（微生物与生化药学专业论文）胆固醇嵌聚维生素c共聚物的合成与研究.pdf

胍 y 18 7 7 学位论文数据集 中图分类号 r 3 1 8 0 8 学科分类号 3 5 0 2 5 论文编号 1 0 0 1 0 2 0 1 1 12 6 3 密级 公开 学位授予单位代码 10 0 1 0 学位授予单位名称北京化工大学 作者姓名 刘亦江 学号 2 0 0 8 0 0 1 2 6 3 获学位专业名称微生物与生化药学获学位专业代码 1 0 0 7 0 5 课题来源自选课题 研究方向 生物材料 论文题目胆固醇一嵌一聚维生素c 共聚物的合成与研究 关键词活性可控聚合、两亲性聚合物、脑靶向性、自组装 论文答辩日期 2 0 1l 一5 2 4论文类型 基础研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名 职称 工作单位学科专长 指导教师杨晶副教授北京化工大学生物材料 评阅人1杜海峰 研究员 中科院化学所有机合成 评阅人2袁其朋教授北京化工大学制药工程 评阅人3 评阅人4 评阅人5 答辩委员会主席 袁其朋教授北京化工大学制药工程 答辩委员l乔仁忠教授北京化工大学药物合成 答辩委员2 喻长远教授北京化工大学中药现代化 答辩委员3阎爱侠教授北京化工大学计算机模拟 答辩委员4王文雅副教授北京化工大学基因工程 答辩委员5 注：一论文类型：1 基础研究2 应用研究3 开发研究4 其它 二中图分类号在中国图书资料分类法查询。 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b t13 7 4 5 9 ) 学科分类与代码中 查询。 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成。 13 成与研究 脑靶向纳米载药系统( b r a i n t a 玛e t e dn a n o p a n i c l e sd e l i v e 科 s y s t e m ) 是目前在脑部疾病治疗中具有前景的一种治疗方式。它能透 过血脑屏障( b b b ) 后进入脑部病灶处，起到治疗功效。本文设计的二 元靶向纳米药物载体系统首先在通过抗坏血酸靶向系统( s v c t 2 ) 和 ( g l u t l ) 在器官层面上进行一次靶向，避免了纳米药物载体在体内 长效循环时被r e s 系统所清除；当到达病灶区附近时，再次通过胆 固醇靶向系统( 利用胆固醇对细胞膜和细胞核的亲和性) 在细胞层面 上靶向递送至病变细胞内，避免了药物在抵达大脑后被脑外排泵系统 ( p g l y c o p r o t e i n ) 排除的机率。设计的二元靶向系统在纳米颗粒载药 系统在以前文献中均未见报道。 本文利用目前流行的活性可控聚合手段：原子转移自由基聚合 ( a t i 冲) 和可逆加成一断裂链转移活性自由基聚合( r a f t ) 。从多 条路线合成具有胆固醇片段及维生素c 片段的两亲性聚合物( 其中包 括主链末端含有胆固醇的维生素c 均聚物与胆固醇与维生素c 的嵌 段聚合物) ，并对这些聚合物的自组装行为进行了研究。主要工作如 下： 1 合成了【( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯单体，合成并优 化了合成条件。 2 合成了二硫酯乳师t 小分子链转移试剂、端基胆固醇小分子 a t i 冲引发剂。探索了合成条件。 3 利用多种手段合成了胆固醇苄基保护维生素c 的嵌段聚合物 并对聚合条件包括温度、引发剂种类、溶剂种类、单体浓度进行了筛 选，研究了聚合动力性曲线。 4 利用小分子胆固醇a t r p 引发剂得到了含有苄基保护维生素c 的聚合物，摸索了聚合物反应条件及沉淀剂条件，其中尝试采用离子 交换树脂方法优化后处理除铜方法。 5 对聚合物氢化反应的探索。尝试了常压氢化、脱硫氢化、加压 氢化、二次氢化等多种氢化条件。 6 对两亲性聚合物使用紫外检测、动态光散射、透射电镜、包裹 荧光探针分子等多种手段研究了其自组装过程行为、自组装颗粒的粒 径及形态，包裹率，临界胶束浓度等性质。结果表明通过r a f t 活性 可控聚合手段得到两亲性聚合物分子具有很好的自组装行为，能够自 组装成粒径2 0 0n m 左右的具有核一壳结构、结构规整的球状颗粒。最 大物质包裹效率达到5 8 8 。 