o n h n h 2 c s 2 ，n a h m c p b a n a o h 1 , 4 d i o x a n e i h 旷s 八n ，n 可 u 1 1 21 ，2 4 一三唑的合成 r 1d e s u l f u r a t i v ec y c l i z a t i o n 1 r 2 r 3 n h s c h e m e6 3 一 钆s x 。矿r - n n 1 ，2 ，4 一三唑由于具有抗菌、杀虫、消炎、降血压、抗抑郁以及调节植物生长 等广谱生物活性，广泛应用于农药、医药等领域，因而已成为三唑类化合物中最 为重要的一类。其合成方法众多，以下是以酰肼为原料的合成法。 酰氨基脲或酰氨基硫脲在碱性条件下闭环得到1 ，2 ，4 一三唑衍生物。 酰肼与异氰酸酯反应生成酰氨基脲，环合得到羟基三唑。它一般以三唑酮形 式稳定存在，该化合物的2 位n h 能够发生烷基化并在特定条件下可以转化为三唑 硫酮1 0 ( s c h e m e7 ) 。 r 栌瑚： o r ，n = c = o r 孙h 人n ，o r 2 一o h r ，蛩佣一r ，譬。 r n n r l 以n 太o r 2 b i s - ( t r i c y c l o h e x y l s t a r m y l s u l f i d e ) 一b c l 3 s c h e m e7 r n n r 1 八n 太s r 2 酰肼与异硫氰酸酯反应生成酰氨基硫脲，在碱性条件下( 如k o h ，k 2 c 0 3 等) 环化可得3 ，4 - - - 取代三唑一5 一硫酮1 7 ，1 8 ( s c h e m e8 ) 。 o r 1 儿n ，n h 2 h r 2 n = c = s on 社r 2 h 2 s c h e m e8 o h 。 n n h r 1 义n 太s r 2 酰肼与硫代酰胺的衍生物反应也可以得到1 ，2 ，4 一三唑衍生物1 9 ( s c h e m e9 ) 。 玉n知 n 凡 r v nn n 钆 浙江大学理学硕士学位论文 s h n 、r 2 a n a 0 e t e t 0 h b e t b r e t 0 h s c h e m e 9 另外，酰肼还可以与腈2 0 及取代亚胺2 1 反应得到1 ，2 ，4 一三唑衍生物( s c h e m e 1 0 ，s c h e m e1 1 ) 。 0 i | n n h r ，儿簧舢：+ r 2 c n r 一i q 少r zh s c h e m e1 0 爷呈! 里2 型坚型望! n n r o h ，n a i l ，d m f n o r s c h e m e1 1 s t o c k s 2 2 等人报道了酰肼、伯胺、二甲基甲酰胺二甲乙缩醛三组分一锅法合 成3 ，4 ，5 一三取代的1 ，2 ，4 一三唑( s c h e m e1 2 ) 。 r 1 n h 2 + 是挚e + r 3 几0 一r 2 h s c h e m e1 2 r 2 | r ，一广甲 多n | r 3 4 1 2 酰肼类化合物参与的稠杂环化合物的合成 酰肼中含有两个亲核的氮原子和一个亲电的羰基，因此，可以作为双亲核试 剂与许多典型的亲电试剂发生串联反应，用于合成稠杂环类化合物。 h o r d i y e n k o 等2 3 用取代酰肼与邻苯二腈发生串联反应，用于合成异吲哚衍生 物( s c h e m e1 3 ) 。 q 三一r c o n h n h 2 p h t h a l o n i t r i l e s c h e m e1 3 q 、 卜r n - - n h n h 2 囝 州灶n。n 囝 悄灶n。n 浙江大学理学硕士学位论文 反应机理表示为( s c h e m e1 4 ) ： 。碲r n n h n o 丫r h n ，n h n h n o v r i ，n h n n h 2 s c h e m e1 4 i v a c h t c h e n k o n ：2 4 利用酰肼合成了噻吩并嘧啶酮类化合物( s c h e m e1 5 ) 。 o n h 2 o c h 3r c o n h n h 2 髟o r s c h e m e1 5 利用a 一氰基氨与原甲酸酯反应，生成氰基亚胺酯，它是一个典型的l ，5 一双亲 电试剂，可以与酰肼发生串连反应2 5 ，是合成稠杂环化合物的很好例子( s c h e m e 1 6 ) 。 