（高分子化学与物理专业论文）农药缓释基材的合成及释放速度的测定研究.pdf

中文摘要 中文摘要 本论文依据农药一氟磺胺草醚和聚乳酸一聚7 , - - 醇一聚乳酸共聚物的性能特 点，采用溶剂挥发法制备含有氟磺胺草醚的微球。通过改变搅拌速度、乳化剂的 浓度以及囊材的组成等，探求理想的工艺条件。通过红外、拉曼、紫外吸收、差 示扫描量热分析等手段分别对共聚物及含药微球进行表征，确定了氟磺胺草醚同 共聚物是通过物理方法形成微球的。此外，通过电子扫描电镜对不同囊材制备的 微球形貌进行表征。结果表明，当聚乙二醇的分子量为1 0 0 0 时，微球的形貌良好。 通过粒径分析仪的测试表明，搅拌速度对微球大小的影响最为明显，乳化剂浓度 的影响次之。通过一系列数据的比较得出，当搅拌速度为8 0 0 转分、乳化剂的浓 度为2 时，可获得粒径分布较为均一的微球。通过高效液相色谱法对微球的缓释 性能进行测试，在5 0 天内，1 - 9 个样品都经历了突释和缓释这两个阶段。将这9 个样品通过特殊处理后，采用高效液相色谱法测定了它们的载药量和包封率。结 果表明，不同的工艺条件所得的微球载药量和包封率有很大差别。综上，我们选 择乳化剂的浓度为2 、聚7 , - - 醇的分子量为1 0 0 0 的共聚物、0 1 0 9 的投药量以及 搅拌速度为8 0 0 转分的工艺条件所得微球产品，具有突释效应不明显以及缓释效 果良好的特点。 关键词：聚乳酸一聚7 , - - _ 醇一聚乳酸共聚物；微球；溶剂挥发法；缓释；农药 黑龙江大学硕士学位论文 a bs t r a c t t h ep a p e rb a s e do nt h ep r o p e r t i e so ft h ep o l y l a c t i d e p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) p o l y l a c t i d e ( p l a p e g p l a ) p o l y m e r sa n df o m e s a f e n ，t h e ns t u d i e dt h ep r e p a r a t i o no f m i c r o s p h e r e sl o a d e dw i t hf o m e s a f e nb yu s i n gt h es o l v e n te x t r a c t i o nm e t h o d t h ei d e a l p r o c e s sw a sg o r e nb yc h a n g i n gt h es t i r r i n gr a t e ，c o n c e n t a t i o no fe m u l s i f i e ra n d c o m p o s i t i o no fp o l y m e r s t h em o l e c u l a rs t r u t u r eo fp l a p e g p l aw a sd e t e c t e db yi r s p e c t r u m ，a n dt h ef o m e s a f e na st h ep a r to ft h em i c r o s p h e r e sw a sc h a r a c t e r i z e db y r a m a ns p e c t r a ，a n dt h er e s u l ts h o w e dt h a tt h ep o l y m e r sa n dt h ep e s t i c i d ef o r m e d m i c r o s p h e r e sb yp h y s i cm e t h o d t h ec r y s t a l l i z a t i o ns t r u c t u r ea n dm e l t i n gt e m p e r a t u r e w a sc h a r a c t e r i z e db yx - r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i sa n dd i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) t h es i z ea n ds u r f a c eo fm i c r o s p h e r e sw e r ea n a l y z e db ys c a n n i n ge l e c t r o n m i c r o s c o p ya n dl a s e rp a r t i c l es i z e r t h er e s u l t ss h o w e dt h a t8 0 0 r m ps t i r r i n gr a t e ，2 p v aa n dp e g ( m w = 10 0 0 ) p o l y m e r sw a st h eo p t i m u mp r o c e s s t h er e l e a s eb e h a v i o ro f 9s i m p l e so fm i c r o s p h e r e sw e r es t