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摘要 替比夫定的合成 摘要 替比夫定( t e l b i v u d i n e ) 是新型的左旋核苷类药物，它对乙型肝炎 病毒的d n a 聚合酶具有抑制作用，用于治疗慢性乙型肝炎。 本文对以l 阿拉伯糖为原料合成替比夫定的两条路线进行了比 较，最终确定了路线二比较适合工业化应用，文章重点对此路线进行 研究。 本实验对l 阿拉伯糖环上的基团的修饰，羟基的保护与托保护， 端基碳原子上的取代反应，以及s 甲基磺原基的还原反应是研究的重 点。 确定了适合于糖环上邻位羟基保护的保护试剂2 ，2 二甲氧基丙 烷，此保护基对于保护糖环c 3 ，c 4 邻位羟基条件温和，产率高且易 于脱去。经过比较5 0 次亚磷酸水溶液和三丁基氢化锡以及二苯硅烷 三种还原剂，s 甲基磺原基适宜的还原剂为5 0 次亚磷酸水溶液；实 验中实现了由六圆环吡喃糖环向五元环呋喃糖环之间的转化。 在中间体甲基3 ，4 氧异亚丙基s 甲基磺原基l 吡喃阿拉伯糖 苷( 3 ) 的后处理中避免使用毒性较大的苯作为重结晶试剂，采用低温结 晶的方法，降低了毒性，提高了产物收率；经过修饰的糖环与碱基胸 腺嘧啶结合，再经过乙醇重结晶将q ，1 3 构型的产物进行拆分得到目 标产品替比夫定。产品的总收率为6 4 ，经h p l c 检测产品的纯度 北京化工大学硕卜学位论文 可达9 9 ，符合工业化生产的要求，最终产品经过核磁共振检验正确。 关键词：替比夫定，糖化学，合成 a b s t r a c t t h es y n t h e s i so fl d t a bs t r a c t t e l b i v u d i n ei san e wl n u c l e o t i d em e d i c i n e ，w h i c hh a st h ei n h i b i t o r y a c t i o nt ot h eh e p a t i t i sbv i r u s sd n a p o l y m e r a s e ，u s e si nt r e a t i n gc h r o n i c h e p a t i t i sb c o m p a r ew i t ht h et o wr o u t eo ft h es y n t h e s i so ft e l b i v u d i n e ，w h i c h t a k el a r a b i n o s ea sr a wm a t e r i a l w ec h o o s er o u t e 2a st h ef i n a lr o u t e w ed e t e r m i n e ds u i t so nt h es u g a rl i n kt h eo r t h o p o s i t i o nh y d r o x y l p r o t e c t i o np r o t e c t i o nr e a g e n t2 , 2 一d i m e t h o x y p r o p a n e t h i sp r o t e c t i o nb a s e s u r r o u n d st h ec 一3 ，c - 4o r t h o p o s i t i o nh y d r o x y lc o n d i t i o nr e g a r d i n gt h e p r o t e c t i o ns u g a rt ob et e m p e r a t e ，t h ep r o d u c t i o nr a t eh i g ha n de a s yt ot a k e o f f a f t e rq u i t ei n f e r i o rh y p h o a p h o e o u sa c i d ，5 0 p h o a p h o e o u sa c i d s o l u t i o na n dt r i b u t y lt i nh y d r i d e s m e t h y ls u l p h u rb e i n gs u i t a b l e r e d u c i n ga g e n ti s5 0 p h o a p h o e o u sa c i ds o l u t i o n ；i nt h ee x p e r i m e n th a s r e a l i z e db ys i xr i n gp y r a n o s el i n k st of i v ec o l l a rf u r a n o s el i n kb e t w e e n t r a n s f o r m a t i o n i nt h ep o s t - p r o c e s s i n go fi n t e r m e d i a t e ( 3 ) w ea v o i d su s i n gt h eb i g