（化学工程专业论文）头孢地尼侧链酸及其活性硫酯的工艺研究.pdf

摘要 摘要 头孢地尼是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强， 抗菌谱广，不易产生耐药性的特点，在临床上得到了广泛的应用，是目前市场上最 新的口服的头孢类药物之一。在头孢地尼原料药的生产中，去甲氨噻肟酸乙酯，头 孢地尼侧链酸，头孢地尼活性硫酯是其重要的医药中间体，本课题主要对合成头孢 地尼的中间体的合成方法进行了研究和改进，包括以下三部分内容： 第一部分是关于头孢地尼中间体去甲氨噻肟乙酯的合成工艺研究，该产品也是 头孢他啶合成的重要中间体。以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在酸性条件下和亚硝酸 钠生成肟化物，经a 溴代后与硫脲环合生成去甲氨噻肟酸乙酯。重点考察了溴化反 应的引发条件和反应条件，产物熔点大于1 8 8 ，h p l c 含量大于9 8 ，收率达6 0 5 。 第二部分是关于头孢地尼侧链酸的合成工艺研究。去甲氨噻肟乙酯与三苯基氯 甲烷在碱性条件下合成醚化物，再经碱性水解掉乙酯后酸化得到产物。经正交实验 和均匀实验研究，优化了反应条件，得到了目的产物，产物的熔点与h n m r 谱与报 道的文献值一致，收率达5 1 6 。 第三部分是关于头孢地尼活性硫酯的合成工艺研究。头孢地尼侧链酸与二硫化 二苯并噻唑在碱性条件下缩合反应生成头孢地尼活性硫酯。反应中用亚磷酸三乙酯 代替昂贵的三苯基膦，溶剂选用乙腈代替文献中的二氯甲烷和甲苯的混合溶剂，用 正交实验优化了反应条件，产物的熔点和h n m r 谱与报道的文献值都一致，收率达 8 6 5 。 关键词头孢地尼；医药中间体；去甲氨噻肟乙酯；头孢地尼侧链酸；头孢地尼活 性硫酯 河北科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t c e f d i n i ri sa l li m p o r t a n tt h i r dg e n e r a t i o ns e m i - s y n t h e s i sc e p h a l o s p o r i n s b e c a u s ei t e x h i b i t sb r o a da n t i b a c t e r i a ls p e c t r u ma n ds g o n ga n t i b a c t e r i a la c t i v i t y ，i ti sa p p l i e dw i d e l y t oc l i n i c ，a n ds o l dw e l li nm a r k e t c e f d i n i ra c i da n da c t i v a t e dt h i o e s t e rb e l o n gt ot h e m a t e r i a l so fp r e p a r i n gc e f d i n i ri ni n d u s t y s o m ei m p r o v e m e n t so fs y n t h e t i cm e t h o d sa b o u t i n t e r m e d i a t e so fc e f d i n i ra r er e s e a r c h e d e d t h ea r t i c l ei sd i v i d e dt ot h r e ep a r t sd e s c r i b e ： ( 1 ) t h es y n t h e s i so ft h y l ( z ) - 2 - h y d r o x y i m i n o 一2 - ( 2 一a m i n o t h i a z o l 一4 - y 1 ) a c e t a t e i sd i s c u s s e d i ti sn o to n l ya ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fc e f d i n i rb u ta l s oc e f t a z i d i m e t h e c o m p o u n dw a sp r e p a r df r o mt h ef i r s tm a t e r i a l se t h y la c e t o a c e t a t ev i ao x i d a t i o ni nt h e p r e s e n s e o fn a n o ，u n d e rt h ea c i dc o n d i t