关键词：活性可控聚合，两亲性聚合物，脑一靶向性，胆固醇，维生 素c ，自组装 m e r s r e c e n t l y o f b r a i n d i s e a s e s ，b e c a u s eo ft h ea b i l i t yo fc r o s s i n gt h eb l o o db r a i nb a m e r ( b b b ) a n dd e l i v e n n gd m g st oas p e c i 6 cs i t e si nt h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m ( c n s ) i nt h i sp a p e r ，an o v e lb r a i nm u l t i - t a 唱e t e dv e c t o ro fd r u gw h i c h b e a r i n gc h o l e s t e r 0 1a n da s c o r b i ca c i dw a sd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d t h e t r a n s p o r tv e c t o re f r e c t i v e l yp r o t e c t st h ee n c l o s e db i o a c t i v ec o m p o u n d s a n de n 百b l e st h e mt oe x h i b i tp r o l o n g e d a c t i v i t y i nt h e s y s t e m i c c i r c u l a t i o nb ya v o i d i n gt h es c a v e n g i n go ft h er e t i c u l o e n d o t h e l i a ls y s t e m s ( r e s ) v i at h eg l u c o s et r a n s p o r t e rg l u t 1o rn a + 一d e p e n d e n ta s c o r b a t e t r a n s p o r t e rs v c t 2 0 n c e t h en a n o p a n i c l e st r a p p e di n s i d et h eb r a i n ，i tc a n b ep o s i t i v eu p t a k e di n t ot h ec e l li m m e d i a t e l yw h i c hp r e v e n tp u m p e db a c k i n t ot h eb l o o ds t r e a mb ye f - f e c t i v ee f n u xp u m p s ，a st h ec h 0 1 e s t e r 0 1h a sa h i g ht h e n n o d y n a m i ca m n i t yt o w a r d c e l lm e m b r a n e sa n dn u c l e u s 北京化t 人学硕上学位论文 t 6t h eb e s to fo u r k n o w l e d g e ， t h e r ea r ef e wr 印o r t so nn e w b i o m a t 嘶a l sw h i c hh a v es u c hb i o - 向n c t i o n s i nt h i sw o r k ，t h e6 e e r a d i c a l p 0 1 y m e r i z a t i o n ，c o n t r 0 1 l e dr a d i c a lp o l y m e r i z a t i o ni n c l u d i n ga t o mt r a n s f ；玎 r a d i c a lp 0 1 蛐e r i z a t i o n ( a t r p ) ，r e v e r s i b l e a d d i t i o n 行a j 蛐e n t a t i o na n d t r a n s f e r ( r a f t ) p o l y m e r i z a t i o nt e c h n i q u ew a sc h o s e nf o ri t st o l e r a n c et o aw i d er a n g eo fm o n o m e r sa n dm n c t i o n a l g r o u p s m a i n c h a i na 1 1 d 11- 一 s l d e 。