i 北京化工大学硕十学位论文 t o x i cb e n z e n ea sr e c r y s t a l l i z er e a g e n t ，u s e sm e t h o dw h i c ht h el o w t e m p e r a t u r ec r y s t a l l i z e s ，r e d u c e dt h et o x i c i t y , e n h a n c e dp r o d u c t y i e l d a f t e rm o d i f i c a t i o no ft h es u g a rr i n gc o n n e c tw i t hb a s i cg r o u p t h y m i n e ，t h e nu s ee t h n o l a sr e c r y s t a l l i z e r e a g e n t o f0 【，1 3s t r u c t u r e c o n f i g u r a t i o ng e t f i n a l p r o d u c t t e l b i v u d i n e t h ew h o l ey i e l do ft h e p r o d u c ti s6 4 a f t e rt h eh p l ce x a m i n a t i o np r o d u c t sp u r i t yi s9 9 ， m e e t st h ei n d u s t r i a l i z a t i o np r o d u c t i o nr e q u i r e m e n t ，t h ef i n a lp r o d u c ti s c o r r e c ta f t e rn m re x a m i n a t i o n k e y w o r d ：t e l b i v u d i n e ，s u g a rc h e m i s t r y , s y n t h e s i s 北京化工大学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：到：醚翘 日期： 作者签名：酗：幽幽 日期： 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论文 的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属北 京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全 部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编 学位论文。 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在上年解密后适用 本授权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授 权书。 作者签名：蔓：戳薹鲤日期：丝z ! ：! 互 导师繇一吼上应上l 第一章绪论 第一章绪论 1 1 抗病毒核苷类药物概况： 据统计，目前，全球约有乙肝感染者3 5 亿人，我国约占了其中的1 3 ( 即1 2 亿人) ，其中有1 0 为慢性乙肝，( c h b ) 患者，而慢性乙肝患者中约有4 的人最 终会发展成肝硬化或肝癌。庞大的慢性乙肝患者人群的药物治疗和生活质量越来 越受到社会各界的关注。 乙肝抗病毒治疗是一个长期过程，所以抗病毒治疗必须做到“三个减少 ， 即减少和防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生，减少长期使用药物的副作用，我 国每年用于治疗乙肝的总费用至少在1 0 0 0 亿元人民币左右，因此抗乙肝病毒药物 存在着巨大的市场需求。 目前国际临床治疗乙肝主要是采用干扰素或核苷( 酸) 类似物。而我国临床使 用的抗乙肝药物基本上可分为三大类，即干扰素类、核苷类和中药类。最近十多 年来，核苷( 酸) 类似物药物发展迅速，己成为首要的治疗选择。因为它们有强大 的抑制病毒复制的效果，患者对药物的耐受性比干扰素好，葛兰素史克研制的核 苷类药物拉米夫定( 商品名为“贺普丁”) 是第一个获f d a 批准的口服抗病毒药物， 其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类药 物治疗时代，该品于1 9 9 9 年正式进入我国市场后，由于能有效使乙肝病毒表面抗 原转阴，迅速成为国内医院常用的乙肝临床用药品种。拉米夫定的应用显著改善 了失代偿性肝硬化慢乙肝患者、肝移植患者、免疫抑制治疗等特殊患者以及儿童 患者的临床结局。后来又接连上市了德福韦( 2 0 0 5 年) 、比阿恩替卡韦( 2 0 0 6 年) 。 2 0 0 6 年l o 月2 5 日美国f d a 批准了新型的左旋核苷类药物替比夫定( t e l b i v - u d i n e ) 用于治疗慢性乙型肝炎。