i o n ，b r o m i n a t i o n ，c y c l i cc o n d e n s a t i o n w i t h t h i o r u e a t h em e l tp o i n ti su pt o18 8 c ，h p l ci su pt o9 8 ，i t st o t a ly i e l di su pt o6 0 5 ( 2 ) - t h es y n t h e s i so f ( z ) 一2 - ( 2 一a m i n o t h i a z o l - 4 - y 1 ) - 2 一t r i t y l o x y i m i n o a c e t i ca c i d i s r e s e a r c h e d t h y l ( z ) 一2 - h y d r o x y i m i n o - 2 一f 2 - a m i n o t h i a z o l 一4 一y 1 ) a c e t a t ea n dt r i p h e n y l - c h l o r o m e t h a n ep r o d u c ec o m p o u n du n d e rt h ea l k a l i n e t h r o u g h o r t h o g o n a ld e s i g n e x p e r i m e n t ，t h es u i t a b l es y n t h e t i cc o n d i t i o ni sd e t e r i m i n e d t h es t r u c t u r ei sc o n f i r m e db y h n m ra n dt h em e l tp o i n to ft h ep r o d u c tc o n f o r m st ot h a ti nr e p o r t e dd o c u m e n t i t st o t a l y i e l di su pt o5 1 6 ( 3 ) t h es y n t h e s i so f ( b e n z o t h i a z o l 一2 一y 1 ) - z 2 - t r i t y i m i n o 一2 一( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 - y 1 ) t h i o a c e t a t ei sr e s e a r c h e d i na l k a l ic o n d i t i o n ( z ) - 2 一( 2 a m i n o t h i a z o l 4 一y 1 ) - 2 - t r i t y l o x y i m i n o a c e t i c a c i d 、析t l ld mi n p r e s n s e o f t r i e t h y lp h o s p h a t e t of o r m i n t e r m e d i a t e u s e d t r i e t h y lp h o s p h a t e i n s t e a do ft h ee x p e n s i v et r i p h e n y l p h o s p h i n e ， s o l v e n ta c e t o n i t r i c ei n s t e a do ft h em i x t u r eo f2 - d i c h l o r o m e t h a n ea n dw a t e r t h er e a c t i o n c a nb ec a r r i e do u ts u c c e f u l l y t h em e l tp o no ft h ep r o d u c ta n dh n m rc o n f o r mt ot h o s e i nd o c u m e n tr e p o r t e d t h ey i e l do ft h ep r o d u c ti su pt o8 6 5 k e yw o r d sc e f d i n i r ；i n t e r m e d i a t eo fm e d i c i n e ；( z ) 一2 - h y d r o x y i m i n o - 2 - ( 2 一a m i n o t h i a z o l 一 4 - y 1 ) a c e t a t e ；( z ) - 2 - ( 2 一, 厶a n i n o t h i a z o l - 