c n a l n s p o l y m e rc o n t a l n l n g c h o l e s t e r o lw e r e s y n t h e s i z e da n d s e l f a s s e m b l yb e h a v i o rw e r ea l s oi n v e s t i g a t e d 1 1 1 em a i nw o r ka sf o l l o w ( 1 ) as e r i e so fa c 巧1 i cm o n o m e rc o n t a i n i n gc h 0 1 e s t e r o li n c l u d i n g c h o l e s t e 叫l ( d i e t h y l e n eg l y c 0 1 ) a c 叫1 a t ew e r es ”t h e s i z e d ( 2 ) d i t h i o b e n z o a t er a f ta g e n t sa n da t r pi n i t i a t o rm o l e c u l e s c o n t a i n i n gc h o l e s t e r o lw e r es y n t h e s i z e d ( 3 ) t h eb l o c kp o l y m e ru s i n ga t r pa n dr a f tp o l y m e r i z a t i o n t e c h n i q u ew a ss y n t h e s i z e d ， a n dp o l y m e r i z a t i o nc o n d i t i o n s i n c l u d i n g t e m p e r a t u r e ，i n i t i a t o rt y p e ，s o l v e n t ，m o n o m e rc o n c e n t r a t i o na n dd y n a m i c r e s e a r c hw e r ei n v e s t i g a t e d ( 4 ) a t r ph o m o p 0 1 y m e rw e r es y n t h e s i z e d ，a n du s i n gt h ee x c h a n g e r e s i n st or e m o v ec o p p e r s 仔o mt h ep o l y m e r ( 5 ) v a 拶k i n do fp a r a m e t e r sf o rp o l y m e rh y d r o g e n a t i o nw a ss t u d i e d i v d y n a m i c e n t t h e a s s e m b l y p a c k a g e p o l y l n e r s ， b r a i n - t a 唱e t e d ，c h o l e s t e r o l ，v i t a m i nc ，s e l 仁a s s e m b l y v 1 1弓i 言5 1 2 血脑屏障的研究5 1 3向脑部传输药物的方法及其特点6 1 4 纳米载药系统穿越b b b 的机制7 1 5 纳米载药系统的类型7 1 5 1 脂质体7 1 5 1 1 空间稳定脂质体8 1 5 2 聚合物纳米颗粒”8 1 6生物功能分子。维生素c ( v i t 锄i nc ) ”8 1 6 1维生素c 的化学结构和其理化性质8 1 6 2 维生素c 为靶向跨越血脑屏障的机制9 1 7生物功能分子一胆固醇( c h o l e s t e r 0 1 ) ”9 1 7 1胆固醇的化学结构和其理化性质9 1 7 2 胆固醇分子的生物意义1 0 1 7 3 胆固醇分子做为疏水片段聚合物的研究概括l l 1 8 本课题的研究意义与目的1 3 第二章a t l 冲法合成胆固醇嵌聚苄基保护维生素c 丙烯酸酯共聚物 ”l4 2 1 引言1 4 2 2实验部分15 2 2 1 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯单体的合成1 6 2 2 1 1对甲苯磺酰基保护的胆固醇化合物( 2 a ) 的合成1 6 2 2 1 2 一缩二乙二醇衍生化胆固醇化合物( 2 b ) 的合成1 6 2 2 1 3 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯( 2 c ) 的合成1 7 2 2 2 苄基保护维生素c 丙烯酸酯单体的合成”1 7 2 2 2 13 ，4 一二( 苄氧基) 维生素c ( 2 d ) 的合成1 7 2 2 2 2 丙烯酸 3 ，4 一二( 苄氧基) 维生素c 酯( 2 e ) 的合成1 8 2 2 3a t r p 聚合制备聚( 苄基一维生素c 丙烯酸酯) 大分子引发剂( 2 f ) 1 8 3 2 4 苄基保护维生素c 丙烯酸酯均聚物氢化脱除苄基2 8 3 3 结果与讨论：2 9 3 4 本章小结3 5 第四章维生素c 丙烯酸酯一嵌一 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯 r a f t 共聚物合成与表征。3 6 4 1 引。言。3 6 4 2 实验部分3 7 4 2 1二硫酯链转移试剂( 4 a ) 的合成“3 8 4 2 2 苄基保护维生素c 丙烯酸酯单体的合成3 8 4 2 3 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯单体的合成3 8 4 2 4 r a f t 聚合制备聚 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯均聚物( 4 b ) 3 8 4 2 5 r a f t 聚合制备聚苄基保护维生素c 丙烯酸酯均聚物( 4 c ) 一3 9 4 2 6 苄基保护维生素c 丙烯酸酯一嵌一 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯m 虹t 聚合物( 4 d ) 的制备3 9 4 2 7 苄基保护维生素c 丙烯酸酯一嵌一 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯r a f t 聚合物的脱硫产物( 4 e ) 3 9 2 r a f t 3 9 4 0 5 3 5 4 5 4 5 4 5 5 5 5 5 5 5 6 5 3结果与讨论5 6 5 4 本章小结6 4 第六章结论与展望6 5 参考文献6 6 致谢6 9 研究结果及发表的学术论文7 0 作者简介7 1 导师简介7 2 3 北京化工人学硕上学位论文 1 11 1 1 t 1 o d u c t l o n 5 1 2r e s e a r c ho fb b b “5 1 3f e a l u r eo f t a i 苫e t i n gb b b 6 1 4m e c h a n i s mo fc r o s s i n gb b bo fd d s 。7 1 5 聊eo f n a l l o p a n i c l e so fd d s 7 1 5 1 l i p o s o m e ”7 1 5 1 1 p e g y l a t i o nl i p o s o m e 8 1 5 2 p 0 1 y m 甜cm i c e l l e 8 1 6v i t a m i nc 一8 1 6 1 p r o p e r t yo f v i t 锄i nc 8 1 6 2m e c h a n i s mo f c r o s s i n gb b bo f v i t 锄i nc 9 1 7c h o l e s t e r l 0 1 9 1 7 1 p r o p e n yo fc h 0 1 e s t e r o l 9 1 7 2b i o a c t i v eo f c h o l e s t e r o l 10 1 7 3t h er e v i e wo f p 0 1 y m e rb e 撕n gc h 0 1 e s t e r o l 。l l 1 8t h eh i g h l i g h to f p a p e r 13 c h a p t e r 2p r e p a r a t i o no fp ( d i e - a c h o l - b b n a a a ) v i aa t r p 1 4 z 1 1 1 1 t r o d u c t l o n 1 4 2 2 e e x p 嘶m e n t a l l5 2 2 1 s y n t h e s i so f m o n o m e rc h 0 1 e s t 一5 一e n 3 p - o x y p e n t 二3 - o x a - a j l e - 5 一a c r y l a t e 1 6 2 2 2 s y n t h e s i so f m o n o m e r6 一a c r y l a