2 0 0 7 年2 月1 4 日我国s f d a 也已批准其用于慢性乙 型肝炎的抗病毒治疗。l d t ( b - - l - 2 脱氧胸腺嘧啶苷) 是目前为止f d a 批准的第四 个治疗慢性乙型肝炎的核苷( 酸) 类似物，也是唯一一种属于妊娠分类b 级的药物。 l d t 对乙型肝炎病毒( h b v ) 的d n a 聚合酶具有抑制作用，而对人类d n a 聚合酶或 其他人类病毒的活性没有影响。毒理学研究表明其无致癌性、无致畸性、无致突 变性，亦无线粒体毒性i l - 2 1 l d t 系核苷类似物类药物，是一种人工合成的具有抗h b vd n a 聚合酶活性 的天然脱氧胸腺嘧啶核苷l 对映体。其化学名为1 - ( ( 2 s ，4 r ，5 s ) 4 羟基5 羟甲 基四氢呋喃2 基) 5 甲基1 h 嘧啶2 ，4 二酮。美国化学文摘登记号：c a s 3 4 2 4 叫8 - 4 。2 0 0 6 年1 0 月2 5 日，美国食品与药品管理局批准其6 0 0m g 薄膜包衣片上 北京化t 人学硕上学位论文 市，商品名为t y z e k a ，用于治疗成人c h b ：2 0 0 7 年2 月1 4 n ，l d t 在中国大陆以 商品名素比伏( s e b l v o ) 注册上市。l d t 化学结构式如下： h n o 三 三 o h 图1 1 替比大定的结构 f i 9 1 1t h es t r u c t u r eo ft h el d t 1 2 核苷( 酸) 类似物对h b v 复制的抑制机制 研究核苷( 酸) 类似物的作用机制，首先需要了解h b vd n a 复制的机制。h b v 病毒粒子进人细胞后，h b v 的松弛环状基因组被修复为共价闭环d n a ( c o v a l e n t l y c l o s e dc i r c u l a rd n a ，c c c d n a ) ，c c c d n a 人核后作为转录模板转录出h b v 的各种 m r n a ，其中最长的一条m r n a ，即前基因组r n a 逆转录生成子代h b v 松弛环状 基因组。其中逆转录过程是核苷( 酸) 类似物对h b v 复制的抑制靶点。如图所示： ( a ) h b v 聚合酶首先与前基因组r n a 的结构作用，发出衣壳形成信号，h b v 核 心蛋白组装成衣壳。核酸复制随后便在核衣壳中进行。e 结构是前基因组r n a 5 端的一个r n a - - 级结构，序列同时是合成复制起始所需的3 - - 4 n td n a 引 物的模板。引物第一个核苷酸g t p 共价连接在h b v 聚合酶末端蛋白的t y r 9 6 上。 合成这个短d n a 引物的过程也叫逆转录的引发( p r i m i n g ) ：( b ) 聚合酶一引物复合 物移位到前基因组r n a 的3 端，引物与d r l 区的相应碱基配对。聚合酶的逆转录 酶功能域以前基因组r n a 为模板开始负链d n a 的合成；( c ) 在负链d n a 合成过程 中，前基因组r n a 被聚合酶的r n a s e h 活性所降解，仅留下末端大约1 8 n t 作为正 链d n a 合成的引物；( d - - c ) 为使基因组环化，正链d n a 合成的r n a 引物移位到负 链d n a5 端与d r 2 配对，聚合酶在此开始正链的合成。合成开始时还要经历一 次模板转换过程，即从负链d n a 模板的5 端跳到3 端再继续复制，直到正链合 成结束。 2 第一章绪论 核苷( 酸) 类似物作用的靶位点是h b v 聚合酶的逆转录酶部分。它们在体内磷 酸化后成为三磷酸形式，作为逆转录酶的自然底物d n t p 的类似物，是逆转录酶 的竞争性抑制剂。核苷( 酸) 类似物与逆转录酶结合后，通过造成d n a 合成提前终 止而对h b v 基因组复制发挥强大抑制作用3 4 】。与逆转录酶相比，宿主细胞的依 赖d n a 的d n a 聚合酶被核苷( 酸) 类似物抑制的程度较弱。 t p 二- - ! ! ! 墨丛- 2 咚到；， d r l 巍，：逆转袋跨；谨：来稿蛋白； d r ：直接羹筮i 螺i 谢a ：簋墓因组i 洙 圈1 鞠s v 笈嬲过程蔚鹰 图1 2h b v 复制过程简图 f i g 1 2 s h o wo fh b v d u p l i c a t i o n 图2 显示了几种核苷( 酸) 类似物的结构，他们都是已经上市的抗h b v 药物： 3 北京化丁大学硕1 ：学位论文 ad n t p ( 鹣b 蛰 。o 垃， h o p c v t p c ，接替类饭锈互磷酸形式 。尊 口0 幽，o 一0 。一 0 h f r v t p 1 n v d p 3 t c r p ：控米夫定三磷皴；f r c t p ：嚣臆他菠三磷酸；p c v ”：暖蕾洛韦兰磷酸； 霸v 悖：恿簪卡韦兰磷酸； a d v o p ：阿德稻韦兰磷酸；t n v o p ：餐诺攒韦兰礴黢 墨2 凡种接替( 黢) 类似物的绪构 1 3 糖类化学 1 3 1 糖类简介 图1 3 几种核苷酸类似物结构 f i 9 1 3 s t r u c t u r e so fs e v e r a ln u c l e o t i d e s 糖类又称为碳水化合物，是自然界中产量最大且分布最广的天然产物，几乎 存在于所有的生物体中。