（化学专业论文）分子碘催化4羟基香豆素3位烷基化反应研究.pdf

浙江硕士学位论文 摘要 分子碘作为一种重要的有机化学反应催化剂，已经在有机化学及药物化学等 领域有着广泛应用。分子碘作为一种特殊的l e w i s 酸，它具有一般质子酸和重金 属盐所不具有的催化特性，例如它具有高选择性、高收率、反应条件温和、操作 简单、反应时间短等优点。本论文在第一部分综述了分子碘催化的有机化学反应 进展。 本文研究了分子碘催化的4 羟基香豆素3 位烷基化反应。通过条件优化我们 发现在5 0 。c 下，以硝基甲烷为溶剂，4 羟基香豆素和各种取代苄醇能顺利发生烷 基化反应，以中等到优秀的收率合成了相应的3 位烷基化的4 羟基香豆素类衍生 物产物；我们应用旋光纯的二芳基炔丙醇对反应机理进行了探索，提出了基于碳 正离子中间体的可能的反应机理；我们将该反应应用于药物合成研究中，以4 4 的产率合成了抗凝血药物c o u m a t e t r a l y ；我们还利用这个反应，发展了一种两步 一锅法合成多取代香豆素并吡喃类化合物的新方法。 关键词：分子碘、4 一羟基香豆素、烷基化、香豆素并吡喃 浙江硕上学位论文 a bs t r a c t m o l e c u l a ri o d i n e - c a t a l y z e dr e a c t i o n sh a v eb e e nu s e dw i d e l yi no r g a n i cc h e m i s t r y a n dp h a r m a c e u t i c a lc h e m i s t r ya so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tc a t a l y s t si n o r g a n i c s y n t h e s i s m o l e c u l a ri o d i n ei sk i n do fas p e c i a ll e w i sa c i d ，w h i c hh a sd i s t i n c t i v e c a t a l y t i cp r o p e r t i e sc o m p a r i n gw i t hu s u a lp r o t o n i ca c i d sa n ds l a t so fh e a v ym e t a l s f o r e x a m p l e ，i o d i n e c a t a l y z e dr e a c t i o n sa r ei nh i g hs e l e c t i v i t ya n dy i e l di n s h o r t e r r e a c t i o nt i m e m o r e o v e r , t h er e a c t i o nc a np r o c e e di nm i l dc o n d i t i o nw i t hs i m p l e o p e r a t i o n i nt h i st h e s i s ，n e wd e v e l o p m e n to fm o l e c u l a ri o d i n e c a t a l y z e dr e a c t i o ni n o r g a n i cc h e m i s t r yh a sb e e ns u m m a r i z e d i nt h i st h e s i s ，m o l e c u l a ri o d i n e c a t a l y z e dc 3 一a l k y l a t i o no f 4 一h y d r o x y c o u m a r i n si s r e p o r t e d c o r r e s p o n d i n gc 3 一a l k y l a t e d4 - h y d r o x y c o u m a r i nd e r i v a t i v e sa r eo b t a i n e di n g o o dt o e x c e l l e n ty i e l d si no p t i m i z e dc o n d i t i o n ，b yt h ea l k y l a t i o nr e a c t i o no f 4 - h y d r o x y c o u m a r i n sw i t hs e c o n d a r yb e n z y la l c o h o l sa t5 0o c ，u s i n gm e n 0 2a st h e s o l v e n t w ea l s ou s ee n a n t i o m e r i cp u r ed i a r y l - p r o p a r g y la l c o h o li n t h i sm