r 1 c ( o r 3 ) 3 k n i | r 3 0 , 人r a r 2 c o n h n h 2 s c h e m e1 6 1 3 酰肼类化合物参与的重排反应 e n d o 2 6 报道了n 酰基n i - 苯肼类化合物在碱性条件下n n 键断裂，并发生【3 ，3 】 重排、【2 ，3 】重排、和【1 ，2 】重排生成不同的产物。 5 一 一 。几 n h 9 q h 浙江大学理学硕士学位论文 6 一 首先，这类酰肼衍生物在碱性条件下得到烯醇中间体，继而发生 3 ，3 键迁 移，得到重排产物( s c h e m e1 7 ) 。 ? h 3c h 3 哪三h l 洲n c n ，q 一崦洲h c h 3 s c h e m e1 7 另外，这个烯醇中间体也可以发生 2 ，3 重排和 1 ，2 重排，分别得到 s o m m e l e t h a u s e r 型和s t e v e n s 型重排产物( s c h e m e1 8 ) 。 c lh 3 嘧 h + 9 丸c n 愈0 一 气 少 c h 3 丙善r ： l o c h 3 9 气n r 。 r 2 u s o m m e l e t h a u s e r t y p ep r o d u c t s t e v e n s - t y p ep r o d u c t s c h e m e1 8 h a m e u r l a i n e 2 7 设计合成4 一取代酰肼一1 ，2 ，3 一噻二唑，并在碱性条件下发生噻二 唑环的开环，与酰肼反应重新关环重排生成新的杂环化合物。 反应机理如图所示( s c h e m e1 9 ) ： 4 一取代酰肼一1 ，2 ，3 一噻二唑在强碱性条件下失去n 2 ，得到炔硫醇负离子，然后 发生质子交换生成活性的硫代烯酮，进一步发生分子内亲核进攻关环得到吡唑啉 一 p 一旦 也n参： 弘喀 h 一0 一 码一 正 沁 m 眯 一 一人 v o 如一 g + ，i i 一 一卜2 i j茈 浙江大学理学硕士学位论文 7 一 酮一5 一硫醇盐，其可以很容易的烷基化，并由于烷基化试剂量的不同得到不同的 产物。 b u o h l i ：! 扣一? 6 9 瓠，一吣一a t + r i ，瓠s ，r ii r r r 1 4 过渡金属酰肼配合物 近年来，许多文献报道了过渡金属与酰肼的配合物。这类配合物包含有一个 金属一n n 键，具有有趣的生物特性2 8 。可以作为生物固氮中间体的潜在模板2 9 。 rr n n mr 例如，c u 与酰胼和酰腙类化合物的配合物有抑制肿瘤生长的作用3 0 ，3 1 ，由于 铁和铜在蛋白质中有储存和运输分子、离子和电子的作用，因此对这类配合物的 研究具有很重要的意义。最近，o l u s e g u n 合成了这类配合物3 2 ( s c h e m e2 0 ) 。 p 糨 ( n 0 3 h 孙甲咄h l i ml 叭n f 淤p hi h 2f j 【c u ( b h ) 2 ( h 2 0 ) 2 ( n 0 3 ) 2 s c h e m e2 0 一o 嗽h o 卜k 珂丫m pl ) 2 酬、n f 淤p 、，l h 2f 叫j o n o 【c u ( i i n h ) 2 0 n 0 3 ) 2 】 n 小 一 s d v 么 蚤、 玲矗 ( h 浙江大学理学硕士学位论文 另外，基于酰肼- 与c r ( c o ) 5 的f i s c h e r 型卡宾配合物在氧化的条件下转化为酰 肼，因而可以作为酰肼的等当体( s c h e m e2 1 ) 。而非环状的酰肼由于对碱不稳定， 往往不能转化为烯醇式结构，因此不利于新的c c 键生成，而酰肼的金属卡宾配 合物可以弥补这样的不足3 3 ( s c h e m e2 2 ) 。 r 3 r 4 一村 ( o c ) 5 c r n 、r 2 k 1 ，；莘善，。莓r ： 坍节妒旃形 s c h e m e2 2 2 3 一取代- 4 - 氨基- 5 - 巯基一1 ，2 ，4 一三唑类化合物参与的有机合 成反应 化合物3 取代4 。氨基5 巯基。