按照糖类的结构，将其分为单糖，低聚糖和多糖三类。 糖可以按照所含的单体数目分类。单糖是糖结构的单体，可以用经验公式 4 y o 一 。焱 第一章绪论 ( c h 2 0 ) n 表示。其中1 1 是3 或大于3 ( n 通常为5 或6 ，但也可达到9 ) 。寡糖 是2 到大约2 0 个单糖残基的聚合物。而多糖中单糖数目都大于2 0 。由相同糖构 成的聚合物称为同多糖，由不同糖组成的聚合物( 异多糖) 。 单糖是有甜味的、水溶性的白色结晶固体。单糖至少含有3 个碳原子，是多 羟基的醛或酮。单糖一般分为醛糖( a l d o s e s ) 和酮糖( k e t o s e s ) 两类。醛糖中氧 化数最高的碳原予指定为c 1 ，它被画在醛糖的f i s c h e r 投影式的项部。酮糖中 氧化数最高的碳原予是c 一2 。 1 3 2 阿拉伯糖简介 l 邛可拉伯糖，又被称为l ( + ) 树胶醛糖、l ( + ) 阿戊糖、果胶糖等，英文 名称为l a r a b i n o s e ，原系从一种叫阿拉伯树分泌的胶体中经复杂的化学和 物理方法分离提取出来的一种左旋单糖，天然的l 阿拉伯糖很少以游离存 在，在许多松柏科树的心材中含有游离状态的l 阿拉伯糖。广泛存在于植物 中，通常与其他单糖结合，以杂多糖的形式存在于胶体、半纤维素、果胶 酸、细菌多糖及某些糖苷中。获得l 阿拉伯糖的主要途径是通过植物提取的 方法。l 阿拉伯糖含量较高的植物组织有玉米皮、玉米棒芯、稻子、麦子等 谷类以及甜菜、苹果等植物细胞壁的半纤维素和果胶质中。 l 邛可拉伯糖为白色结晶性粉末，无气味，有甜味( 甜度为蔗糖的5 0 左右) ，熔点15 9 - - - 1 6 0 ，相对密度1 6 2 5 ，比旋光度+ 1 9 0 5 0 _ + 1 0 4 5 0 ( c = 3 ) ，溶于水，但溶解度低于蔗糖；对热和酸的稳定性高。如图： 辩尊 d - l 网拉伯糖p - d - 阿拉伯糖 图1 4 阿拉伯糖结构 f i g 1 4t h es t r u c t u r eo ft h ea r a b i n o s e 近年来科学家和营养学家就l 阿拉伯糖( l a r a b i n o s e ) 在肠道内对糖 类代谢的作用作了大量的研究工作：临床试验表明l 阿拉伯糖对蔗糖的代谢 5 北京化t 大学硕十学位论文 转化具有阻断作用，使其在减肥、控制糖尿病等方面的应用前景看好。美 国医疗协会也将l 一阿拉伯糖列入抗肥胖剂的营养补充剂或非处方药。日本厚 生省的特定保健用食品清单中则将l 一阿拉伯糖列入调节血糖的专用特殊保 健食品添加剂。多家只本公司已有相关产品问市，如三井株式会社开发出 在蔗糖中添加3 阿糖的“健康糖”，并于2 0 0 6 年投入市场。 1 3 3l 阿拉伯糖的生理功能 l 阿拉伯糖在食品和药品方面的使用功能主要有两项，一是能抑制水 解双糖的酶，因此抑制因摄入蔗糖( 在小肠蔗糖酶的作用下分解成葡萄糖 和果糖而被吸收) 而导致的血糖升高；简称抑制双糖水解的降糖作用。二 是因l 阿拉伯糖对双糖水解酶的抑制作用，使在小肠里没被分解的蔗糖在大 肠里被微生物分解产生出大量的有机酸，这种有机酸对肝脏合成脂肪有抑 制作用，再加上l 阿拉伯糖在小肠里对吸收蔗糖的抑制作用，从而减少体内 新脂肪的产生。l 阿拉伯糖可以与蔗糖配伍使用也可单独食用。在蔗糖中加 入3 5 的比例，能够抑制人体6 0 7 0 蔗糖的吸收，长期使用可以降低血糖。 单独食用l 阿拉伯糖，效果相同。 1 3 4l 阿拉伯糖的结构与性质 阿拉伯糖结构如图： 亘迁结构 c h o i i i l 环状结构 h o f j j i i ， h 图1 5 阿拉5 伯糖结构的几种表示方式 f i g 1 5s e v e r a ls h o wo f s t r u c t u r eo f t h ea r a b i n o s e 我们在表述l 阿拉伯糖的时候通常将其写成如下结构： 6 o h o h 第章绪论 _ t f 谳 三 三 o h 图1 6 阿拉伯糖结构 f i g i 6s t r u c t u r eo ft h ea r a b i n o s e 端基碳即端基异构中心是指醛糖的c i 或酮糖的c 2 ，它们是单糖分子中最有 活性的部分，该活性中心有许多反应。在实验中主要涉及到了单糖端基碳的反应 以及碳原子上羟基的保护。 1 4 替比夫定的药理作用： 替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物腺苷，腺苷的 细胞内的半衰期为1 4 t , 时。替比夫定57 腺苷通过与h b v 天然底物胸腺嘧啶的 5 腺苷竞争，从而抑$ 1 h b vd n a 多聚酶的活性；通过渗入至i j h b vd n a 中造成 乙肝病毒d n a 链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙 肝病毒d n a 第一链和第二链的合成。 