t e 一2 ，3 - o ，o d i b e n z y l - l a s c o r b i ca c i d 一17 2 2 3 s y n t h e s i so f m a c r o i n i t i a t o rc o n t a i n i n gv i t 锄i nc v i aa t r p 18 2 2 4 s y n t h e s i so fd i b l o c l ( 1 ( c o p o l 舯e rc o n t a i n i n gv i t 锄i nc a n dc h o l e s t e r 0 1 18 2 3r e s u l ta n dd i s c u s s i o n 19 2 4c o n c 】u s j o n 2 6 c h a p t e r 3p r e p a r a t i o no fh o m o p o i y m e rb e a r i n gc h o l e s t e r o l 2 7 3 1h l t r o d u c “0 n ”2 7 3 2 e e x p 甜m e n t a l 2 7 3 2 1 s y n t h e s i so f i n i t i a t o ro f a t r pc o n t a i n i n gc h o l e s t r o l 2 8 3 2 2 s y n t h e s i so f m o n o m c r6 一a c r ) ，l a t e - 2 ，3 一o ，o d i b e n z y l - l 一弱c o r b i ca c i d 2 8 3 2 3 s ”t h e s i so f h o m o p o l y h l e re n d - c a p p e dw i t hc h o l e s t r 0 1 2 8 3 2 4 h o m o p 0 1 y m e rm o d i f i c a t i o nv i ad e b e i 屹y l a t i o n 2 8 3 3r e s u l ta n dd i s c u s s i o n 2 9 3 4 ( ：o n c h l s j o n 3 5 c h a p t e r 4p r e p a r a t i o np ( d i e a c h 0 1 ) - b - p b n a aa c o - p a a a ) v i ar a f t 3 6 4 1i n t r o d u c t i o n ”3 6 4 2 e e x p 嘶m e n t a l ”3 7 4 2 1 s y n t h e s i so fr a f ta g e n t s 3 8 4 2 2 s y l l t h e s i so f m o n o m e r6 - a c r y l a t e 一2 ，3 一o ，o - d i b e n z y l - l - 2 l s c o r b i ca c i d 3 8 4 2 - 3 s y n t h e s i so f m o n o m e rc h 0 1 e s t 一5 一e n 一3 p o x y p e n t 一3 - o x a - a n e - 5 a c r y l a t e 3 8 4 2 4 p r e p a r a t i o no f h o m o p o l y m e ro f p 0 1 y ( d i e a c h 0 1 ) v i ar a f t 3 8 4 2 5 p r 印a r a t i o no fh o m o p o l y m e ro f p o l y ( b m a a ) v i ar a f t ”3 9 4 2 6 p r 印a r a t i o no f p o l y ( d i e - a c h 0 1 ) b p b n 八a a v i ar a f t 。3 9 4 2 7e n d g r o u pm o d i f i c a t i o no f p o l y ( d i e - a c h 0 1 ) - b p b n 从a “3 9 4 2 8 p r e p a r a t i o no fp 0 1 y ( d i e - a c h 0 1 ) 一6 一 p ( b n a a a ) 一c d p ( a aa ) v i ad e i b t i 玎亿y l a t i o n 。