1 ，2 ，4 三唑实际上是一个巯基三唑环n h 位置 上的氢被氨基取代的肼类衍生物，由于该化合物中肼基和巯基连在同一个碳上， 而巯基和氨基又都是相当活泼的官能团，因而该分子作为双亲核试剂能够和很多 亲电试剂如羧酸、酯、醛、酰氯、卤代酮、氰化物、二硫化碳、( 酰基) 异硫氰 酸酯等反应生成均三唑并五员或六员稠杂环类化合物3 伯7 。 2 1 3 一取代- 4 - 氨基- 5 - 巯基一1 ，2 ，4 一三唑类化合物的结构特征 3 取代4 氨基5 巯基1 ，2 ，4 三唑类化合物存在两个互变异构体：硫醇式和 硫酮式( s c h e m e2 3 ) 。由于该化合物中肼基和巯基连在同一个碳上，而巯基和氨 基又都是相当活泼的官能团，因而该分子作为双亲核试剂能够和许多亲电试剂发 生反应，这是构建三唑并噻二唑，三唑并噻二嗪等稠杂环重要的前体。 ， r n n 浙江大学理学硕：l 学位论文 n n i | r 八n 八s h i n h 2 n n h r 以n 太s i n h 2 9 一 s c h e m e2 3 曹玮等通过x 一单晶衍射分析其衍生物的结构发现，这类化合物主要是以硫 酮形式稳定存在3 8 。 2 23 一取代- 4 - 氨基- 5 - 巯基一1 ，2 ，4 一三唑类化合物合成方法 3 取代4 氨基5 巯基1 ，2 ，4 一三唑类化合物的合成方法主要有两种： 方法一： 酰肼首先与二硫化碳、氢氧化钾反应先得到酰肼取代的硫代钾盐，继而在过 量肼水中回流得到3 取代4 氨基5 巯基1 ，2 ，4 三唑。另外，酰肼取代的硫代钾 盐在稀盐酸条件下可以环合生成2 一巯基- 5 - 取代一1 ，3 ，4 一嗯二唑，进一步在肼水中 回流也可以得到该类化合物( s c h e m e2 4 ) 。 k o h e t o h n n h r 以。尺s r = a c y l ，h e t e r o c y c l e s c h e m e2 4 取代基r 可以是芳香族化合物3 9 ( s c h e m e2 5 ) ， 酬训：+ 1 1s ：k o h ，r ：e t o h ，2 0 h ，r e f l u x 1 2s ：h c i ，r ：h 2 0 ，a c i d i t y 2 1r ：n 2 h 4 ，s ：h 2 0 ，2 3 h ，r e f l u x s c h e m e2 5 z z n z z z o n n n n 、h 疋n 净s 、 n h 2 取代基r 也可以是各类芳香杂环化合物加，4 1 ( s c h e m e2 6 ，s c h e m e2 7 ) ， 一 s 丫s h n 、z h o r sc + hn n h o r 跚 火 n n 以 r 浙江大学理学硕士学位论文 n 1 1s ：k o h ，r ：e t o h ，1 4 h ，r t + c s 2 1 ：兰璺坠殳：z 里：曼 1 3r ：n 2 h 4 。s ：h 2 0 ，2 3 h ，r e f l u x s c h e m e2 6 1 1s ：k o h ，r ：e t o h ，m i c r o w a v e ，1 0 r a i n 1 2s ：e t 2 0 ，m i c r o w a v e ，2 m i n - n h 2 2 1s ：n h 2 n h 2 ，r ：h 2 0 2 2s ：h c i ，r ：h 2 0 s c h e m e2 7 n n h l o n a s i n h 2 张自义等还把二茂铁引入三唑环，以提高分子的生物活性4 2 ( s c h e m e2 8 ) ， ! ：竺! ：坠竺! 生, c o o h ! 三竺：竺竺： f e 2 m c i 守 2 n h 2 n h 2 m 2 0 q 影 1 k o h ，e t o h ，c s 2 - - - - - - _ _ - - - - - _ - i _ - - - - - - - _ _ - - - _ _ _ - - _ - - _ - _ - 2 n h 2 n h 2 一h 2 0 f e 爹 2 s c h e m e2 8 f e n h n h 2 方法二： 脂肪族羧酸与二氨基硫脲在回流条件下反应，可以直接得到3 取代4 氨基- 5 巯基1 ，2 ，4 - - - 晒a4 3 ( s c h e m e2 9 ) 。 s + 2一一!竺一一h2n、八，nhnh2nh2 c s nn2 竖! 