u d i e db yh p l c ，w h i c hs h o w e dt w o p h a s er e l e a s e p a t t e m so fm i c r o s p h e r e s i n5 0d a y s t h ew h o l ep e s t i c i d ew a sr e l e a s e df r o mt h e m i c r o s p h e r e sb ys p e c i a lm e t h o d ，t h e nt h ed r u gc o n t e n ta n de n c a p s u l a t i o ne f f i c i e n c yw a s e v a l u a t e db yh l p c t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e r ew e r eo b v i o u sd i f f e r e n c e sa m o n g t h e s es i m p l e s f i n a l l y , t h e8 0 0 r m ps t i r r i n gr a t e ，2 p v aa n dp e g ( m w = 10 0 0 ) p o l y m e r s w a st h eo p t i m u mp r o c e s s ，a n dw ec a ng e tp r o s p e c t i v er e l e a s eo ft h ep e s t i c i d e k e y w o r d s ：p o l y l a c t i d e p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) 一p o l y l a c t i dp o l y m e r s ，m i c r o s p h e r e s ； s o l v e n te v a p o r a t i o nm e t h o d ；c o n t r o l l e dr e l e a s e ；p e s t i c i d e 1 i 独创性声明 独创性声明 一 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究1 作及取得的研 究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨蕉婆盔堂或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。 学位论文作者签名：可腩阪 签字闩期：2 0 0 8 年多月，同 学位论文版权使用授权书 本人完全了解墨蕉婆奎堂有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权墨蕉迢太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本学位论文。 学位论文作者签名：，f 寸晶莎、 签字日期：2 0 0 8 年乡月，钼 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 翮签名：蚋磊 签字日期：2 0 0 8 年月r e l 电话： 邮编： 第1 章绪论 m i i 第1 章绪论 1 1 缓释农药开发研究的重要意义 人口压力与土地资源、农药与生态环境这两对矛盾是当今世界必须重视的问 题，它在一定程度上阻碍着人类文明的进步。人口的日益增长导致可耕种土地的 大量减少，迫使人们必须在有限的土地上生产出更多的粮食，以满足人类生存的 需要。为了达到这个目的，各种农药正源源不断地被研制和生产出来，以提高农 作物的单产，缓解粮食短缺的压力。我国人口及土地资源之间的矛盾尤为突出， 农药和化肥的使用成了主要的解决方法。但由于现有农药剂型单一，施用不合理 等原因导致其利用效率低，同时残余的农药造成了严重的环境污染，破坏了生态 平衡，甚至影响到人类的健康。如何高效利用农药，一方面充分发挥其除草防虫 的作用，另一方面尽力减少由此带来的不良后果，成了当今农药研究的重点内容。 农药新剂型与农药新品种相比，前者的研制开发费用小于后者，因而农药新剂型 技术受到广泛的关注。 1 2我国农药剂型现状 虽然我国农药工业已取得了巨大的进步，但是农药制剂的水平仍然落后于发 达国家。我国生产的农药产品中，乳油、可湿性粉剂、粉剂、颗粒等4 种传统农 药的产量占到了7 5 。由此导致每年投入自然环境中的有害溶剂如甲苯、二甲苯及 氟利昂等达到数十万吨以上，给环境带来了沉重的负担。在我国，每年因农药使 用不当而导致的年经济损失就达数十亿，而且病虫害抗药性猛烈上升，农民用药 负担加重，影响了我国农业的持续发展。由此可见，重视和发展农药的制剂研究、 开发和生产是当前农药工业十分紧迫的任务。 目前农药加工制剂的基本发展方向【h 】是： ( 1 ) 以水替代现有制剂中使用的毒性有机溶剂，减轻药害和环境污染。 ( 2 ) n 用微粉造粒技术，防止粉尘漂移，以增加施用效率。 黑龙江大学硕士学位论文 ( 3 ) 控制农药的释放，从而使制剂功能化、节能化。 除了上述各种功能剂型外，现在有些国家正在开发袋剂、凝胶剂、膜剂和片 剂等新品种的农药剂型。 