1 5 核苷类药物的发展趋势与展望 乙型病毒性肝炎是一种世界性疾病，发展中国家发病率高，据统计全世界无 症状乙肝病毒携带者( h b s a g 携带者) 超过2 8 亿，我国约占1 3 亿，因此，治疗乙肝 迫在眉睫。 核苷类药物有着应用方便，安全性强，很少不良反应，几乎没有禁忌症等优 点，最重要的是抑制病毒复制的活性很强，能较快改善病情，因此成为研究开发 的热点。 7 北京化t 大学硕七学位论文 1 6 对于替比夫定合成路线的介绍 l d t 的制备方法是以吡哺酮为原料经过开环、氧化、缩合、还原、氯化、羟 基保护得到氯化中问体，再与硅烷化保护的胸腺嘧啶进行立体选择性缩合得到所 需构型的核苷，然后用甲醇钠脱保护基得到l d t 。 其中综合考虑分析以下两条合成路线： o h a c 2 0 钐a c 0 洲丫v 。 图1 7 合成路线( 1 ) f i 9 1 7 t h es y n t h e s i so f l d t ( 1 ) 8 t h f o h )h o v；ilil60 ；晶 )田 o vi主iia0；兰柚 第一章绪论 以及合成路线： 、。 、。 、h 厂：立! ! ： a 厂。 砉t o l h m d s 1 图1 8 合成路线( 2 ) f i 9 1 8t h es y n t h e s i so f l d t ( i ) 通过对替比夫定的结构分析能够发现，延虚线将替比夫定的结构分为两部 分，左半边是一个胸腺嘧啶的结构，而右半边是一个五元糖环的结构，因此，得 到有半边五元糖环就成为了得到最终产物的关键因素 9 北京化工人学硕一l j 学位论文 h n o 三 ： 三 o h 图1 9 替比夫定的结构 f i g 1 9t h es t r u c t u r eo ft h el d t o h 通过对两条合成路线的分析，合成替比夫定的关键是对于糖坏的修饰，通 过分析，两种合成线路合成的步数差不多，前几步得的合成目的都是为了得到中 间体2 脱氧l 核糖，比较两种方法，由于第一条路线用到了剧毒物质乙酸汞，因 此，采用第一条路线实验存在着一定的安全隐患，第二条路线用到的试剂毒性较 小，操作更简便，在实验的具体进行中，两条路线都进行了尝试，实践证明，第 二条路线最终成为合成替比夫定的最终确定路线，第一条路线由于无法购置到乙 酸汞从而放弃。 1 0 第二章实验结果与讨论 第二章实验结果与讨论 2 1 路线一的尝试 根据文献【5 1 的报道，本着合成路线合理，成本相对低廉，可操控性强的原则 选定了合成替比夫定路线，如图3 1 z nc u s 0 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - n a o a ca c o h i 兰 = o h 三 三 a c o h b r a c o h 、脚触。 m c o l n am e o h - - - - - - - - - - - - - _ - - - m e o hn a o a c 。_ _ _ - - 。- - 。_ _ - - - - - - _ - - - _ - 。 。 图2 1 合成路线( 1 ) f i 9 2 1t h es y n t h e s i so f l d t ( 1 ) l l 0 ，缸 h + m c o h - - - - - - - - - - - - - - - - - - 、o h - - - - - - - - - - - - - - - - - - h m d s 诚、。 o _ 北京化t 大学硕 学位论文 2 1 1l - 四乙酰p l t u 南核糖的合成 a c 2 0p y r i d i n e 图2 2 舡l - 四乙酰吡喃核糖糖的合成 f 蟾2 2s y n t h e s i so fl - r i b o p y r a n o s e 根据文献1 6 j ，直接以l 阿拉伯糖为原料，用以酸酐来对l 5 可拉伯糖上的四个 羟基进行保护，糖的羟基显示出许多与一般的醇羟基类似的化学性质，它的羟基 能够被取代，枪击对彼此的影响是增加了共同的酸性，从而增加了它们在取代反 应中的活性。本实验中的羟基的保护就是对l 5 可拉伯糖四个羟基进行乙酰化的过 程。 l - 阿拉伯糖的四个羟基在乙酰化过程中，在这四个羟基中，它们的活性也不 相同，我们所认为的端基碳，也就是c 1 上的羟基活性最大，最容易被取代，是 由于它受到了氧原子的影响，因此糖化学上将此位置上的羟基定义为一级羟基， 其他位置上的羟基定义为二级羟基，糖化学中虽然规律化的比较困难，但通过大 量实验可以发现，在二级羟基的三个枪击中c 2 羟基是二级羟基中最活泼的，而 c 4 的羟基是惰性最大的，这与环己烷化学的一般规律相一致。 反应5 小时后得到金黄色的反应溶液，t l c 分析原料完全反应，得到的产物 点很纯，停止反应，除去吡啶以及反应生成的乙酸，得到金黄色油状产物。 