3 9 4 3r e s u l ta n dd i s c u s s i o n 4 0 4 4c o n c h l s j o n 5 3 c h a p t e r 5s e l f - a s s e m b l yo f t h ea m p h i p h i l i cc o p o l y m e r si nw a t e r 5 4 5 1i n t r o d u c t i o n “5 4 5 2 e e x p 嘶m e n t a l ”5 4 5 2 1 t u r b i d i t ym e a s u r e m e n t 5 5 5 2 2 n a n o p a n i c l es i z ea 1 1 dt e mi m a g e s 5 5 5 - 2 3 p r e p a m t i o no f n i l e r e d 一1 0 a d e dn a n o p a n i c l e sa 1 1 di t se 1 1 c 印s u l a t i o ne f ! f i c i e n c y 5 5 5 2 4c m co fs e l f a s s e n l b l yo f c o p o l y m e r s 5 6 5 3r e s u l ta n dd i s c u s s i o n 5 6 5 4c o n c l u s i o n 6 4 6 5 6 6 p u b l i s h e da c c o m p l i s h m e n t 7 0 i n f o r m a t i o no f a u t h o r 7 l i n f o r m a t i o no fs u p e r v i s o r 7 2 h u n t i n 舀o n 舞蹈病、 s y s t e m ，c n s ) 方面的 疾病的病发率在同益增高。1 9 9 8 年全球( c n s ) 药物市场约为3 3 1 0 8 美元，为心脑 血管疾病药物市场的一半。估计到2 0 2 0 年，仅仅关于阿尔茨海默症治疗药物的美国 市场就可达到5 1 0 1 0 美元。在不久的将来中枢神经系统药物必将成为医药消费最大 的市场之一。因此，开发有效的治疗方法成为了全人类所需要共同面对的议题。 尽管许多具有潜在疗效的药物被开发，但在这些药物的疗效中仍然存在着很大问 题【2 】o 目前治疗脑部药物中主要是小分子药物( m w c 旦二o t ) ，5 3 0 ( d ，lh ，一c h 2 - c 旦三) ， 7 31 7 3 4 ( d ，2 h ，一c 6 h 4 一) ，7 7 8 - 7 81 ( d ，2 h ，- c 6 h 4 一) 1 j cn m r ( 1 0 0m h z ，c d c l 3 ) ，6 ( p p m ) ：62 0 5 ，1 8 6 6 ，1 9 1 1 ，2 1 7 6 ，2 2 7 0 ，2 2 9 5 ， 2 3 9 6 ，2 4 3 9 ，2 8 1 5 ，2 8 3 3 ，3 1 9 1 ，3 2 0 0 ，3 5 9 0 ，3 6 3 2 ，3 6 5 0 ，3 7 0 5 ，3 9 0 3 ，3 9 6 6 ，3 9 8 2 ， 4 2 4 4 ，5 0 0 7 ，5 6 2 7 ，5 6 8 l ，8 2 5 3 ，1 2 3 6 1 ，1 2 7 7 8 ，1 2 9 8 9 ，1 3 4 9 5 ，1 3 9 0 3 ，1 4 4 5 4 2 2 1 2 一缩二乙二醇衍生化胆固醇化合物( 2 b ) 的合成 2 5 0m l 三口圆底烧瓶除水除氧后，加入对甲苯磺酰氯保护的胆固醇( 4g ，7 4 1 1 1 】m 0 1 ) 、二氧六环3 0m l 后，加热至1 1 0 搅拌溶解至体系澄清透明，加入一缩二乙 二醇( 3 7 8g ，3 2m l ) 后升温回流反应5 小时。减压除去二氧六环，用乙酸乙酯( 1 5 0 m l ) 溶解后，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水分别洗涤，有机相干燥，过滤，滤 液浓缩，柱层析分离 淋洗剂：石油醚乙酸乙酯( v v ) = 1 ：1 ，收集第二淋沈带得 到白色固体2 2g ，产率6 0 。 