在以上新剂型中，缓释农药因其特有性能，成为了人们治理农药问题的新希 望。理想的缓释农药，一次施用就可以达到长期作用的效果，并且可根据农作物 的生长及病虫害的发病周期，逐渐释放农药有效成分，具有省工、增产、增收、 节省农药的投放量等优良特性，从而达到与生态环境友好的效果。在制备缓释农 药时，适合的农药缓释基材的选择和制备方法是重点，即基材应对环境无害，又 具有缓释的性能，这样才能发挥出缓释农药的作用。 1 3 缓释农药的介绍 1 3 1缓释农药的分类 缓释农药可分为：物理型缓释农药，化学型缓释农药。 物理型缓释农药：就是利用物理吸附等作用将农药储存在特定材料中。如含 有有机和无机阳离子的黏土可以作为吸附载体，制成持效期长、化学稳定性好的 缓释剂 5 1 。姚伯龙等研制的u v 新型功能吸油性树脂，是一种具有三维网状低交联 度结构及一定微孔结构的功能高分子，对油性农药吸收速度快，缓释效果较好。 此外，有人将纤维素片浸上敌敌畏、邻苯二甲酸二甲酯及硅油的混合物，然后用 塑料封闭9 8 的外表面，即得敌敌畏的缓释剂，其持效期可达数月。g a r y 等将 c 0 2 在溶液中乳化，以提高树脂微球对农药的负载量，这种方法对缓释剂的制备具 有广泛的应用前景1 6 】。 化学型缓释农药：按照聚合物与农药的主要联结方式可将化学型释农药分为 两类： ( 1 ) 农药与高分子化合物直接结合。当高聚物中含有的o h 、s h 、- n h 2 、c h o 或羧酸、磺酸、磷酸以及酰胺、酰亚胺等基团时，农药和高聚物可以发生化合反 应，形成具有缓释作用的高分子农药。例如，王云普【7 1 等将小分子的植物生长调节 第1 章绪论 剂通过活性酯键键合到吸水性聚丙烯酸树脂上，从而使其缓释性和长效性增强。 ( 2 ) 农药通过交联剂与高分子化合物结合。当农药中含有o h 、s h 、n h 2 、c h o 等基团时，可先与活泼的交联剂结合，再与高聚物生成新的高分子农药。常用的 交联剂主要有甲苯二异腈酸酯、碳酰氯、磷酰氯、氯化硅、甲醛等。 在已商品化的农药缓释剂中，以物理型的居多，而在各种物理型中又以微球 剂型居多，故本文将以微球化剂型为研究重点。 1 3 2 缓释农药微球的发展 缓释农药制剂主要是根据病虫害发生规律、特点及环境条件，通过农药加工 手段，使农药按照需要的剂量、特定的时间、持续稳定地释放，以达到经济、安 全、有效地控制病虫害的目的，同时还具有降低施药次数、用药量和药剂的使用 毒性等优点。目前在各种缓释剂中，最有潜力的是微球缓释制剂。由于微球化使 得高毒性、易挥发、易氧化分解的农药性能大为改善，因此人们正在研究开发生 物农药、生化农药、仿生农药的微球化方法，力争尽快将激素、信息素、性引诱 剂、保护幼虫激素等微球化。 微球又称微球囊或者微囊，是利用天然的或者是合成的高分子材料将固体或 液体药物包裹而成直径1 - 5 0 0 1 u n 的微小胶球，一般呈球状实体或呈平滑的球状膜 壳形、葡萄串形及表面平滑或折叠的不规则的结构等各种形状，其外形取决于微 球材料的性质和材料凝聚的方式。 2 0 世纪5 0 年代初，美国n c r 公司首次利用微球化技术制备复写纸，开创了 微球新技术的时代，也开创了高分子材料新的应用领域【8 】。首先把微球化的农药推 向市场的是美国的佩恩沃特，它的第一项产品是1 9 7 4 年推出的微球化甲基对硫磷。 随后该公司相继有2 0 多个商品问世，包括微球化的二嗪农、氯菊酯、除草剂氟乐 灵等产品，但产量并不大。至1 9 9 4 年己商品化的微球农药有5 0 余种9 1 2 】，大量的 杀虫剂、除草剂、杀菌剂如滴滴涕、除虫菊酯、矮壮素等已经被各种壁材微球化。 1 9 9 8 年德国科学家首次利用层一层自组装技术制备了高分子微球。这一技术能够方 便地调控微球壳壁的组成及其厚度，因具有其他方法所没有的优势而备受瞩目。 黑龙江大学硕士学位论文 目前，主要商业化的微球农药品种有甲( 乙) 基对硫磷、甲基嘧啶磷、二嗪农等。 我国已开发出了马拉硫磷、敌敌畏、氰戊菊酯、氯氰菊酯、对硫磷、辛硫磷、甲 基对硫磷的微球化生产线。 1 3 2 1缓释农药微球的制备分类及材料 ( 1 ) 缓释农药微球的制备方法：缓释农药微球的制备方法有很多种，原理一般可 分为化学法、物理法和化学物理法。 ( a ) 化学法【1 3 1 9 j 一般包括： 界面聚合法：即将两种活性单体分别溶解在互不相溶的溶剂中，当一种溶液 被分散在另种溶液中时，两种溶液中的单体在相界面发生聚合反应，产物具有 一定的膜作用，进而将农药成分包裹成球。 原位聚合法：即单体成分及催化剂全部位于农药液滴的内部或者外部，通过 发生聚合反应而微球化。 锐孔法：因聚合物的固化导致微球壳壁的形成，即先将线性聚合物溶解形成 溶液，当其固化时，聚合物迅速沉淀析出形成壳壁。 ( b ) 物理法：主要是通过微球的物理变化而进行微球化，主要包括：喷雾干燥 法、空气悬浮法、真空蒸发沉积法、静电结合法、溶剂蒸发法、包结络合物法、 挤压法等。 ( c ) 物理化学法也称相分离法，其基本原理是利用聚合物的物理化学性质，通 过改变温度、p h 值、加入电解质等，使溶解状态的从溶液中聚沉，并将农药包覆 形成微球。根据制备介质的不同，又可分为：水相分离法、油相分离法、干燥浴 法、熔化分散冷凝法。 ( 2 ) 缓释农药微球囊材的介绍 典型的微球组成包括活性分子、溶剂、聚合物囊材、保护胶体、乳化剂、防 紫外线保护剂、缓冲液、黏度结构调整剂、水等。 常用的囊材可以分为天然材料、半合成材料和合成材料【2 咐9 1 。天然高分子材 料包括淀粉及其淀粉衍生物、海藻胶、明胶、阿拉伯胶、动植物磷脂质、蜂蜡以 及巴西棕树蜡等。此类材料性能稳定、无毒且成膜性好。半合成的高分子材料主 第1 章绪论 要是纤维素衍生物，其特点是毒性小、易水解、不宜高温处理。合成材料如：聚 乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、丙烯酸等。国内外农药微球化技术方面以 合成高聚物为研究重点，也有采用天然高分子材料的。淀粉可以作为化学控释缓 释法中的载体材料使用，一般将其采用共混型和包膜型两种缓释类型使用，均能 达到良好的缓释效果，并可通过调节交联剂的用量来获得不同缓释周期的材料。 张贞浴等【3 l 】以淀粉、改性淀粉和聚乙烯醇为原料，与适量的交联剂和溶剂在一 定的条件下进行交联反应，可以得到具有降解性能的基材。祝志峰1 3 2 】以甲醛为交 联剂，在淀粉囊化农药过程中对淀粉囊材进行交联，有效地降低淀粉胶囊制品的 水溶胀程度和胶囊药剂的释放速度。环糊精也是常用的材料，农药与p 一环糊精形 成包合物对有机农药具有增溶作用，可以用来增加疏水性农药的水溶性。侯怀恩 等1 3 3 j 用b 一环糊精与氯氰菊酯制成了水包油型包合物，提高了氯氰菊酯的化学稳定 性，延长其作用周期。除此之外，聚酯高分子材料特别是聚乳酸一聚乙二醇一聚乳 酸共聚物在微球制各中的应用已成为当今的热剧3 4 】。聚乳酸( p l a ) 是一种生物相 容性很好的可降解高分子材料【3 5 3 7 1 ，已经被广泛应用于组织工程及其它生物医药 领域。但是由于p l a 是一种疏水性的高分子材料，从而限制了它的应用。聚乙二 醇( p e g ) 是一种温和、低毒的物质，在美国环境保护局的法规中，允许聚乙二醇作 为农药配方中的惰性成分来应用。此外，聚乙二醇可在各种杀虫剂和除莠剂中用 作乳化剂来使用。由于制备聚乙二醇工艺的改进，其产品价格会有所降低，因此， 围绕聚乙二醇产品的开发将成为今后研究的重点【3 8 】。为改善聚乳酸的亲水性，一 种有效的方法是在聚乳酸的主链中引入亲水性的基团或链段。聚乙二醇具有良好 的生物相容性和亲水性，在聚乳酸分子链中引入聚乙二醇链段是改善聚乳酸亲水 性能的一种比较好的方法1 3 叫1 1 ，由此得到的共聚物成为了一类具有优异性能的药 物控释材料。首先，作为聚酯中的一类重要的可降解高分子材料，聚乳酸一聚乙二 醇一聚乳酸共聚物具有无毒无刺激性以及良好的生物相容性，可被生物降解吸收； 同时它强度高、可塑性好、易加工成型，成膜性或成球性很好，化学稳定性高， 因此可控性能强。聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸共聚物中的聚乳酸成分在自然环境中 可经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，对环境无污染。聚乳酸一聚乙二醇一聚乳 黑龙江大学硕士学位论文 酸共聚物具有亲水的聚乙二醇链段和疏水的聚乳酸链段【4 2 1 ，可以通过改变共聚物 的组成，进而有效地调节材料的亲、疏水性能和降解融蚀速度。基于以上优点， 本文将选用聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸共聚物作为制各微球的囊材。 比较以上微球的制备方法及所需材料可知，界面聚合反应虽然能用于水溶液 中的微球化，但是需对单体进行改性才能将水溶液微球化。通过物理化学法制备 油包水型的水溶液微球，还存在许多工艺上的困难，难以获得干燥的微球产品。 而采取溶剂挥发法技术制备微球则具有上述方法中没有的优势，特别是不必调节 p h 值，避免了剧烈地加热和冷却，也不需要特殊的反应试剂，在对敏感药物进行 微球化时，在包裹的过程中也不会引起任何的变质反应，因而具有广泛的应用前 景。综上，本文选择溶剂挥发法来制备微球。 1 4 溶剂挥发法制备微球 1 4 1 溶剂挥发法制备微球的发展状况 溶剂挥发法技术可追述到上个世纪6 0 年代后期，w i e l a n d 和d e t e r m a n 于19 6 8 年用该技术制备纤维素小球【4 3 】；v r a n k e n 和c l a e y s 于19 7 0 年制备了装有染料的聚 苯乙烯微球；到了2 0 世纪7 0 年代，溶剂挥发法己被高速地发展，特别指出的是， 使用本方法可以制备生物可降解聚酯微球；自从上世纪8 0 年代以来，溶剂挥发法 引起了人们的广泛关注，一些新型的聚酯类微球不断问世。 1 4 2 溶剂挥发法制备微球的组成 溶剂挥发法制备微球由以下三个部分组成： ( 1 ) 芯材料：溶剂挥发法既能包裹水溶性的物质，又能包裹疏水性的物质。即 芯材料可以是水溶性的，也可以是油溶性的。 ( 2 ) 囊材及溶剂：能溶于溶剂的疏水性聚合物，大部分可用作囊材，其中包括 乙烯类单体的均聚物及其共聚物，还有缩聚物如聚碳酸酯、聚酯l 、聚砜类、聚 脲类和聚酰胺类、氯化橡胶以及纤维素衍生物。 第1 章绪论 ( 3 ) 微球化的介质：对于微球的介质来说，一般可以采用保护性的胶体水溶液。 经常使用的保护性胶体包括明胶及其衍生物、聚乙烯醇、聚苯磺酸等。也可以用 含有阴离子型表面活性剂的水溶液。