2 1 2l 溴代乙酰吡喃糖的合成 a c 0 h b r a c o h a c 2 0 吻a c o 图3 3 肾l 溴代乙酰吡喃糖的合成 f i 9 3 3s y n t h e s i so fl - a r a b i n o p y r a n o s y lb r o m i d e 1 2 a c o 、， 钐a c o 第二章实验结果与讨论 羟基保护后的产物进行端基碳上的卤代，糖的一个或多个羟基可以被卤原子 取代，其中，端基中心带卤原子的卤代糖是合成苷及寡糖的重要原料，其他位置 羟基被卤素置换的点带，修带及氯代去氧糖衍生物广泛用于取代及消除反应，碘 最容易被置换，其次是溴及氯。 端基卤代糖是可以看成是q 卤代醚，就是全酰基化糖的卤代物，因为它们能 用简单的方法制备，并且与烷基化糖基卤代物相比，要稳定得多，其中端基溴代 物既有活性，又有必要的稳定性，因此是最常用的。 根据文献【7 】，第一步的产物中直接加入3 3 的h b r 的冰醋酸溶液及少量乙酸 酐，室温( 2 5 ) 反应，发现一段时臼j 以后反应体系变黑，经过后处理之后并没 有发现如文献报道的白色固体出现，在经过参考文献【8 】，将第一步的产物溶于干 燥的二氯甲烷中，0 c 条件下滴3 0 日3 3 的h b r 的冰醋酸溶液超过3 0 分钟，在将反应 体系转移到室温的条件下反应，在反应过程中不断用t l c 监控反应的进行程度， 发现反应在4 小时之后第一步的原料已经反应完全，停止反应，经过后处理之后， 得到了与文献报道熔点相近的白色固体产物。 2 1 3 1 , 5 一脱水- 2 脱氧二乙酸酯的合成 z nc u s 0 4 图2 4l ，5 脱水2 脱氧- l 酸酯的合成 f i g 2 4s y n t h e s i so f1 ，5 - a n h y d r o - 2 - d e o x y - ，d i a c e t a t e 此反应属于全酰基化糖的卤代物的一个消除反应，实验中用到了锌粉以及硫 铜，锌粉要经过活化处理，因为锌粉在长时间放置之后表面会被空气中的氧气氧 化，从而降低反应活性，在锌粉中加入1 n 的盐酸，搅拌5 分钟然后滤掉盐酸，并 分别用水以及丙酮来洗涤锌粉，再将其烘干，真空保存备用。 根据文献报道1 7 j 本步的反应得到的是不饱和糖的衍生物，不饱和糖的衍生物 为有机合成中重要的及多方面实用的中间体1 8 1 ，是种引入孤立双键的重要方法 o q o ，在本反应中，溴被锌还原脱去，伴随着消除第二个乙酸酯，引入双键。 1 3 北京化工大学硕+ 学位论文 反应在8 的条件下进行，反应过程中机械搅拌( 加入锌粉后反应体系不容易 搅拌) ，反应过程通入氮气保护，反应进程中每间隔- 4 , 时就用t l c 检测反应进 行的程度，反应过程中发现，用不同试剂公司的锌粉对反应时间的影响较大，锌 粉的活化程度对反应也有较大影响，生成物的极性比原料稍小，t l c 可以清洗分 辨，反应过程中没有其它副产物的生成，经过后处理得到较纯的还原产物，为无 色油状物。 2 1 4 1 , 5 脱水2 一脱氧二醇的合成 o m e o n am e o h 图2 51 , 5 脱水2 脱氧二醇的合成 f i g 2 5s y n t h e s i so fd - t h r e o - p e n t - 1 - e n o p y r a n o s e 本反应是经典的羟基脱保护的反应i i u l ，原料中加入甲醇及甲醇钠，室温下搅 拌得到羟基脱掉保护的产物，反应很快完成，生成物的极性较之原料有很大增加， t l c 分析产物点在原料点下方，后处理过程中，由于反应体系加入了甲醇钠，因 此反应体系呈现为碱性，在后处理的过程中用到了酸性树脂中和甲醇钠，酸性树 脂在处理之前也要经过活化，分别经过碱洗，酸洗，去离子水洗等操作得到活化 的酸性树脂，经过后处理得到无色油状产物。 2 1 5 甲基2 脱氧l 赤式戊呋喃糖的合成 h + m e o h 图2 6 甲基2 脱氧- l 赤式戊呋喃糖的合成 f i 9 2 6s y n t h e s i so f m e t h y ! 2 - d e o x y - i e r y t h r o - p e n t o f u r a n o s e 1 4 0 h 第二章实验结果o j 讨论 上述反应实际上是经过了两步进行，首先原料要经过羟汞化脱汞反应，反 应的通式为： o h n a b h 4 - - - - - - o h 图2 7 反应机理 f i g 2 7t h er e a c t i o nm e c h a n i s m h g o a c 反应相当于烯烃按照马氏规则进行加成，羟汞化脱汞反应的两步反应可以在 温和的条件下进行，理论上产率较高。 具体到本步反应表示如下： h g ( a c o ) 2 ，h 2 0 。