4 - y 1 ) 一2 - t r i t y l o x y i m i n o a c e t i c a c i d ； ( b e n z o t h i a z o l 一2 一y 1 ) - z - 2 一t r i t y i m i n o 2 - ( 2 一a m i n o t h i a z o l - 4 一y ot h i o a ce t a t e ；- i j l 科技大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：妻菇乡幺 指导教师签名： 炒罗年z 月歹日乙卯g 每2 , 月 ；- - i ：i l 科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数掘库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 舀不保密。 ( 请在以上方框内打“4 ”) 学位论文作者签名：多、暑强 枷丫年屹月罗同 指导教师签名： - 己尸口彩年i1 月弓同 、衫 1 分 、乃 f b 第l 章绪论 第1 章绪论 1 1 头孢菌素类抗生素结构简介 头孢菌素于1 9 4 5 年由b r o t z u 发现，并于1 9 5 5 年成功分离出头孢菌素c ，在1 9 6 1 年由a b r a h a m 等弄清了其结构，均含有相同的母核，由一个六元杂环和一个四元 的1 3 内酰胺环组成【2 j 。由于头孢菌素c 中c 3 双键与内酰胺坏氮原子孤电子对共轭， 母核张力较小，因而结构稳定，这样就为其结构改造提供了有利条件。现头孢菌素c 一般用于7 - a c a 、7 - a d c a 的生产，三者结构如下： 头孢菌素c 7 - a c a 3 1 - 1 2 c i - k o c o c h 3 7 - a d c a 7 - a c a 、7 - a d c a 都是合成头孢菌素类抗生素的重要原料，以7 - a c a 为原料， 经7 位氨基上的侧链修饰后，再在3 一位上引入不同的基团，就可以合成出一系列头 孢菌素类抗生素，其结构通式如下： r h hh _ - _ c 马a 河北科技大学硕十学 ! c 7 ：论文 自1 9 6 4 年第一个头孢菌素一头孢噻吩上市以来，头孢菌素类抗生素以发展到 第四代，现在临床尤以第三代头孢应用最为广泛，而头孢地尼就属于第三代头孢类 抗生素，又由于其为口服制剂，发展前景日益广阔 3 1 。以下列出头孢地尼原料药的化 学名和结构等信息： 头孢地尼化学名为：( 6 r ，7 r ) 一7 【( z ) 一2 一( 2 一氨基4 - 噻唑基) - 2 - 羟基亚胺基乙酰氨 基卜8 - 氧代- 3 一乙烯基一5 一硫杂- 1 氮杂双环【4 2 0 】辛一2 一烯一2 - 羧酸 头孢地尼英文名为： c e f d i n i r ； 8 一【2 一( 2 - a m i n o 一1 ，3 - t h i a z o l - 4 y 1 ) - 1 一h y d r o x y - 2 - n i t r o s o - e t h e n y l a m i n o - 4 - e t h e n y l - 7 - o x o 一 2 - t h i a 一6 一a z a b i c y c l o 4 2 o o c t - 4 一e n e - 5 - c a r b o x y l i c a c i d c a s 号为9 18 3 2 - 4 0 5 其结构式为： h 2 n n - - o h 根据其结构7 位氨基上连接的氨基噻唑结构，一般生产工艺为用头孢地尼侧链 酸或者头孢地尼活性酯和7 氨基反应连上，所以头孢地尼侧链酸及其活性硫酯是合 成头孢地尼的重要中间体。 1 2 本课题立论依据 1 2 1 头孢菌素类抗生素的发展现状 本课题为头孢地尼侧链酸及其活性硫酯的工艺研究。头孢地尼侧链酸及其活性 硫酯是合成头孢类抗生素头孢地尼原料药的重要中间体。自7 0 年代头孢菌素进入中 国市场以来。以抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少等优点在临床得到广 泛使用。其销售金额逐渐攀升到抗感染药物总额的5 0 以上。但经过多年的临床使 用，细菌对第一代头孢菌素已产生普遍的耐药性，对第二代头孢菌素的耐药率也在 不断上升，临床医生迫切需要新一代对b 2 内酰胺酶稳定( 即不易产生耐药性) 的抗 生素来替代现有品种。于是近年药物研制的焦点便集中在第三! 四代口服剂型头孢 2 第1 章绪论 菌素上【4 8 】。据统计。自9 0 年代以来上市的1 4 种新头孢菌素中，三、四代产品就有 1 1 种，口服剂型的占9 种之多。