1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) ，6 ( p p m ) ：60 6 3 ( s ，3 h ，c 曼) ，o 8 4 2 4 9 ( m ，4 2 h ， o t h e r s ) ，3 1 5 - 3 2 8 ( m ，1 h ， c ：璺o 一) ，3 5 3 3 6 9 【m ，8 h ，一( c 兰旦一c 兰垄o ) 一 ，5 2 9 ( d ， 1 h ， c = c ：璺) 1 j cn m r ( 1 0 0m h z ，c d c l 3 ) ，6 ( p p m ) ：61 1 9 1 ，1 8 7 8 ，1 9 4 3 ，2 1 1 2 ，2 2 6 2 ，2 2 8 7 ， 2 3 8 9 ，2 4 3 4 ，2 8 0 6 ，2 8 3 8 ，31 9 3 ，31 9 9 ，3 5 8 4 ，3 6 2 5 ，3 6 9 1 ，3 7 2 6 ，3 9 0 3 ，3 9 5 7 ，3 9 8 3 ， 1 6 北京化工人学硕士学位论文 4 2 3 7 ，5 0 2 3 ，5 6 2 2 ，5 6 8 2 ，6 1 8 9 ，6 7 4 8 ，7 0 8 5 ，7 2 6 2 ，7 6 7 8 ，7 7 4 2 ，7 9 6 5 ，1 2 1 7 4 ，1 4 0 8 l 2 2 1 3 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯( 2 c ) 的合成 1 0 0m l 三口圆底烧瓶除水除氧后，加入一缩二乙二醇衍生化的胆固醇( 7 0g ， 1 4 7m m 0 1 ) 、三乙胺( 6 og ，5 9 5m m 0 1 ) 、二氯甲烷( 2 0m l ) ，开动搅拌，置于冰浴 中，丙烯酰氯( 4 6g ，5 1m m 0 1 ) 加入恒压滴液漏斗中在冰浴条件下缓慢滴加，滴加 完毕后恢复室温继续反应2 小时。旋干溶剂，加入乙酸乙酯( 1 0 0m l ) ，过滤，滤液 用去离子水、饱和食盐水分别洗涤三次，有机相干燥，柱层析分离 淋洗剂：乙酸乙 酯石油醚( v v ) = l ：8 ，收集第一淋洗带得到白色固体6 3g ，产率8 2 。 1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) ，6 ( p p m ) ：60 6 3 ( s ，3 h ，c ! 查) ，o 8 5 - 2 4 9 ( m ，4 2 h ， o t h e r s ) ，3 1 5 - 3 3 0 ( m ，1 h ， c 璺o ) ，3 6 4 - 3 6 5 s ，4 h ，- ( c z & 一c ：! 丝o ) 一】，3 7 5 - 3 7 6 ( t ，2 h ， 一o c z 蠹c h 2 0 c o 一) ，4 3 0 - 4 3 3 ( t ，2 h ，一o c h 2 一c 堕- o c o 一) ，5 3 3 5 3 4 ( t ，2 h ， c = ( 謦) ， 5 8 1 - 5 8 4 ( m ，l h ，一c 旦乒c h 一) ，6 1 6 - 6 1 8 ( m ，1 h ，c h 2 = ( 謦) ，6 4 0 - 6 4 4 ( d ，1 h ，c 丝= c h 一) cn m r ( 1 0 0m h z ，c d c l 3 ) ，6 ( p p m ) ：6l1 9 1 ，1 8 7 8 ，1 9 4 3 ，2 1 1 2 ，2 2 6 2 ，2 2 8 1 ， 2 3 8 3 ，2 4 2 7 ，2 4 5 4 ，2 7 9 8 ，2 8 2 2 ，2 8 3 4 ，31 8 8 ，31 9 3 ，3 5 7 7 ，3 6 18 ，3 6 8 4 ，3 7 2 2 ，3 9 0 5 ， 3 9 5 0 ，3 9 7 8 ，4 2 3 0 ，5 0 1 7 ，5 6 1 6 ，5 6 7 6 ，6 3 7 0 ，6 7 3 0 ，6 9 1 l ，7 0 9 0 ，7 6 7 4 ，7 7 0 6 ，7 7 3 7 ， 7 9 5 1 ，1 2 1 5 4 ，1 2 8 3 l ，1 3 0 8 8 ，1 4 0 8 8 ，1 6 6 0 9 2 2 2 苄基保护维生素c 丙烯酸酯单体的合成 2 2 2 13 4 二( 苄氧基) 维生素c ( 2 d ) 的合成 2 5 0m l 三口圆底烧瓶除水除氧后，加入维生素c ( 6 og ，3 4m m 0 1 ) 、无水碳酸 钾( 1 2 0g ，8 0m m 0 1 ) 、n ，n 二甲基甲酰胺( 2 0m l ) 、升温至7 0 搅拌3 0 分钟。将 溴化苄( 1 4g ，8 0m m 0 1 ) 用恒压滴液漏斗中缓慢滴加，反应8 小时。反应液过滤，有 机相用去离子水、饱和食盐水分别洗涤3 次，有机相干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析 分离 淋洗剂：乙酸乙酯石油醚( v v ) = 1 ：1 ，收集第二淋洗带得到淡黄色固体4 og ， 产率3 6 。 