里竺竺 + 2 _ n 2 、h h 2 = s a c o h+ h 2 n 、n 儿n ，n h 2 hh n n h 3 c 义n 3 - - s i n h 2 n n r - - x , n 火s h n h 2 s c h e m e2 9 芳香族羧酸用于合成3 一取代- 4 - 氨基一5 一巯基一1 ，2 ，4 一三唑的反应也有报道 4 4 ( s c h e m e3 0 ) 。 号廖 浙江大学理学硕士学位论文 0 s a ，八。h + h 2 n 、碍儿并舢z s c h e m e3 0 n n h a ，以n 穴s i n h 2 2 33 一取代- 4 - 氨基- 5 - 巯基一1 ，2 ，4 - 三唑在稠杂环化合物合成中的 应用 由于3 一取代一4 一氨基一5 一巯基一1 ，2 ，4 一三唑中存在氨基和巯基两个活性反应位 点，该类化合物可以作为双亲核试剂与多种亲电试剂反应，用于合成均三唑并1 ， 2 ，4 一噻二唑衍生物和均三唑并1 ，2 ，4 - 噻二嗪衍生物。 2 3 1 3 一取代- 4 - 氨基- 5 - 巯基一1 。2 ，4 一三唑为原料合成均三唑并 3 ，4 - b - i 2 ，4 一噻二唑衍生物 1 ，3 ，4 一噻二唑和1 ，2 ，4 一均三唑是两类不同类型的五员杂环化合物，具有抗 菌、杀虫、除草、植物生长调节等活性4 5 4 8 。若将两类杂环稠合制得3 ，6 _ 二取代 三唑并噻二唑类衍生物，则这类稠杂环除保留原有的一些生物活性外，还表现出消 炎、抗微生物等药理性质4 8 却。 3 一取代- 4 - 氨基- 5 - 巯基一1 ，2 ，4 一三唑可以分别与酰氯、醛、羧酸等亲电试剂 反应，用于合成均三唑并噻二唑的衍生物。 与醛反应，可以环合得到均三唑并噻二唑卯( s c h e m e3 1 ) 。 n n r - 4 n 火s hn s h n h 2 r h o n n r 以n 火s h 葑 r ；盔p o c l 3 存在下，与羧酸5 2 5 4 和酰氯5 5 反应，环合得到均三唑并噻二唑 n l ；- n k 嵩 r _ i n n - 1 、1 n 火s h 等岩一r 以n 火s n h ， i q 叫 浙江大学理学硕十学位论文 n n r 以n 火s h i n h 2 n n “氏 r 八n 入s k 文 r s c h e m e3 3 在p p a 存在下，与氰化物5 6 的反应，脱去一分子n h 3 ，得到均三唑并噻二唑 衍生物( s c h e m e3 4 ) 。 n n r 4 n 火s h r c n h 2 p p a n n t l r 八n 入s 沁 r s c h e m e3 4 在一定条件下，还可以与酰基异硫氰酸酯5 7 ( s c h e m e3 s ) 、异硫氰酸酯5 8 ( s c h e m e3 6 ) 、硫氰酸酯5 9 ( s c h e m e3 7 ) 反应，制备均三唑并噻二唑类化合物。 n n 、 r 八n 八s h n h 2 n n ，、 r 八n 八s h n h 2 r c o n c s d r ya c e t o n e s c h e m e3 5 r n c s n n r 以n 入s 文 n h c o r d m fo re t 3 n q v i e 2 c o n n j |氐 r 八n 入s 文 n h r s c h e m e3 6 n - n n 一n r 以n p 、k s h 巡虬r 以n 火s r 一一 一r 一一 丈h ， n 弋 s r t s c h e m e3 7 其中，e t 3 n 可以活化s c n 基的亲电活性6 0 ( s c h e m e3 s ) 。 s r n c s + e t 3 n r 、跫儿戳 s c h e m e3 8 2 3 23 一取代- 4 - 氨基- 5 - 巯基一1 2 ，4 一三唑为原料合成均三唑并 3 。4 - b 一1 ， 3 4 一噻二嗪衍生物 分析近年来同益增加的大量药物活性分子不难发现，他们中许多都包含 浙江大学理学硕士学位论文 1 3 五元环与六元环稠合的环系，在这些化合物中，稠合1 ，2 ，4 一三唑及其相关物一 直是研究的焦点，均三唑并 3 ，4 - b - 1 ，3 ，4 一噻二嗪衍生物是具有代表性的稠 合l ，2 ，4 一三唑类化合物，它呈现出驱虫、镇痛、杀菌和消炎的活性6 1 拼。