1 9 9 7 年1 2 月，作为第三代头孢菌素中的改进品 头孢地尼经美国f d a 认证在美上市。商品名为o m n i c e f 。 1 2 2 头孢地尼抗菌素的优点 头孢地尼是在另一个三代头孢菌素前期品种头孢克肟基础上进行结构修饰 得到的，弥补了原有第三代头孢菌素对革兰阳性菌作用弱的缺点，使其成为一个真 正意义上的广谱抗生素。其特点是能够在治疗的第一阶段就具有足够的抗菌能力而 避免耐药性的产生。经过8 年的严格验证，美国f d a 公布头孢地尼可安全有效地用 于由金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌和卡他摩拉氏菌导致 的社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性上颌鼻窦炎、咽炎和扁桃体炎、 淋菌性尿道炎、附件炎、膀胱炎、宫内感染、非复杂性皮肤和皮肤组织感染等。 1 2 3 头孢地尼的市场前景 19 9 9 2 0 0 0 年全世界医药产品的销售额中抗感染药物为第四位，且销售额呈持 续增长趋势。而在中国，抗感染药物则占总销售额的首位，其中头孢菌类药物的消 耗金额大约占医院抗生素金额的5 0 左右，所占份额最大，受到广大医生和患者的 普遍认可。头孢地尼是一个具有良好药代动力学特性和时间依赖性杀菌作用的口服 广谱头孢菌素，与头孢克肟、头孢泊肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相 比，头孢地尼对葡萄球菌的抗菌活性显著增强。对常见的1 3 种b 内酰胺酶稳定， 是一种不可多得的高效、安全、方便的抗菌药物，已在临床上得到了广泛应用而 且不良事件发生率低。而国内的生产厂家少，品种单一，鉴于上述原因，国内外很 多医药企业都看好头孢地尼的发展前景，投资生产头孢地尼原料药。 1 2 4 企业决策 头孢孢地尼侧链酸及其活性硫酯是合成头孢地尼药物的重要原料，其质量与价 格对原料药的生产有重要影响。 头孢地尼侧链酸及其活性硫酯国内已有少量企业生产，但大都处于试生产阶段， 工艺技术都不太成熟，产品质量差，而现阶段该药物的合成主要在国外，国内企业 的产品质量不能满足国外对该中间体的质量要求，产品成本也高，缺乏国际竞争力。 随着头孢地尼原料药的大量生产，市场对其中间体头孢地尼侧链酸及其活性硫酯 的需求必然大量增加，而且目前此中间体的生产在技术上有一定的难度，所以产品 的附加值也比较高，抓住市场机遇，成功开发生产此产品，必然会给企业带来更大 的利润。根据以上情况并结合本企业的生产实际，公司领导确定对头孢地尼侧链酸 及其活性酯进行研发。 3 河北科技人学硕十学位论文 1 3 研究现状及研究的主要内容 1 3 1研究现状 在头孢地尼侧链酸合成时首先合成去甲氨噻肟酸乙酯，本产品的合成国内文献 报道很纠9 ，合成路线也很多，归纳起来主要有两种路线：以乙酰乙酸乙酯为 起始原料，经肟化，卤化，再与硫脲环合的路线。以乙酰乙酸乙酯为起始原料， 首先经卤化，再经肟化，最后与硫脲环合的路线。反应式如下： hc 火只h 筘0 跹 蝴：h 3 c 八八o c 2 h 5 眦n 、o ho c 2 h 5 芬吖刚5 - _ _ _ 卜 环合h 3 c 2 h 5 黝：邺八0 八。研 吾h 筘却t 叱 x c 以o 八。膨耐x c 弋批 在路线二中，乙酰乙酸乙酯在卤化反应时，存在q 位和y 位的竞争反应，要得 到目的产物，需要很严格的条件，反应很难控制，所以本文采用第一条合成路线， 即先肟化再卤化的路线。 有关头孢地尼侧链酸及其活性硫酯的工艺合成研究，国内文献报道很少，其中 头孢地尼活性硫酯的工艺合成研究，国内未见文献报道。 关于头孢地尼侧链酸的文献，k a m a c h i 等报道【1 2 1 5 1 可以以去甲氨噻肟酸乙酯为 原料，经肟羟基的三苯甲基化，碱性酯水解制得。但由于要使用n a h 等试剂，很难 投入工业化生产。其反应式如下： 4 第l 章绪论 扩喵 + n a o h 5 0 二氧六环 乙酸乙酯盐酸( p h = 4 0 _ c ( p 哟 旷眺 。一c ( p h j ) 有文献报道【1 6 1 9 】以甲醇钠代替n a h ，以去甲氨噻肟酸乙酯计合成地尼酸的收率 可达到4 9 。 ， 国外文献中有一篇美国专利关于头孢地尼侧链酸的合成【2 0 1 ，也是采用去甲氨噻 肟乙酯为原料，以叔丁醇钾代替n a h ，用三苯基氯甲烷进行三苯甲基化，在醇水中 以氢氧化钾水解之，得产品收率可达5 0 6 。