， 1 4 3 溶剂挥发法制备微球的原理 1 4 3 1溶剂挥发法制备微球的原理 采用溶剂挥发法制备微球，可以在水相或油相中进行，其基本工艺流程如图 图1 - 1通过溶剂挥发法制备微球的工艺 f i g 1 - 1 t h ep r o c e s so fp r o d u d i n gm i c r o s p h e r e sb yt h es o l v e n te x t r a c t i o nm e t h o d 溶剂挥发法的基本原理为：在溶剂蒸发的过程中，溶剂从聚合物液滴中逐渐 挥发离去，使得初始液滴体积缩小，体系粘度变大。这些变化使悬浮体系失去稳 定性，液滴粘度越高，其凝结速度越快。在除去溶剂的早期阶段，液滴会部分地 或全部凝结。实际上，调整各种制备参数必须使用少量适宜的液滴作为稳定剂， 进而可以改善悬浮液滴的凝结。稳定剂会在液滴周围形成一个薄的保护层，以降 低凝结的程度。一般来说，采用这种方法所得的微粒径在l 一3 0 0 1 a m 之间。 1 4 3 2 溶剂挥发法的分类 溶剂挥发法分为水分散介质中的微球化和油分散介质中的微球化。 水分散介质中的微球化具体过程是：首先囊材将溶解在一个蒸汽压比水高、 黑龙江大学硕士学位论文 沸点比水低的或与水相容的有机溶剂中，然后将芯材料的水溶液在该有机溶液中 分散并形成一种w o 悬浮液或乳液；再将该悬浮液或乳液在搅拌条件下乳化到含 有一种适当的表面活性剂的水分散介质中。当形成稳定的w o w 乳液后，通过加 热、减压来调节该体系，使得聚合物溶液干燥，硬化而形成微球。当溶剂挥发完 全后，将产品洗涤后干燥。在大多数情况下，囊材是可溶于挥发性溶剂中的。通 过溶剂挥发法制备的微球产品的主要领域是生物可降解微球。对于这些产品来说， 芯材料是在聚合物溶液中溶解或分散，然后在不相容液体中形成微滴，通过溶剂 挥发除去溶剂。 油分散介质中的微球化是使用水溶性囊材来包裹油性芯材料的微球化方法。 油分散介质中的微球化的具体过程是：首先将芯材料在囊材的水溶液中分散，形 成一种悬浮液或乳液；然后该悬浮液或乳液在油溶性分散介质中搅拌形成稳定的 o w o 复相乳液，继续搅拌下加入可以吸收水的粉末或者冷冻，从而形成微球。 这种包裹工艺一般选用水溶性的，这些材料可以部分溶于水中，通过升温来降低 囊材的黏度，进而析出成球。 1 4 4 溶剂挥发法的影响因素 溶剂挥发法包括两个主要步骤：“液滴的形成”和“溶剂的脱除 。液滴的 形成是微球形成的重要部分，它的形成受多方面因素的影响：起始液体的粘度、 搅拌速度以及温度的影响等对微球的大小都有直接的影响。在溶剂挥发法中起到 稳定剂作用的亲水保护性胶体包括表面活性剂、明胶及聚乙烯醇。如果不使用保 护性胶体，微球的产率会急剧下降。此外，当保护胶体用量不足时，亦会发生逆 向转化，使芯材释放出来，形成只有共聚物的小球。此外，在溶剂脱除的过程中， 一个重要的影响因素是由聚合物在溶剂和介质中的溶解参数不同决定的。这些溶 解性参数之间的关系决定了高聚物在给定溶剂中的溶解性，同时也决定了溶剂是 否能从聚合物液滴和悬浮混合物中去除的难易。另外，芯材料的溶解性参数必须 考虑。对于特定的聚合物来说，液体是溶剂还是沉淀剂，完全取决于相对溶解参 数的不同。见附录1 和2 。 第1 章绪论 1 4 5 农药微球的缓释原理 依据农药缓释性能可知：农药控制释放是指存在一个特定的系统，该系统内 的农药活性成分可按预先设定的速度释放到周围环境中去，从而在某段时间内，在 特定的区域，活性成分的浓度可以保持在某个预先设定的范围内。 农药微球中的聚合物作为囊材，控制着活性制剂的释放，其释放主要通过农 药的扩散、囊材的溶解和囊材的降解这三种方式来实现1 4 引。囊芯从微球中释放的 规律常遵循零级或一级释放速度方程式，通常用单位时间内农药释放出的质量或 单位时间内农药剩余质量的减少来表示农药的释放速度。当农药释放速度始终不 变时，可获得零级恒速释放；但当农药浓度发生改变时，微球释药的速度就遵守 一级动力学规律。 影响农药释放速度的因素有很多，这里仅从以下几个主要的方面来讨论： ( 1 ) 囊材的结构：如结晶度、交联度、孔隙率等。孔隙率大的微球，农药的释 放速度也就大。而囊壁结晶度和交联度大的微球，其释放速度就会降低。 ( 2 ) 微球的平均粒径：一般来说，微球颗粒越小，其释放农药的速度就会越大。 ( 3 ) 农药本身的物理性质：如农药的溶解度、分子结构和分子大小等也会影响 其释放速度。 1 5 氟磺胺草醚的介绍 1 5 1氟磺胺草醚的性能 氟磺胺草醚的分子式：c 1 5 h l o c l f 3 n 2 0 6 s ；相对分子量：4 3 8 9 ；化学名称：2 氯4 三氟甲基苯基3 甲磺酰胺氨基甲酰基一47 硝基苯基醚；其他名称：虎威，北 斗星，氟磺草；英文通用名：f o m e s a f e n 。虎威的结构如下： f a c 心 c 一 飞霄。 黑龙江大学硕士学位论文 物理性质：纯品为白色结晶固体；熔点在2 2 0 - 2 2 1 ；相对密度：1 2 8 。 溶解度：水中5 0 m g l ：丙酮中3 0 0 m g l ；环己酮中1 5 0 m g l ；二氯甲烷中1 0 9 l ； 己烷中5 0 0 m g l ；二甲苯中1 9 9 l 。 毒性：对人畜低毒；大鼠急性经口l d 5 0 1 0 0 0 毫克公斤；对皮肤和眼睛有 轻度刺激作用：对鱼类和水生生物毒性很低；对鸟和蜜蜂亦低毒。 