此外， 众多的实验结果也表明它们极有可能开发成为新一代的高效抗菌剂。 以3 一取代一4 氨基一5 一巯基一1 ，2 ，4 一三唑为起始物和a 一卤代的羧酸、酯、醛、酰 氯、卤代酮、氰化物6 5 粕等化合物反应得到类型多样的均三唑 3 ，4 - b _ 1 ，3 ，4 一噻 二嗪衍生物( s c h e m e3 s ) 。 n n s c h e m e3 8 3 组合化学 组合化学作为一种新颖而富有创造性的有机合成与生物活性评价技术， 具有简便、快速、高效、易于实现自动化等特点。该技术一问世便在新药的研制 浙江大学理学硕士学位论文 1 4 一 中显示出巨大的潜力，被称为新药研制中的“革命性突破”。问世于2 0 世纪6 0 年代的固相有机合成是组合化学最重要的内容。1 9 6 3 年美国化学家m e r r i f i e l d 教授 发表了第一例用固相树脂为载体的四肽化合物( l e u a l a g l y v a l ) 合成的文章6 9 ， 标志着当代固相有机合成化学的开始。半个世纪以来，固相有机合成已经从最初 的肽合成扩展到各类有机小分子及复杂天然产物合成。近期组合化学取得了长足 的发展，该技术成为一种快速、高效合成大量结构多样性的化合物，并评价其生 物活性的手段。药物研究发展的历史表明：有机杂环和芳香类化合物以其优良的 口服生物利用和药代动力学性质成为治疗性药物的主要来源，其固相合成法及相 应的化合物库构建方法引起新药研究人员的浓厚兴趣，成为组合化学新的研究重 点之一。 固相有机合成( s p o s ) 具有以下特征：1 ) 反应过程中便于快速分离提纯， 特别是在小量和微量反应中的分离与纯化，并可通过洗涤除去在液相中生成的副 产物，简化分离纯化的过程；2 ) 可通过增加液相反应物的用量来提高反应产率， 液相中过量的反应物可在反应完成后通过洗涤除去：3 ) “稀释原理”的应用， 交联度高而负载低的树脂( 衍生化官能团 0 8m m o l g ) 中，反应位置相对分离， 相当于在浓度较低的体系中进行反应，可抑制一些副反应，如固载化的产物分子 间相互隔离，从而避免了自身的相互作用，这对于合成某些易聚合的产物十分有 益；4 ) 便于实现自动操作，加快合成进程，提高效率；5 ) 通过更换含不同取 代基的底物或结构类似的底物与不同的反应物进行相互组合，进行组合化学合 成，同时合成多种化合物，建立组合化学库：6 ) 多数聚合物试剂可以回收，再 生利用，同时可提高试剂的稳定性与安全性，而利用聚合物的刚性、空间立体效 应、微环境效应等特殊效应，可提高试剂的选择性；7 ) 有毒的反应物键合于聚 合物载体上可以减少或消除其毒性；8 ) 可以提高试剂的稳定性；有些小分子试 剂易挥发或在空气中不稳定，不易储存与使用，而将其转变成聚合物负载试剂后， 试剂的稳定性明显改善。 s p o s 自上世纪七十年代问世以来，一直作为一种有机合成技术手段加以运 用。通过选择适当的树脂、连接桥和保护基，许多重要的有机反应均能在固相条 件下实现，如m i t s u n o b u 反应、m i c h e a l 加成、a l d o l 缩合、k n o e v e n a g e l 反应、 w i t t i g 反应和w i t t i g h o m e r 反应以及h o m e r w a d s w o r t h e m m o n s 反应、 浙江大学理学硕士学位论文 g r i g n a r d 反应、d i e l s - a l d e r 反应、p i c t e t - s p e n g l e r 反应、b i s c h l e r - n a p i e r a l s k i 反 应、p a u s o n k h a n d 环加成、 3 + 2 环加成、1 ，3 一偶极加成、i d ( o ) 催化的h e c k 反应、s t i l l 反应、s u z u k i 反应和其它偶联反应等碳一碳键形成反应、以及一些重 要的氧化、还原反应，国内外已有很多综述性文献报道7 0 。 组合化学技术已经广泛应用于医药制药领域，且在化学生物学中用于筛选和 发现新的生理活性分子和新药前体：组合化学的思想方法对传统的合成药物的开 发产生巨大的影响。考虑到许多杂环化合物具有明显的生理活性，合成药物中杂 环化合物占6 0 以上，杂环化合物已成为寻找新药过程中最重要的先导化合物。 