e t h o dt o p r o b et h er e a c t i o nm e c h a n i s mo ft h i s1 2 一c a t a l y z e da l k y 7 l a t i o nr e a c t i o n ap o s s i b l e m e c h a n i s mb a s e do nc a r b o n i u mi o ni n t e r m e d i a t ei sp r o p o s e d a p p l y i n gt h i sr e a c t i o n c o n d i t i o ni nd r u gs y n t h e s i s ，a n t i c o a g u l a t e db l o o dd r u gc o u m a t e t r a l yi so b t a i n e di n 4 4 y i e l d b yu s i n gt h i sr e a c t i o na st h ek e ys t e p ，m u l t i - s u b s t i t u t e dp y r a n o c o u m a r i n s c a ne a s i l yb es y n t h e s i z e di nan e wo n e - p o tp r o c e d u r e k e yw o r d s ? m o l e c u l a ri o d i n e , 4 - h y d r o x y c o u m a r i n ，a l k y l a t i o n ，p y r a n o c o u m a r i n u 浙江硕士学位论文 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成 果，也不包含为获得逝姿盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者躲戴两泰签字脚川口年罗月8 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 滥姿盘堂 有权保留并向国家有关部门或机构送交本 论文的复印件和磁盘，允许论文被含阅和借阅。本人授权澎鎏盘堂可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保 存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：栽面黎 导师签名： 签字e l 期：矽i o 年3 月 be l签字日期：加i o 年月暑日 2dl0年 弓月占日 浙江硕士学位论文 第一章分子碘催化的有机化学反应研究进展 1 1 引言 分子碘是呈紫黑色且有金属光泽的鳞片状晶体，熔点1 1 3 ，沸点1 8 4 1 2 易 升华，易溶于有机溶剂，为溶于水。1 8 1 1 年，法国的库特尔在用硫酸处理海草灰 母液时，发现了碘的存在。碘主要分布在盐水中，位于日本的千叶地区，盐水中 碘物种的质量分数达到l 1 0 6 1 5 1 0 6 ，是世界上碘产量最大的地方之 一。碘是制造各种有机及无机碘化合物的重要原料，也是人体和动植物中不可缺 少的重要元素。它处于元素周期表第v i i a 族的最后一位，具有较大的原子半径和多 层电子结构，使之具有了某些特殊的性质，特别是能催化有机化学反应。 分子碘已经是一种历史十分长久的试剂，但是由于它催化的有机化学反应具 有高选择性、高收率、低成本、反应时间短、使用方便等优点，且是一种环境友 好的试剂，因此一直受到有机化学界的广泛重视。本文章根据有机反应类型对分 子碘催化的有机化学反应进展的进行一个总结。 1 2 氧化反应 1 2 1 醇的氧化 分子碘作为催化剂和氧化剂将醇氧化成醛或酮，甚至还可以氧化到酯、腈。 f a r h a d i 等报道了在光照条件下以分子碘作为催化剂，以氧气作为氧化剂，在乙腈 溶液中将烯丙醇和各种苄醇氧化成醛或酮【1 1 。g o g o i 等 2 1 报道了d m s o h 2 0 n 2 1 4 4 h 2 0 体系中分子碘能在伯醇存在下选择性氧化仲醇成酮( 图1 - 1 ) 。 d m s o n 2 h 4 h 2 0 h 2 0 1 2 r i ，r 2 = a l k y l ，a r y l 图1 - 1 m o r i 等 3 1 还报道了分子碘作为氧化剂和催化剂在k 2 c 0 3 条件下，以叔丁醇为 溶剂回流时可以将仲醇氧化为酮，脂肪基的仲也同样适用于这个反应。另外，他 们还报道了分子碘催化下以氨水做溶剂6 0 c 就可以很容易的将伯醇氧化到腈4 1 ( 图1 2 ) 。 & 足他 r 尺 浙江硕士学位论文 o h l r r r 2 1 2 ( 2 0 e q u i v ) k 2 0 03 ( 2 0 e qu i v ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - f b u o h a 1 4 r 1 r 2 = a l k y l a r y l r - c h 2 0 h 1 2 ( 3 0e q u i v ) 1 - 5 a qn h 3 ，6 0 。c r = a l k y l ，a r y l 图1 2 r - c n 1 击 1 2 2 醛酮的氧化 醛很容易被氧化成酸，高锰酸钾、铬酸是最常用的氧化剂，过氧化氢、过酸、 氧化银等也可以作为氧化剂，甚至很多醛在空气中就可以被氧化，即自氧化作用。 以碘作为催化剂，k o h 条件下，在甲醇容易中可以将醛1 7 氧化成甲酯1 8 【5 1 。 ( 图1 3 ) 。 r o 。 1 - 7 r = m e o c h 2 c h o 1 2 ( 1 3e q u i v ) k o h ( 2 6 e q u i v ) m e o h , 0 。c r o 、- 图1 3 1 - 89 8 c 0 2 m e 酮也同样可以被分子碘氧化。z a c u t o 报道6 1 了在碱性条件下，分子碘在甲醇 容易中将六元环化的酮氧化成0 【羟基酮缩二甲醇。另外他们还报道了分子碘可 以把具有o t 氢且对称的的酮氧化成o f ，d 不饱和酯【7 1 ( 图1 - 4 ) 。 1 - 9 1 2 ( 1 3e q u i v ) k o h ( 2 4 e q u i v ) m e o h ，0o c x = o ，c h 2 ，s 。n b o c 1 - 1 0 2 贝， r 浙江硕士学位论文 1 2 ( 1 3e q u i v ) k o h ( 2 4 e q u i v ) - _ - - - - - - - - - - - - - - rr m e o h ，- 5o c 1 - 1 1 1 2 3 硫化物的氧化 r = a l k y l 。a r y l 图1 - 4 o 1 - 1 2 f o 分子碘可以顺利的将硫醇和硫酚氧化成相应二硫化物。此外，硫醚也可以被 分子碘氧化到碘硫正离子，这个中间体可以水解得到亚砜，也可以被其他的亲核 试剂进攻。如k a r tk a r t h a h a 报道了2 ，3 ，4 ，6 四苄氧基1 一甲硫基d 吡喃半乳糖被分 子碘氧化后再被羟基进攻形成相应的醚嘲( 图1 - 4 ) b 2r s h 1 - 1 3 r = a l 时i ，a r y r s s r 1 - 1 4 + h o 、人h j h - f m o c 坚1 2 ( 6 坠0e 塑q u i v ! ) 唑l b n 。 o 哙0 2 m e 二蒜卧。 图1 5 1 2 4 氧化合成芳香化合物 n h f m o c v 八c 0 2 m e 在光照条件下，具有特殊结构的化合物能被分子碘氧化而得到共轭性很好的 芳香族化合物9 1 ( 图1 - 6 ) 。 0 7 1 2 h v 队 c h 2 c 1 2 ，r 1 0 o 鳆 浙江硕士学位论文 b rh b r 1 2 ，h v p r o p y l e n eo x i d e t o l u e n e 囹l - 6 b ( c h 2 ) 1 - 2 1 b r 1 3 保护基团的引入和脱去 在有机反应中，特别是全合成过程中，如果一个试剂对底物分子中的多个官 能团或部位都等发生反应，则需要将不必参与反应的基团用一种保护基团保护起 来，等完成反应后，再将保护基团脱去，得到原来的官能团。而分子碘是既是一 种重要的引进保护基团的催化剂，同时又是保护基团脱去是经常用到的催化剂 1 3 1羟基的保护和脱保护 由于羟基发生烃化反应，容易脱水( 如叔醇) ，易氧化( 如伯醇，酚羟基) ， 并且可以反击格氏试剂等金属有机化合物。应此，在化合物的合成过程中，为了 防止上述等反应的发生，就需要将羟基保护起来。保护羟基一般有三种方法分别 是生成醚类衍生物、羧酸类衍生物和缩醛或缩酮类衍生物。h m d s ( 六甲基二硅 胺烷) 【l0 1 、三甲基氯硅烷等都是通过形成醚来保护醇或醇的，d h p ( 2 ，3 二氢4 h 吡喃) 通过碘催化来形成缩醛1 1 】，而醋酸酐可以用来是形成酬1 2 1 ( 图1 7 ) 。 r o h 1 - 2 2 h m d s ( 0 7e q u i v ) 1 2 ( 0 0 5e u q i v ) _ _ - _ - _ - - - - - - _ _ _ - - h - - - _ - _ - c h 2 c 1 2 r t r = a r y l ，a l k y l c h 2 0 h ( c h 2 ) n c h 2 0 h 1 - 2 4 d h p ( 1 3e q u i v ) 1 2 ( 0 2e q u i v ) t h f ，m w r o 丁m s 1 2 3 c h 2 0 t h p ( c h 2 ) n c h 2 0 h 1 2 5 浙江硕士学位论文 肾知o h 洲詈a 怨g l c肾冬洲詈a 怨筇k c o h n a o 9 8 ” 1 - 2 6 1 2 7 图l - 7 羟基的脱保护也可以用分子碘来催化，如对甲氧基苄醚( p m b ) ，三苯基甲醚 ( t r ) ，苯甲醛或丙酮与顺式1 ，2 一乙二醇结构形成的缩醛，叔丁基二甲基硅醚( t b s ) 等都可以用碘来拖保护【1 3 1 ( 图1 8 ) m e o o - r 0 、r 1 2 ( 1 s o l u l i o n ) m e o h 。 