1 5 2 氟磺胺草醚的用途 氟磺胺草醚是一种高活性的选择性除草剂，喷药后4 6 小时遇雨不影响药效， 能破坏植物光合作用，使叶部组织黄萎而脱水死亡，能有效地防除大豆田阔叶杂 草。因其杀草谱广，对作物安全，在我国已被使用多年【4 6 1 。 适用范围：适用于大豆田防除苘麻、铁苋菜、三叶鬼针草、苋属、豚草属、 油菜、荠菜、苍耳等阔叶杂草【4 7 4 9 1 ，可用于果园和橡胶种植园防除阔叶杂草。 主要剂型为：2 5 水剂和2 0 氟磺胺草醚乳油。 注意事项：。 1 氟磺胺草醚在土壤中持效期长，如果用药量偏高，对第二年种植敏感作物， 如白菜、谷子、高粱、甜菜、玉米、小米、亚麻等均有不同程度的药害。在推荐 剂量下，对有些农作物仍有轻度影响。应严格掌握施药量，选择安全后茬作物。 2 在果园中使用，切勿将药液喷到树叶上。 3 氟磺胺草醚对大豆安全，但对花生、玉米、高粱、蔬菜等作物敏感，施药 时注意不要污染这些作物，以免产生药害。 然而，我国的花生及大豆相当一部分是种植在坡耕地上，生长期内水土流失 情况比较严重1 5 0 】，从而导致施用的除草剂侵蚀土壤，污染池塘、河流、湖泊，对 非靶标水生生物造成危害。同时该农药能在水生生物体内富集，并通过食物链传 递，最终危害到人类健康。因此，针对氟磺胺草醚新剂型的研究就尤为重要。本 文采用溶剂挥发法，利用可降解高分子材料聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸共聚物包裹 氟磺胺草醚原药，从而解决农药投放量大、残余部分污染环境等问题。 第1 章绪论 1 6本章总结 通过对溶剂挥发法原理的介绍，可知利用聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸共聚物包 裹农药氟磺胺草醚的方案是可行的。因此，该共聚物作为农药缓释基材在农药控 制释放、传递方面具有很好的应用前景。本文将对此共聚物在降解过程中农药的 释放情况进行研究，从而系统地考察不同工艺条件所得微球囊材的降解行为。综 上，本文采用聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸共聚物作为囊材，应用溶剂挥发法，将疏 水性的农药一氟磺胺草醚包裹成可缓释释放的农药微球，一方面获得了具有控制 释放功能、延长农药持效期、提高农药利用率的新剂型；另一方面减少了因蒸发、 流动或分解造成的农药损失，降低了农药毒性，避免了残余农药对生态环境的影 响。 黑龙江大学硕士学位论文 2 1实验药品 l 乳酸( h p g 9 0 ) 氧化锌 乙酸乙酯( 分析纯) 苯( 分析纯) 聚乙二醇( 1 0 0 0 ) 聚乙二醇( 2 0 0 0 ) 聚乙二醇( 4 0 0 0 ) 聚乙二醇( 6 0 0 0 ) 环己烷( 分析纯) 辛酸亚锡( 分析纯) 六亚甲基二异氰酸酯 二氧六环( 分析纯) 甲醇( 分析纯) 甲醇( 色谱纯) 三乙胺( 分析纯) 冰乙酸( 分析纯) 纯净水( 二次蒸馏水) 氟磺胺草醚 乙醚( 分析纯) 二氯甲烷( 分析纯) 聚乙烯醇( 1 7 8 8 ) 丙酮( 分析纯) 氮气 第2 章实验部分 江西武藏野生物化工有限公司 天津市东丽区东大化工厂 哈尔滨市化工试剂厂 哈尔滨市新达化工厂 上海浦东高南化工厂 北京益利化学品有限公司 北京益利化学品有限公司 佛山市化工实验厂 天津市纵横兴工贸有限公司化工试剂分公司 中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 n e w j e r s e yu s a 天津市巴斯夫化工试剂有限公司 北京化工厂 禹王集团 天津市迪博化工有限公司 齐齐哈尔市化学试剂厂 杭州娃哈哈集团有限公司 黑龙江大学有机系制备 天津化学试剂有限公司 沈阳市新西试剂厂 山西三维集团股份有限公司 天津市东丽区天大化学试剂厂 哈尔滨市卿华特种气体有限公司 第2 章实验部分 2 2 实验仪器与设备 电子天平 增力电动搅拌器 控温仪 真空干燥箱 鼓风干燥箱 多功能电动搅拌器 旋叶真空泵 傅立叶红外光谱仪 差示扫描量热仪 x 射线衍射仪 表显双目显微熔点测定仪 激光拉曼激光谱仪 t g l6 w 微量高速离心机 s e m 紫外分光光度计 高效液相色谱仪 2 3实验步骤 f a 1 0 0 4 型 j j 1 型 w s p k 2 0 1 型 d z f 6 0 2 0 型 10 】一】型 d 8 4 0 1 w z 型 2 x 2 1 型 d s c7 d m a x i i i b 型 x t - 4 型 h r 8 0 0 k y k y l0 0 0 b u v 2 5 5 0 型 s p d lo a 、，v p 型 2 3 1 聚乙二醇的纯化与干燥 上海天平仪器厂 江苏金坛恒丰仪器厂 上海浦东三联仪表厂 上海益恒实验仪器有限公司 上海浦东三联仪表厂 天津市华兴科学仪器厂 浙江黄岩医疗器械厂 p e r k i ne l m e ri n s t r u m e n t s p e r k i ne l m e r 日本理学电机公司 北京泰克仪器有限公司 法国j y 公司 长沙湘仪离心机仪器有限公司 中国科学院科学仪器厂 s h i 【a d z u s h i m a d z u 选择苯作为聚乙二醇的纯化溶剂，待聚乙二醇完全溶解后加入环已烷使其析 出，过滤，干燥，密闭保存。 