thf 锄 7 0 h n a b h 4 图2 8 反应进程 r i g 2 8t h ep r o g e s $ o ft h er e a c t i o n 羟汞化脱汞反应反应后的产物再经过如下反应，如图 三 ： 兰 o h h c l m e o h ： ： 三 一 0 h 图2 9 分子内羟醛缩合反应 f i g 2 9t h er e a c t i o no fi n t r a m o l e c u l a rh y d r o x ya l d e h y d ec o n d e n s a t i o n o h 北京化工犬学硕上学位论文 此反应的反应机理为分子内的羟醛缩合反应： + 一 h o + h - - - - - - - l - + m e o h 图2 1 0 分子内羟醛缩合反应机理 f i 9 2 1 0t h er e a c t i o nm e c h a n i s mo fn t r a m o l e c u l a rh y d r o x ya l d e h y d ec o n d e n s a t i o n 由于在进行羟汞化脱汞反应时用到剧毒物质乙酸汞，该产品毒性大且难于购 买，因此暂时放弃了此路线的合成从而考虑新的合成路线。 1 6 第二章实验结果j 讨论 2 2 路线二的尝试 l o h a e 2 0p y r i d i n e i ， b h z nc u s 0 4 - - - - - - - - - - - - - - _ - - - - - - n a o a ca c o h 兰 三 o h 0 h am e o h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - o h i - _ _ _ - _ - _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ - _ - _ _ _ - _ _ h m d s 至 至 盂c o 锄j 鹾 兰 置c 0 h b r a c o h 麒a c 2 0 m e o n am e o h - - - - - - - - - - - - - o 图2 1 1 合成路线2 f i g 2 1 1t h es y n t h e s i so f l d t 2 1 7 ； 三 兰 o h 锄，脚 h g ( a c o ) 2 j - 1 2 0 、o h 珊 厂而 o t o l m c o hn a o a c - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 北京化t 大学硕十学位论文 2 2 1 甲基l 吡喃阿拉伯糖苷的合成 h c im e o h 图2 1 21 的合成 f i g 2 1 2s y n t h e s i s l 以l - 阿拉伯糖为原料糖环上端基碳的反应【1 1 1 ，反应机理如下： _ hf 一、h 2 0 + m e o h h + ；= = = = = = = = = = = 一m g o h + h + ? ? | l 协瀚 图2 1 3l 的合成机理 f i g 2 1 3t h er e a c t i o nm e c h a n i s mo f1 、一 i j 该反应是糖环上端基碳的经典反应，反应机理可以理解为是一个形成分子内 缩醛的反应。 本步反应要制备1 的h c l 的甲醇溶液，采用的方法是在低温下将适量的乙酰 氯缓慢滴加到干燥的甲醇中，然后在低温下搅拌3 0 分钟得到。反应中的溶剂甲醇 要经过无水处理，因为从该反应的反应机理中可以看出，在分子中羟醛缩合过程 中反应是可逆的，让溶剂中有水存在的情况下将会促进反应平衡向逆向移动，从 第二章实验结果与讨论 而影响到产物的生成，所以该反应的溶剂甲醇要经过无水处理。 该反应在甲醇回流的温度8 5 条件下反应，反应过程全程氮气保护，加热到 甲醇回流温度后，l - i 可拉伯糖在l o 分钟后溶解，每隔1 小时t l c 监控反应的进行， 发现在4 d , 时后原料l - 阿拉伯糖完全反应，生成了极性更小的产物点，停止反应， 将溶剂甲醇蒸掉大约3 0 后在o 条件下放置，发现2 0 分钟后有白色固体析出， 且白色固体的量不断增加，3 小时后过滤，滤出白色固体，母液继续回流1 小时， 再蒸掉3 0 后再在0 c 条件下放置系出白色固体，过滤，母液继续重复上述操作 一次，合并三次结晶得到的白色固体，测得熔点1 6 1 1 6 4 。c ，文献【l ”报道 1 6 2 1 6 5 ，总收率达8 6 ，文献报道8 4 。 2 2 2 甲基3 ，4 一氧一异亚丙基- l 一吡喃阿拉伯糖苷( 2 ) 的合成 d m f h + l 图2 1 42 f f l 合成 f i g 2 1 4s y n t h e s i so f 2 该反应是经典的邻位的羟基保护的方法【1 2 1 ，糖与丙酮在催化剂( 如高氯酸， 硫酸，盐酸，对甲苯磺酸和氯化锌等) 作用下即可得到异丙叉缩酮，但反应条件 苛刻，要求在无水环境下进行因此我们用到的保护试剂是2 ，2 二甲氧基丙烷， 它能有效地对反式二羟基进行异丙叉化，更有选择性，用无水d m f 为溶剂。 经典的邻位羟基的保护方法，反应在室温条件下进行，在酸性树脂的催化下 完成，第一步得到的白色固体产物在反应体系中慢慢溶解，得到澄清透明的溶液， 反应过程中用t l c 监测反应的进行程度，发现反应6 小时后原料点消失，得到了 极性较小的产物点，通过后处理蒸掉溶剂d m f 得到淡黄色的油状产物，产率9 7 ， 用于下面的实验。 