h o 、 hoo-遗o-ho 1 2 ( 1 1e q u i v ) h o meoh，ho o h 1 2 9 o o 。 r2t m s c h 2 c h 2 - 1 3 1 1 - 3 0 ”。 1 2 ( 1 s o l u u o n ) m e o h ，c h 2 c 1 2 r t m e o o - r o 、r 1 3 2 1 - 3 3 图1 8 1 3 2 羰基的保护与脱保护 在有机合成中，羰基是最活泼官能团之一，容易与许多亲核试剂发生亲核加 成等诸多反应而在有机化学中起着非常重要的作用。但由于羰基很活泼，在许多 反应中就需要把它保护起来。用分子碘催化来羰基保护一般都是通过缩醛和缩酮 来保护，如二甲基及二乙基缩醛酮，环状缩醛酮 氡洲仫 。 浙江硕士学位论文 在甲醇溶液中，临甲氧基肉桂醛与苯乙酮在分子碘催化后，然后用硼氢化钠 还原，再用盐酸水解，处理完成后能得到9 0 的临甲氧基肉桂斛1 4 1 ( 图1 - 9 ) + 1 - 3 5 ( 1 ) 1 2m e o h 。r l ( 2 ) n a b h 4 ( 3 ) a q ，h c i 图1 - 9 + 环状缩醛( 酮) 一般有仍d 一缩醛( 酮) 和量缩醛( 酮) 。较用到的试剂有乙 二醇，乙二硫醇，1 3 丙二硫醇1 5 1 等，b i m a l 等报道了在分子碘催化下用乳酸和苦 杏仁酸保护醛的反应( 图1 1 0 ) 。 r 卫r 2 + h 。o h 上一 1 - 3 7 r 1 ，r 2 = a l k y lo ra r y l 1 d 9 r 见h + 1 2 ( 0 1e q u i v ) h s ( c h 2 ) 3 s h ( 1 0e q u i v ) t h f 。r t o o h i r 人0 h 1 _ 4 21 4 3 r = a l k y l ，a r y l r = p ho rc h 3 t h f 图1 1 0 1 - 3 8 1 4 09 6 1 ) n a b h 4 2 ) c a n 1 4 1 9 1 呤q i 广r r d 1 _ 4 4 h 6 几x 浙江硕士学位论文 分子碘作为一种温和的l e w s 酸催化剂，也广泛应用于羰基的脱保护反应 它可以将糖保护后形成的缩醛或硫缩醛脱保护而得到相应的糖，并且有意义的是 在这个反应中保护基如对甲氧基苄基，甲氧基，烯丙基，炔丙基等在是不受影响 的。此外，g o q o i 等报道了分子碘催化下，在水溶液中用表面活性剂( 十二烷基 磺酸钠) 作为相转移催化剂可以将肟【1 7 1 或亚胺【1 印进行消除反应得到相应的醛或 酮( 图1 1 1 ) 。 c h ( s c 2 h 5 ) 2 h o 十h h 十o h h 十o h h 十o h o h 2 0 h 1 - 4 5 o m e o h ，r t h 2 0 ，4 0 。c o o h 1 - 4 6 o i 图1 1 l 1 3 3 氨基的保护与脱保护 氨基容易被氧化，也易发生烷基化、酰化及与酮或醛发生缩合反应，特别是 在多肽合成，氨基的保护是一个非常重要的步骤。r a v i 等t 1 9 1 报道了以分子碘为催 化剂，在无溶剂的条件下用叔丁氧基碳酸酐对氨基进行保护( 图1 1 2 ) h+ 塑竺! 竺 b i o c r 1 n r ：+ ( b o c ) 2 = 磊 r 1 n r 。 1 - 4 9 1 5 0 r t r 1 。r 22h ，a r y l ，a l k y l 图1 1 2 m a d s e n 等 2 0 1 报道了当伯胺或仲胺被4 烯戊酰基保护时，用分子碘在在四氢 呋喃和水的混合溶剂中实现脱保护。异戊烯基保护的氨基酸甲酯也可以用分子碘 和金属锌作用来将异戊烯基脱去【2 1 1 ( 图1 1 3 ) 浙江硕士学位论文 r 、 n ， r 。 1 2 ( 3 0e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - t h f ，h 2 0 1 - 酬 r 1 。r 2 = h ，a r y l ，a l k y 1 4 碳碳键的形成 1 ) 1 2 ( 2 0e q u i v ) m e o h 。r t - - - - - - - - - - - - - - - - - - + 1 4 1 不同取代硅烷参与的反应 2 ) z n 图1 1 3 h ，n 、 rr n _ h 2 宁队 1 - 5 4 8 3 分子碘催化条件下，三甲基烯丙基硅烷可以跟醛，0 【，d 不饱和酮2 2 1 等发生 亲核取代反应，得到相应的醇和0 【位烯丙基化的产物。