2 3 2 虎威的保存 虎威呈酸性，能生成水溶性的盐；稳定性如下：5 0 下稳定6 个月以上，光 照下不稳定；在酸性或碱性条件下易水解。故虎威需保存于隔绝空气和水汽的密 黑龙江大学硕士学位论文 闭干燥器中。 2 3 3l 一丙交酯的制备与纯化 2 3 3 1l 丙交酯的合成原理 n c h 3 一一 垫q , c h c o o h o ihd e h y d r a t i o n o h 斗。一掣靠。h 0 h 斗o l 牟h 一苎 百o h + ( n + 1 ) h 2 0 c h 气 18 0 2 6 0 h 3 c f r a g me n t a t i o nr e a c t i o n 0 0 c h 3 2 3 3 2 l 一丙交酯的精制 采用苯与乙酸乙酯的混合溶剂对l 一丙交酯进行重结晶，一般重复三次就可以 得到纯度适宜的l 丙交酯产品。 2 3 4 聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸共聚物材料的合成原理及方法 2 3 4 1合成原理 本文中聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸是按照熔融聚合的方法得到的，遵循 k f i c h e l d o r f t 5 1 1 等对辛酸亚锡引发丙交酯开环聚合机理：在带有羟基物质参与的丙交 酯开环聚合反应体系中，含羟基物质既是反应体系的共引发剂又是起始剂，反应 按配位插入机理进行。本文以辛酸亚锡为催化剂，通过聚乙二醇链的端羟基引发 l 丙交酯的开环聚合，合成了聚乳酸聚乙二醇聚乳酸的低聚物。将此低聚物以六 亚甲基二异氰酸酯为扩链剂，继续反应，得到分子量较高的聚乳酸聚乙二醇聚乳 酸共聚物产品。 2 3 4 2 合成方法 将适量的聚乙二醇放入三颈瓶中，由于p e g 在1 2 0 ( 2 以上时能与空气中的氧 第2 章实验部分 气发生氧化作用，因此在反应过程中需要通入氮气进行保护。加入适量辛酸亚锡 和l 丙交酯，将该体系在油浴中加热至1 4 0 ，搅拌反应2 h ，即可得到低聚物产 品【5 2 1 。取一定质量的低聚物，加入适量的1 ，4 一二氧六环和一定量的六亚甲基二 异氰酸酯作为扩链剂，再加入辛酸亚锡作为催化剂，通氮气保护，搅拌反应3 h ， 反应温度7 0 。反应结束后，在搅拌状态下加入乙醚，得到白色或浅黄色固体颗 粒，即聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸较高分子量的共聚物。将得到的产物置于真空干 燥箱中，于3 5 4 0 下真空干燥3 h ，除去残留溶剂，密封保存。 2 3 5 微球制备的原理和方法 2 3 5 1微球制备的原理 本文选择溶剂挥发法来制备微球。在该方法中，将囊材与农药溶解于二氯甲 烷中，在搅拌条件下将该溶液以微滴的状态分散到含有表面活性剂p v a 的水溶液 中，二氯甲烷急骤地从液滴中蒸发，使得共聚物析出，形成了微球。本论文中选 用二氯甲烷为油相溶剂【5 3 】。在有机溶剂蒸发的过程中，共聚物包裹农药形成颗粒， 主要依赖于有机溶剂的蒸发。因此，有机溶剂的物理、化学特性，有机溶剂与聚 合物之间的相互作用是影响微球的形态及释放性能的非常关键的因素。其中，有 机溶剂的沸点被认为是一个主要的影响因素，如果选用的有机溶剂不当，那么残 留的有机溶剂会导致微球之间粘连。本实验中选用二氯甲烷为有机溶剂，将其应 用于溶剂挥发法中，可以较为容易地得到粒径均匀的微球，而且在实验操作过程 中刺激性气味不明显，利于实验室使用。 2 3 5 2 微球制备的方法 取适量的聚乳酸一聚乙二醇一聚乳酸共聚物产品，溶于1 0 m l 二氯甲烷中，震荡， 加入o 1 0 9 虎威，超声1 0 m i n 左右，使之完全溶解，形成均一的溶液。在高速搅拌 的状态下，将此溶液缓慢地倾入到1 0 0 m l 的2 的p v a 水溶液中，在室温下以 8 0 0 r m p 持续搅拌1 2 0 r a i n ，使二氯甲烷完全挥发完。然后，向该体系中加入1 0 0 m l 的蒸馏水，降低搅拌速度至4 0 0 r m p ，持续搅拌6 0 m i n 后，将所得的悬浊液倾入到洁 净的烧杯中，待其沉降。倾出上清液，用蒸馏水清洗沉降物，以4 0 0 0 r m p 的转速 黑龙江大学硕士学位论文 离心2 r a i n ，重复以上操作6 8 次，直到所得的微球在显微镜下观察为单独分散的 状态为止。收集微球产品，在真空干燥箱中恒温，真空放置1 0 小时，即可获得含 药微球。 2 3 6 分析与表征 2 3 6 1红外光谱分析：将含药微球及虎威分别与k b r 混合压片后，在红外光谱 仪上在3 5 0 4 0 0 0 c m 。范围内扫描，测定各基团的红外吸收光谱。 2 3 6 2 拉曼光谱分析：取适量空白微球、含药微球及虎威，分别于载玻片上压制 成片，利用拉曼光谱仪进行测试。 2 3 6 3x 射线衍射分析：将样品研磨到一定程度后粘贴到带有凹槽的玻璃片上， 采用铜靶，九= 1 5 4 0 6 ，电压4 0 k v ，电流2 0 m a ，阶宽o 0 2 0 ，步速1 0 m i n ，扫描范 围5 0 , - - , 5 0 0 ，利用x 射线衍射仪分别对含p e g l 0 0 0 和p e g 2 0 0 0 的含药微球的结晶 性能进行分析。 