1 9 北京化t 大学硕十学位沦文 2 2 3 甲基一3 ，4 一氧一异亚丙基s 一甲基磺原基一l 一吡喃阿拉伯糖苷( 3 ) 的合成 n a h l 图2 1 53 的合成 f i g 2 1 5s y n t h e s i so f 3 根据文献【1 3 】报道，第二步产物的羟基经过如下的反应，该反应的反应机理为： n a h l 一i s 图2 1 63 的合成机理 f 边2 1 6t h er e a c t i o nm e c h a n i s mo f3 反应中，将第二步的产物溶于无水四氢呋喃中，低温0 c 下加入氢化钠活化 第二章实验结果与讨论 羟基，加氢化钠时注意氢化钠要缓慢分批加入，每次加入时间间隔5 分钟，总时 间超过3 0 分钟，加完氢化钠后，将反应体系升温至四氢呋哺回流温度8 5 回流两 小时，然后再在0 c 缓慢滴加二硫化碳超过3 0 分钟，然后将反应在室温2 5 下反 应2 d , 时后，再在0 c 下滴加缓慢滴加碘甲烷超过3 0 分钟，然后将反应体系移至室 温2 5 下反应，反应过程t l c 监控反应情况，9 小时后发现原料反反应完全，反 应体系的颜色呈现为黄色，停止反应，经过后处理之后得到了将产物溶于乙酸乙 酯的状态，根据文献【l3 】报道，文献中采用的方法是将乙酸乙酯蒸干，得到的固体 在正己烷苯体系中重结晶，但是考虑到苯的毒性，不宜在大量实验中应用，因 此我在重结晶的过程中对重结晶试剂进行了许多尝试，发现单独用石油醚做重结 晶试剂时，重结晶的效果较好，得到了黄色柱状的晶体，熔点1 2 6 1 2 9 ，文献【1 3 】 报道1 2 7 1 3 0 ，收率6 3 ，文献报道用正己烷苯体系重结晶的收率8 2 ，因此 比文献的收率低。 在对与提高产率的实验中发现，把经过后处理后得到的溶了产物的乙酸乙酯 体系放在低温下会有黄色柱状晶体析出，过滤，将母液再蒸掉一部分，继续放置 在低温下会继续析出固体，重复上述实验操作，合并滤出的固体，发现用此方法 处理得到固体的产率要比用重结晶方法要高，达到了8 4 ，并且操作简单，易于大 量的实验操作。 2 2 a 甲基一3 ，4 一氧一异亚丙基一l _ 吡喃核糖核苷( 4 ) 的合成 s n - b u 3 s n ha i b n 图2 1 74 的合成 f i g 2 1 7s y n t h e s i so f 4 本反应是经典的入名反应b a r t o n m c c o m b i e 去氧反应，在反应中，有机化合 物中的羟基被氢取代【l s 1 6 】该反应以英国化学家d r i c kb a r t o n 和s m a r tw m c c o m b i e 命名，反应的通式为： 2 l 北京化丁大学硕1 ：学位论文 s 口 c 入，r r o h 一一 s b u 3 s n h r 17 r h 图2 1 8 反应通式 f i g 2 1 8r e s p o n d st h eg e n e r a lf o r m u l a 该反应的反应机理包括催化剂的自由基引发阶段( 链引发) 与后续的链转移 阶段m 1 。醇1 首先反应生成黄原酸酯2 。另一个反应物三丁基锡烷3 在a i b n 8 的作 用下分解，生成三丁基锡自由基4 。这个自由基从2 中夺取黄原酸基团，得到烷基 自由基5 和三丁基锡烷黄原酸酯7 。7 0 0 的硫一锡键很稳定，为反应提供了驱动力。 之后自由基5 从另一个三丁基锡烷分子中夺取一个氢，生成脱除氧的目标产物6 和自由基4 ，后者继续参与链转移过程，如下图所示： 图3 1 9 通式的反应机理 f i g 2 1 9t h er e a c t i o nm e c h a n i s mo ft h eg e n e r a lf o r m u l a 具体到本反应，反应机理如下： a r 一上2 5 州 r 5 卜 由 f r 厂l 厂l、 彤了 4 州： s & 。 吣4 州3 n 声 - -岫厂l 、伯 点+ 洲 一 i 刚 第二章实验结果与讨论 n c | - n ：n l c n 一f + n 柏m 晶一n 一n - b u 3 s n + h n 、 n - b m s n h b u - s n s ， 一心3 跏 冬 n 培u ，s n s h m e + 。一c sf 图2 2 0 本反应的反应机理 f i 9 2 2 0t h er e a c t i o nm e c h a n i s mo ft h i sr e a c t i o n 由于反应过程分段进行，所以引发剂a i b n 需要缓慢滴加到反应体系中，反 应过程中有气体氮气和氧硫化碳气体放出，反应的溶剂是甲苯，反应过程中采用 氩气保护，反应开始前要用氩气鼓泡脱气2 0 分钟，反应在甲苯的回流温度1 1 5 的条件下进行，反应过程中t l c 监控反映进程，从t l c 上发现，还原后的产物没 有紫外吸收，极性与原料相近，甲苯回流条件下滴加a i b n 的甲苯溶液1