并且得到醇还可以再在分 子碘的催化下发生一次取代反应。研究发现，在反应过程中生成三甲基硅碘是使 上述反应能够发生的关键物种，它能够活化醛，氨基甲酸酯等化合物2 3 1 ( 图1 1 4 ) r - c h - o+ 夕s i m e 3 1 - 5 5 r = a r y l 。a l k y l r - c h = o + 夕s i m e 3 + 1 - 5 5 r 1 2 ( 0 2e q u i v ) - - - - - - - - - - m e c n ，0 。c 员 o 。 n h 2 r = m e 。m e o ，c l 1 - 5 6 1 2 ( 0 2e q u i v ) m e c n ，0 。c 1 2 ( 0 0 5e q u i v ) 图1 1 4 d c ，m r t o h r ，c h 飞 1 - 5 7 r 1 - 6 1 p h 8 1 浙江硕t 学位论文 此外，3 ，4 6 乙酰氧基d 己烯糖在分子碘催化下，可以跟不同取代硅烷发 生亲核取代反应生成1 0 【烯丙基配糖类化合物，如跟三甲基硅炔类化合物反应 可以得到有立体选择性的1 o 【炔基配糖类化合物，且产率都较高( 图1 1 5 ) 2 4 】。 2 o a c + r 一洲e 。坐d c m r t 肚。a c 一r + r _ 兰 一s i m e 3 lj ，o 、v 1 6 3 1 - 6 4r = m e8 0 p h9 0 h0 1 - 6 5 1 2 ( 0 0 5e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ d c m ，r t o a c a c o 1 6 68 7 图1 1 5 当有聚甲基氢硅烷( p m h s ) 存在时，分子碘还可以催化3 ，4 ，6 乙酰氧基d 己烯糖发生还原反应生成相应的3 ，6 二氢吡喃衍生物( 图1 1 6 ) 【2 5 1 。 p m h s 1 2 ( 0 0 2 5e q u i v ) d c m 。r t 1 - 6 2 1 - 6 7 图1 1 6 1 4 2 富电子芳香化合物参与的反应 醛，酮等亲电性较强的化合物可以在分子碘催化下跟富电子芳香化合物发生 反应而形成碳碳键。纪顺俊课题组比较系统的研究了在催化量的碘作用下，吲哚 与醛合成双吲哚烷基化合物【2 6 1 ；3 一吲哚甲醇与吲哚合成非对称性的双吲哚烷基化 合物f 2 7 1 ；吲哚或吡咯与硝基乙烯类、o 【，d 不饱和酮等化合物发出m i c h a e l 力口成反 应得到相应的加成产物【2 8 1 ；在无溶剂条件下吲哚可以和原甲酸三乙酯反应得到 三吲哚甲烷化合物【2 9 1 ；另外他们还报道了在超声波条件下，吲哚、胺和醌类化 浙江硕：t 学位论文 合物发生加成反应。( 图1 1 7 ) 。 r c = o + h h h h + 1 2 ( 0 2 e q u l v ) m e c n ，r t h 1 - 7 3 3 1 - 7 6 r 2 i n d o l e 1 2 ( 0 5e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - c i e t 2 0 ，r t + r r = h8 5 = c n7 8 = p h o7 2 h h 1 - 7 0 1 2 ( 0 0 5e q u i v ) s o l v e n tf r e e r = m e ( c h 2 ) 2 8 7 = p h9 8 = p m e o c 6 h 49 9 = p - n 0 2 c 6 h 49 8 h h 1 - 7 2 r 2 1 - 7 4 7 3 1 - 7 52 6 1 2 ( 0 0 5e q u i v ) r - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - s o l v e n tf r e e r l 、o 人o 1 - 7 8 1 2 s o l v e n tf r e e h 1 - 7 7 h 1 7 9 9 7 1 0 浙江硕士学位论文 1 - 6 9 h + o 1 - 8 0 1 2 ( o 0 5e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - e t o h u s 图1 1 7 1 4 3生成烯烃类化合物的反应 h 1 8 1 9 5 y e h 报道了在乙醚和甲醇混合溶剂中，甲醇钠条件下，分子碘可以作用4 溴 苯基乙腈发生二聚，以很高的产率得到烯烃化合物【3 1 1 ( 图1 1 8 ) 2 b r n 1 2 ( 1 0e q u i v ) m e o n a ( 2 1 e q u i v ) e t 2 0 ，m e o h 0 。c 图1 1 8 1 4 4 生成环丙烷类化合物的反应 在苯或二氯甲烷溶剂中，碱性条件下，分子碘作用活泼亚甲基和碳碳双键可 以发生反应生成玩丙烷类化合物。