2 3 6 4 差示扫描量热分析：取含药微球微量，在氮气保护下，以1 0 。c m i n 的升 温速度，在2 0 2 2 0 的范围内在d s c 热分析仪上作扫描分析。 2 3 6 5 紫外吸收分析：取含药微球、空白微球、虎威适量，分别与b a s 0 4 混合研 磨，压制成薄片后进行测试，每个试样平均测试三次，从而获得精确的紫外吸收 曲线。 2 3 6 6 扫描电镜分析：取微球适量粘附在导电胶上，通过s b c 1 试样表面处理 机对样品进行喷金，所得样品利用s e m 对微球的外貌形态进行表征。 2 3 6 7 粒径分析：取部分刚制各好的微球悬浮液，适当稀释，缓慢倾入粒度仪中 进行测试，每个样品自动测试五次，从而获得精确的微球粒径分布曲线。 2 3 6 8 缓释性能测试： 流动相的配n - 按照1 5 m l 冰醋酸+ 5 m l 三乙胺+ 4 8 0 m l 纯净水= 5 0 0 m l 水溶液的 体积比例配水溶液，再按照甲醇+ 水溶液= 8 0 + 2 0 的体积比例制成流动相。每次使用 前，需超声流动相，脱出其中的气泡，冷却到室温。流速：o 8 m l m i n ；紫外检测 器波长：2 5 4 n m ；进样量：2 0 9 l 。 第2 章实验部分 标准溶液的配制：准确称取虎威9 1 m g ，置于l o o m l 容量瓶中，以流动相为溶 剂，配制成9 1 0 p g m l 1 的溶液，摇匀，超声振荡，冷却至室温，作为标准储备液。 量取适量标准储备液，用流动相稀释成系列浓度的溶液，按照浓度由小到大的顺 序，在上述色谱条件下，待基线稳定后，注入定量样品，记录特定时间时出现的 虎威出峰面积值。通过测得的虎威出峰面积与虎威溶液浓度的对应关系得到虎威 的标准曲线。 样品溶液的配制：精确称取不同工艺条件所得的微球适量，置于密闭的玻璃 容器中，加入1 5 m l 水，放置室温中待测，将每次测量所得的虎威出峰面积值，依 据虎威的标准曲线来求出微球在特定时间内释放虎威的量。表2 1 为不同工艺条件 下制备的9 个微球样品，这9 个样品的缓释性能、载药量、包封率将在第三章的 3 9 1 2 3 9 1 4 以及3 9 2 3 9 3 章节中介绍。 表2 1不同工艺条件制备的微球样品 t a b l e 2 1t h em i c r o s p h e r e sb yd i f f e r e mp r e p a r a t i o np r o c e s s e s 2 3 4 9 载药量和包封率的测定 精确称取不同工艺条件所得的微球适量，置于烧杯中，加入适量二氯甲烷将 其溶解，加入少量丙酮，摇晃，形成溶液后，加入大量且定量的水，超声，将油 相均匀分散在水中，将所得悬浮液置于三颈瓶中，通入氮气，加热( t _ 3 5 0 0 ) ， 黑龙江大学硕士学位论文 直到有机相挥发完全，将所得溶液加适量水配成一定体积的溶液，利用高效液相 色谱仪测定该部分溶液中虎威的含量，依据虎威的标准曲线来求出微球包含虎威 的量，进而求出微球的载药量和包封率。 第3 章结果与讨论 第3 章结果与讨论 3 1 微球的红外光谱分析 图3 1微球的红外光谱 f i g 3 1 i n f r a r e ds p e c t r ao f m i c r o s p h e r e sw i t h tf o m e s a f e n 图3 1 为微球的红外光谱，图3 2 为虎威的红外光谱。图3 1 中：1 7 5 9 c m 一处 为c = o 基团的强伸缩振动吸收峰；1 1 3 2 c m d 和1 2 1 2 c m 。1 处分别为c o c 不对称伸 缩振动吸收峰和对称伸缩振动吸收峰，以上数据说明共聚物中含有酯基和醚键。 3 0 0 0 c m 一，2 9 4 6 c m o 和2 8 8 1 c m d 三个较弱锐峰的存在，说明聚合物中含有c h 2 基 团和浓度较高的c h 3 基团，此外，在3 0 0 0 c m o 附近，芳烃的c h 伸缩振动吸收带 仅作为饱和c h 伸缩振动谱带的肩峰出现。7 5 8 c m q 处为c - n o 弯曲振动吸收峰： 1 2 2 9c m j 处为二苯醚的反对称伸缩吸收峰；1 5 2 4c m d 和1 4 6 0 c m _ 处为苯环骨架的 振动吸收峰。通过以上特征的峰的出现，证明了微球中含有虎威成分。 黑龙江大学硕士学位论文 w a v e n u m b e r s c r n 图3 2 虎威的红外光谱 f i g 3 - 2 i n f r a r e ds p e c t r u mo ff o m e s a f e n 3 2 微球的拉曼光谱分析 图3 3 中，1 、2 分别为含药微球和空白微球的拉曼光谱图。在拉曼测试中， 含有高聚物的微球由于对激光光线有快速而强烈的吸收k4 ，引起样品局部过热， 造成部分囊材的熔化，使被包裹的农药成分暴露出来，便于农药的一些特征峰的 检测。在1 中，1 2 7 9 c m 。处的峰是c f 的伸缩振动吸收峰，说明1 试样中含有c f 基团；1 3 4 4 c m 。为c h 2 、c h 3 的弯曲振动吸收峰：1 3 5 5 c m 。处的强峰为( c ) n 0 2 的对称伸缩振动吸收峰，说明1 中应含有硝基；在1 6 1 0 1 5 9