为此建立杂环化合物的固相合成新方法，是目前国内外研究的一个热点和前沿领 域7 1 。 酰肼类衍生物在有机杂环化合物合成中具有重要地位，许多杂环常以酰肼类 衍生物作为原料进行研究7 2 。我们课题组设计开发酰肼聚合物试剂，并用于噻二 唑、嗯二唑、稠合嘧啶环、腺苷受体拮抗剂的固相合成7 3 。 我们设想在原有工作的基础上，进一步研究开发酰肼聚合物试剂在杂环化合 物合成中的应用，并利用无痕迹切割的手段，构建杂环化合物库，建立这一系列 具有生理活性的杂环化合物的固相合成方法，从而利用固相合成建立化合物库， 为进一步进行高活性筛选提供基础。另一方面，我们由酰肼树脂出发，设计合成 了4 一氨基- 5 - 巯基一l ，2 ，4 一三唑树脂，利用氨基和巯基的双亲核电位，可以与多种 亲电试剂反应，实现分子多样性的固相合成。 浙江大学理学硕士学位论文 参考文献 1 h y d r a z i n e a n dl t sd e r i v a t i v e s ，i n 硒r k - o t h m e r e n c y c l o p e d i a c h e m i c a l t e c h n o l o g y , 4 恤e d n v 0 1 1 3 ，j o h nw i l e y & s o n s ，n e wy o r k ，1 9 9 5 2 w 1 l i t ee h ；r o s w e l ld ea c c c h e m r e s 1 9 7 0 ，3 例，5 4 - 6 2 3 l i c a n d r o ，e ；p e r d i c c h i a ，d e u r zo r g c h e m 2 0 0 4 ，6 6 5 6 7 5 4 h w a n g , s w ：；c h e n ，ym a c r o m o l e c u l e s2 0 0 2 ，3 5 ( 1 矽，5 4 3 8 5 4 4 3 5 z o u ，x j ；l a i ，lh ；j i n ，gyza g r i c f o o dc h e m 2 0 0 2 ，5 0 ( 1 3 ) ，3 7 5 7 3 7 6 0 6 p o n t i c e u o ，g s ；e n g e l h a r d t ，e l ；b a l d w i n ，j j j h e t e r o c y c l i cc h e m 1 9 8 0 ， j7 ，4 2 5 - 4 2 7 7 g i l l e t ，j p c h e m a b s t r 1 9 9 2 ，1 17 2 1 2 8 刘素燕，惠新平，许鹏飞，张自义，高等学校化学学报，2 0 0 0 ，2 1 ，1 3 8 6 9 k a m i k ，a v ；k a m a t h ，r g i n d i a nzc h e m s e c t b1 9 9 7 ，3 6 b ，8 0 3 1 0 d a b i r i ，m ；s a l e h i ，p ；b a g h b a n z a d e h a ，m ；b a h r a m n e j a d a ，m t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 6 ，47 , 6 9 8 3 - - 6 9 8 6 1 1 f i r o o z i ，f ；j a v i d n i a ，k ；k a m a l i ，m zh e t e r o c y c l i cc h e m 1 9 9 5 ，3 2 ，1 2 3 1 2 s u n ，x w ；h u i ，x p ；c h u ，c h ；z h a n g ，z y i n d i a nzc h e m s e c t b2 0 0 1 ， 4 0 b ，1 5 1 3 w a n g ，y ；s a u e r ，d r ；d j u r i c ，s w t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 6 ，4 7 , 1 0 5 - 1 0 8 1 4 c o p p o ，f t ；e v a n s ，ka ；g r a y b i l l ，