此反应不但可以在分子内、分子间发生【3 2 1 ， 并且还可以在足球烯上发生( 图1 1 9 ) 1 - 8 6 1 2 ( 1 2e q u i v ) k 2 c 0 3 ( 2 4e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - t u l u e n e a 1 2 ( 4 0 e q u i v ) e t 3 n ( 2 5e q u i v ) m g ( c 1 0 4 ) 2 ( 2 0e q u i v ) d c m ，r t 1 - 8 5 o 1 8 7 n = 19 2 1 3 = 24 3 浙江硕士学位论文 r i o 1 8 8 o r 2 + c r 1 ，r 2 = a r y l ，a l k y i 1 5 碘环化反应 1 2 ( 1 0 - 1 5e q u i v ) d b u ( 2 5 3 0e q u i v ) t u l u e n e 。r t 1 5 1 烯烃类化合物参与的反应 图1 1 9 碳碳双键被分子碘活化，形成与碳碳双键配位的碘绘离子，这个过渡态容易 被许多亲核试剂进攻，比如亲核能力比较强的氨基【3 4 1 、羟基【35 1 、活泼亚甲基3 6 】 等，在很温和的条件下，反应能得到较高的产率( 图1 2 0 ) 。 n h a r 1 - 9 0 h 1 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 - 9 5 t h f r t h 1 2 ( 5 0 e q u i v ) k 2 c 0 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - e t 2 0 。- 7 8 。c 1 - 9 1 8 8 1 2 ( 1 5e q u i v ) t i ( o t - b u ) 4 ( 1 0e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - d c m 。r t 。 图l 。2 0 a r2 m e + i 、 r 1 - 9 38 4 ( 1 4 ：1 ) 1 - 9 4 ，0 2 m 8 厂、c 0 2 m e 了人i r 1 1 - 9 6 m e r 1 = h 7 4 = m e8 9 1 2 浙江硕士学位论文 在碱性或中性条件下，亲核能力较弱的羧酸、羧酸盐也可以在进攻碘箱离子 而发生碘环化反应吲( 图1 2 1 ) 。 1 - 9 7 b n 1 2 ，n a h c 0 3 t h f ，r t 1 - 1 0 0 1 2 ( 1 oe q u i v ) k i ( 1 1e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - 卜 h 2 0 。r 1 图1 2 1 + 1 - 9 8 7 4 ( 2 4 ：1 ) 1 - 9 9 o b n o 1 1 0 18 2 更为有意义的是：酮【3 8 】、n ，n 二甲基酰胺的羰基( 或硫羰基【删) ，三取 代的胺【4 ，酯等这些几乎没有亲核进攻能力的基团也能进攻碘箱离子而发生环 1 - 1 0 2 r s o n 1 2 ( 2 0e q u i v ) r n a 2 c 0 3 ( 2 0e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c h 2 c 1 2 。r t r = m e 8 6 ( 8 2 ：1 8 ) = m e o 9 0 ( 2 3 ：7 7 ) # - 。 n m e 2 1 1 0 5 j x ， h 1 - 1 0 7 1 2 t h f ，h 2 0 r t 1 2 e t 3 n t h f 0 。c 2h a r = p h = 1 n a p h t h y l = o - m e o c s h 4 + r 1 1 0 3 1 - 1 0 4 o n r 几 i 八广o 1 1 0 6 1 3 = 0 1 3 = 1 n = 2 7 7 ( 7 5 ：2 5 ) 5 5 ( 9 9 ： 9 9 ： o 也磊 h 跋 v 产 h碳 t!v ul， q l ，一 e一一1 0 州= 0 一r n署 少、 浙江硕士学位论文 r ：。刈e 义m e 寺r o m e 1 - 1 4 51 - 1 船 1 - 1 4 7 图1 - 3 1 1 6 5 喹啉类化合物的合成 喹啉及其衍生物是重要的杂环化合物，广泛应用与染料、医药、农药和化学 助剂等领域例如人工合成的多种抗疟剂和天然的金鸡纳碱都是喹啉类衍生 物。纪顺俊课题组 5 5 1 报道了应用分子碘催化，在无溶剂研磨条件下通过实 现a z a d i e l s a l d e r 反应而合成得到四氢喹啉类衍生物( 图1 3 2 ) 。 妨n 以+ 。 