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ，6 ( p p m ) ：3 8 ( m ，2 h ，一c h - c 曼- 0 h ) ，3 9 ( b s ，1h ， - c h 2 一( = ：璺o h ) ，4 6 9 ( s ，lh ，c h - c 芒f 0 - ) ，5 15 ( m ，4 h ，- c 曼o 一) ，7 2 2 ( m ，2 h ，一c | 6 旦! ) ， 7 3 5 ( m ，8 h ，一( j 6 旦) 1 7 北京化_ t 大学硕1 ：学位论文 2 2 2 2 丙烯酸 3 ，4 一二( 苄氧基) 维生素c 酯( 2 e ) 的合成 1 0 0m l 三口圆底烧瓶除水除氧后，加入3 ，4 二( 苄氧基) 维生素c ( 4 0g ，1 1 2 m m 0 1 ) 、三乙胺( 1 4g ，1 3 4m m 0 1 ) 、二氯甲烷( 1 0m l ) ，开动搅拌，置于冰浴中， 将丙烯酰氯( 1 1 2g ，1 2 2m m 0 1 ) 加入恒压滴液漏斗中在冰浴条件下缓慢滴加，滴加 完毕后恢复室温继续反应2 小时，旋干溶剂，加入乙酸乙酯( 1 5 0m l ) 过滤，滤液用 去离子水、饱和食盐水分别洗涤三次，有机相干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析分离 淋 洗剂：乙酸乙酯石油醚( v v ) = l ：2 5 ，收集第二淋洗带得到白色固体1 3g ，产率 2 8 。 1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ，6 ( p p m ) ：4 1 ( s ，lh ，- c h 2 一( 秘o h ) ，4 4 ( m ，- c h c ! 垂o c o ) ，4 6 9 ( m ，4 h ，一( 驶一o 一) ，5 9 ( m ，1 h ，- c ! ! 乒c h - ) ，6 2 0 ( q ，1 h ，c h 2 = ( h ) ，6 4 5 ( d ， lh ，c 勉= c h - ) ，7 2 2 ( m ，2 h ，一c 矗蠡) ，7 3 5 ( m ，8 h ，一c 矗国 2 2 3 a t r p 聚合制备聚( 苄基一维生素c 丙烯酸酯) 大分子引发剂( 2 f ) 在s c h l e n k 瓶中按一定摩尔比加入2 溴丙酸甲酯、c u b r 2 、化合物2 e 、配体、及 溶剂( 甲苯) ，经四次f r e e z e p u m p t h a w 操作后在氮气保护下加入c u b r ，密封加料 口，经过三次f r e e z e p u m p t h a w 操作后，置于6 5 9 0 油浴中反应8 4 8 小时。冰浴 冷却，通大气停止反应。反应体系浓缩后于冰无水乙醚中沉淀，将沉淀溶于 无水乙 醇氯仿( v v ) = 3 ：1 混合溶液中，加入2g 阳离子交换树脂与3 5 搅拌4 小时。体 系由墨绿色变为黄色透明，过滤回收树脂，溶液浓缩在冰无水乙醚中沉淀得到淡黄色 固体。 2 2 4 a t r p 聚合制备 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯嵌( 维生素c 丙烯 酸酯) 共聚物 2 2 4 1 a t r p 聚合制备聚 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯大分子引发剂( 2 9 ) 在s c h l e n k 瓶中按一定物质的量加入2 溴丙酸甲酯、c u b r 2 、化合物2 c 、配体、 溶剂，经四次f r e e z e p u m p t h a w 操作后在氮气保护下加入一定量c u b r ，密封加料口， 经过三次f r e e z e p u m p - t h a w 操作后，置于6 5 油浴中反应1 0 2 4 小时，冰浴冷却， 通大气停止反应，反应体系在 无水乙醇丙酮( v v ) = 1 ：1 混合液中沉淀，离心分离 固液相，固相真空干燥，得白色固体。 北京化- t 大学硕 ：学位论文 2 2 4 2a t r p 聚合制备聚 ( 胆固醇醚一2 一乙氧基) 乙基 丙烯酸酯嵌( 维生素c 丙烯酸酯) 共聚物( 2 h ) 在s c h l e l l l ( 瓶中按一定摩尔比加入化合物2 f 、化合物2 e 、配体、溶剂，经四次 f r e e z e p u