体体 图1 3 2 我们课题组【5 6 1 之前报道了一种在分子碘催化下合成喹啉类衍生物的方法， 即各种芳基取代亚胺和o 【位存在两个氢的醛在苯溶剂中回流半小时，就可以得到 多取代的喹啉类衍生物( 图1 3 3 ) r n 以2 + h o 1 2 ( 0 0 1e q u i v ) b e n z e n e r e f l u x 。0 5 h r 1 - 1 4 8 1 1 5 2 1 - 1 5 3 图1 - 3 3 王香善课题组【5 7 】今年也报道了一种合成苯并喹啉衍生物的方法，它是在分 子碘催化下，2 萘胺、四氢吡喃4 酮( 或四氢噻喃4 酮和n 取代的四氢吡啶4 酮) 、芳基甲醛在四氢呋喃溶液中反应即可得到环化的苯并喹啉衍生物，这种方 法的反应条件温和，产率高，且操作也非常简单( 图1 3 4 ) 。 迄 瓯 一 k 忑吨忑眦 浙江硕士学位论文 舭n h 2 + 6i 1 2 1 1 3 4 1 - 1 5 41 1 5 5 1 1 5 6 x2o 。s ，n c 0 2 c m e 3 图1 3 4 1 6 6 萘醌类化合物的合成 醌类结构是中药化合物中的一个重要化学成分，醌类化合物广泛分布于植 物当中，同时他们具有很重要的生理活性，如抗菌、止血和扩张冠状动脉等作用。 c i t t e r i o 每； 5 8 1 报道了在分子碘存在下，取代吡啶和2 烷基1 ，4 萘混作用可以得到一 种特殊的萘醌类衍生物1 5 9 ( 图1 3 5 ) 洲止二咿等 o 1 - 1 5 71 1 5 8 r = h 。p h ，c 0 2 e t r i _ h 。2 - c 0 2 e t 1 - 1 5 9 图1 - 3 5 1 7 本章小结 分子碘作为催化剂和反应物在有机合成、药物合成中已占据重要的位置，主 要应用于以下几个方面：氧化与还原反应；加成与取代反应；官能团的保护与脱 保护；还有碘代反应、成环与多组分反应等。分子碘之所以在有机合成中有如此 广泛的应用主要在于分子碘本身低毒性、价格便宜且方便易得，并且催化的反应 大多条件温和、选择性高、反应速率较快、操作简单、以及后处理简单。综合以 上研究进展和课题组已有工作，我们设想继续探索分子碘催化的新反应，特别是 想将其应用到药物化学合成中。 浙江硕士学位论文 第二章起始原料的制备 2 1 芳基苄醇和1 ，3 二苯基烯丙醇的制备 制备芳基苄醇的方法有很多，很多制备途径与一般醇的制备方法类似。其中 主要的方法有两种，一种是醛、酮、酯、酰氯等的还原，还原方法一般包括：1 ) 应用p t ，p d ，n i 等过度金属作为催化剂通过催化加氢还原；2 ) 应用氢化金属化合 物如l i a i h 4 ，n a b h 4 等化合物来还原。另一种合成苄醇的方法是应用格氏试剂和 羰基化合物反应得到。本文制备的普通芳基苄醇和l ，3 二苯基烯丙醇就是应用 n a b h 4 物还原相应的酮而制备得到( 图2 2 ) 。应用本方法本文共合成了以下六 个化合物原料( 表2 1 ) 。 r 2 n a b h 4 m e o h 。0 。c 2 - 1 2 - 2 r 12h ，4 - m e ，4 - m e o r 2 = a l k y l ，a r y l a l k e n y l 图2 - 1 表2 - 1 芳基苄醇和1 ，3 二苯基烯丙醇化合物结构 序号化合物变化化合物结构 9 h l2 a 旷呲 o h 22 b 、吼 o h 32 e 扩叱 宁h 42 d 浙江硕士学位论文 o h 52 e m u 62 f 扩 o h 72 l 2 2 消旋体和旋光纯二芳基炔丙醇的制备 2 2 1 二芳基炔丙醇消旋体的制备 制备二芳基炔丙醇消旋体常用的方法两种，第一种是以芳基乙炔和芳基醛作 为原料，即先低温下，应用刀b u l i 、e t 2 z n 、格氏试剂等金属强碱，将芳基乙炔 的端炔上的氢用金属置换掉，形成的金属盐再进攻芳基甲醛，从而得到相应的 1 3 二芳基炔丙醇。第二种方法【5 9 】是以卤代芳烃( 一般是澳代和碘代) 和1 芳基 2 丙炔醇为原料，应用c u ，p d 等重金属通过偶联反应而合成得到。本文合成二 芳基炔丙醇消旋体采用的是第一种方法【6 0 】，即在7 8 ( 2 下，应用刀b u l i 去作用芳 基乙炔，得到的炔基负离子进攻芳基甲醛而制备到炔醇( 图2 - 2 ) 。应用本方法本 文共合成了以下四个个化合物原料( 表2 2 ) 。 h + r = h ，4 - o i ，4 - b r ，3 - m e o t h f 。7 8 。c 图2 2 表2 - 2 二芳基炔丙醇消旋体化合物结构 序号化合物变化 化合物结构 o h 1 2 9 浙江硕1 ：学位论文 o h 22 h m o h 32 i c 。 q h 4 2 j 卧 2 2 2 旋光纯二芳基炔丙醇的制备 旋光纯的二芳基炔丙醇制备方法和消旋的二芳基炔丙醇相似，一般有两种制 备方法，第一种也是最经典的制备的方法是以e t 2 z n 等强碱，在不同的手性配体 催化下芳基乙炔和芳基甲醛得到旋光的二芳基炔丙醇。以下列举部分已经报道了 的手性配体( 图2 3 ) 。第二种6 1 堤应用具有旋光性的1 芳基炔丙醇与卤代芳烃 经 。h 时洲 2 _ a 6 2 p hp h h 。叶麟o 。h p hp h 2 _ c 【删 2 f 【6 7 1 p h n h 2 b 6 3 2 _ d 6 5 1 n h 。歹h h 2 n f ff ff ff f 2 - g 6 8 】 图2 - 3 f 3 2 _ e 6 6 p h h 2 n 洲 p h 2 h 6 9 浙江硕士学位论文 p d 等重金属催化偶联而生成旋光性的l ，3 二芳基炔丙醇产物。本文采用的是第 一种方法，即以芳基甲醛和芳基乙炔为原料，在e t 2 z n 和四异丙基醇钛作用下， 应用手性的联萘酚作为手性催化剂，进而合成到旋光性的l ，3 二芳基炔丙醇产物 ( 图2 - 4 ) 。 了洲。+ 一 e t 2 z n ( s ) - b i n o l 2 k9 8 e e 图2 4 2 34 羟基香豆素的制备 合成四羟基香豆素的方法主要有以下四种：第一种7 0 】是以苯酚为原料，在 三氯氧磷、五氧化二磷或三氟甲磺酸酐等的作用下，与丙二酸先进行酯化反应而 得到3 羧基酚酯中间体，然后再在上述化合物的作用下，酰基傅克化反应而生成 最终产物4 羟基香豆素；第二种7 1 】【7 2 1 是以邻羟基苯乙酮为原料，在金属钠沙、 钠氢、叔丁基醇钾、氢氧化钠等作用下，羟基和n 甲基先后经碳酸酯而环化得到 4 羟基香豆素；第三种是7 3 1 以邻羟基苯甲酸为原料，在金属钠等的作用下，羟基 先与醋酸酐酯化，然后a 甲基进攻羧基环化得到4 羟基香豆素；第四种【7 4 1 是以 3 ( 2 羟基苯基) 3 一羰基丙酸酯为原料，在强酸的作用下，羟基与羧酸酯发生分子 内亲核取代反应而环化得到4 羟基香豆素，本文通过第一种方法合成4 羟基6 乙氧基香豆素( 图2 5 ) 和4 羟基6 氯香豆素( 图2 - 6 ) 。 o a c 2 0 由 。八 l h 2 s 0 4 y o 曰 + a o 八o 入 图2 5 r e f l u x n a e t o 9 5 。c ，4 h 浙江硕士学位论文 a c 2 0 - - - - - - - - - - - - h 2 s 0 4 a i c l 3 n a i l c i - - - - - - - - - - - - - - - - _ 1 0 0 。c 。4 h 图2 - 6 2 4 浙江硕士学位论文 第三章分子碘催化4 羟基香豆素3 位烷基化反应研究 香豆素( c o u m a r i n ) 化学名称1 ，2 苯并吡喃酮，广泛分布于伞形科，芸香 科和菊科等高等植物中香豆素及其衍生物【7 5 】【7 6 】【7 7 1 ( 图3 1 ) 在有机化学和天然 w a r f a r i n 2 - l 7 一h y d r o x y c o u m a r i n6 - g l u c o s i 2 6 c o u m a t e t r a l y l 2 - 2 h o h o h 3 c b r o m a d i a i o n e 2 - 5 1 。9 - d i h y d r o x y - 2 - ( 3 - m e t h y l b u t - 2 - e n y l ) - 3 一m e t h o x y p t e r o c a r p a n 2 - 7 o h 图3 - 1 产物化学中均占有重要位置，研究发现他们具有抗肿瘤，抗艾滋病病毒( h i v ) 等重要的生物活性和降压、降糖，抗菌、抗凝血作用等，现大量存在于各种临床 药物中。因此合成和筛选出高效低毒的香豆素类衍生物具有重要的现实意义。其 中3 位烷基化4 羟基香豆素类衍生物例如：c o u m a t e t r a l y l ，b r o m a d i a l o n e ，w a r f a r i n 浙江硕士学位论文 和d i f e n a c o u m 等已经有很多文献报道了不同的合成方法，因此，发展新型、高效 的、高选择的方法引起了我们的重视，同时希望通过我们的你努力来丰富和发展 合成香豆素类衍生物方面的研究，特别是4 羟基香豆素3 位参与反应和3 ，4 位同 时参与反应方面。 3 1 背景介绍 4 羟基香豆素的3 位去参与反应目前已经有很多的报道，主要是通过4 羟基香 豆素与醛、苄醇、o 【，d 不饱和酮等发生亲和反应，也可以在重金属催化下发生3 位芳基化反应。此外，香豆素3 ，4 位都参与反应进而成环也是近来研究的一个热 点。以下对这两方面近期研究的成果做一个简单的介绍。 3 1 14 羟基香豆素的3 位参与的反应 s t a n c h e v 等7 8 1 报道了芳基亚甲基d 羰基酯与4 羟基香豆素在甲醇溶液中甲 醇钠作为碱的条件下发生迈克尔加成反应，得n 3 位烷基化的4 羟基香豆素( 图 3 - 2 ) ，原料芳基亚甲基p 羰基酯是由芳基甲醛和p 羰基丁酸乙酯在哌啶催化 下得到的。 c h 3 0 - n a + c h 3 0 h 2 -