反应式如下： n 0 h 1 ) k o h ，e t o h i - - 1 2 0 - - - - - - - - - - - - - 2 ) h + - h 2 0 t b u o k t r c i - - - - ，c h 3 t h fh 2 n ，o t r n o t r n ， i c h 3 另有文献报道的一种合成方式f 2 卜矧是以去甲氨噻肟酸为原料在环丁砜和三乙胺 中与三苯基氯甲烷反应，然后在醇水中水解的产物，其反应式如下： 削w o 划e 丫o o h p h 5 环丁砜三乙胺水，乙醇 甲苯 2 0 0 ，v 一：1 ：1 - 酸( p h = 4 0 ) 爹鼬 河北科技大学硕十学位论文 本方法中由于要使用去甲氨噻肟酸，本产品价格昂贵，国内几乎没有企业生产， 所以本文不采用此文献方法。 综上，考虑原料和生产设备等因素，本文拟采用以去甲基氨噻肟乙酯为原料， 用甲醇钠和叔丁醇钾代替n a h 的工艺路线。 1 3 2 头孢地尼侧链酸的合成路线及说明 头孢地尼侧链酸是合成头孢地尼的重要中间体，其化学名为：2 一( 2 一氨基噻 唑一4 一基)- 2 - 三苯甲氧基亚氨基乙酸，英文名为： ( z ) - 2 ( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 y 1 ) 2t r i t y l o x y i m i n oa c e t i ca c i d 其化学结构式为： o 下： h h 2 n 本步合成包括去甲基氨噻肟酸乙酯的合成，从乙酰乙酸乙酯开始的合成路线如 oooo c h 3 一亡一c h z c “一0 一c 2 hh h n 0 2 , h 2 s o , 4 c h 3 一芒一g 一6 一o c 2 h 5 n o h b r 2 口口 皋 b r c h ：一亡一g 一亡一。一c 2 h b毯型二坌二丛垡；：g 鱼q q 邕 n b rb h f 2 i 一6 0 c o g h 5 u 吣火一j 奄岁 一c 一一c 2勰二 ru【：i n j 匕二二_ 0 h h n a o h h c l h 9 c c o h n 、 囝 矿囝 根据目标化合物结构，以乙酰乙酸乙酯为原料，首先和亚硝酸进行肟化反应， 6 g一一 9 k b簟o 铲 c i n 第1 章绪论 亚硝酸的生成使用亚硝酸钠和稀硫酸，引入亚硝基，生成2 一肟基乙酰乙酸乙酯，本 步骤反应主要研究反应物料的配比和反应温度，相关资料很多，我们也有一定的生 产经验，可根据现有水平加以改进，此步骤比较容易合成，非关键步骤。 第二步以上步肟化物为原料进行溴化，溴素上4 位，生成4 一溴- 2 - 肟基乙酰乙 酸乙酯，本步骤比较关键，主要是此反应有引发过程，控制不好会使引发很困难。 此步骤也有相关生产经验，应比较容易找到最佳条件。 第三步以上步反应物为原料，和硫脲进行环和反应，生成去甲基氨噻肟乙酯， 本步骤主要研究物料配比和反应温度，有很多相关生产经验，很容易合成并找到最 优条件。 第四步以上步反应物为原料，和三苯基氯甲烷在碱性条件下合成2 一( 2 - 氨基 噻唑一4 一基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸乙酯，本步骤为本课题研究的最关键步骤， 因反应的影响因素较多，需要大量的实验来寻找最优条件，主要是碱的选择使用， 配合相关的溶剂，可以选择有机碱或无机碱，在找到比较好的碱的条件下再对反应 温度和配比进行优化。由于没有相关经验和文献的缺乏，此步骤需要做大量的实验 进行比兑，只要此步骤做好，此产品基本可以做好了。 最后是对第四步合成的关键化合物进行水解酸化，应比较容易。 本课题总的目标为有效的合成出目标化合物，使产品纯度达到9 8 以上 ( h p l c 检测) ，以乙酰乙酸乙酯计总收率达到3 l 以上。 1 3 3 头孢地尼侧链活性酯的合成路线及说明 头孢地尼活性酯也是合成头孢地尼的重要中间体，其化学名为：2 一( 2 一氨基 噻唑一4 一基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸硫代苯并噻唑酯，英文名为： ( b e n z o t h i a z o l 2y 1 ) ( z ) - 2 一t r i t y i m i n o - 2 一( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 一y 1 ) t h i o a ce t a t e ，其化学 结构式为： 合成路线如下： h 2 n h 2 n o h 2 n 7 、_ l 6杜n 了 忙足 河北科技大学硕十学位论文 根据目标化合物结构，本步骤通过头孢地尼侧链酸与二硫化二苯并噻唑在碱性 条件下缩合而成。根据以往文献及生产经验，反应中用亚磷酸三乙酯代替三苯基磷， 用乙腈作溶剂，主要找到物料的配比和反应温度，该反应比较容易做，主要是考虑 溶剂回收及三废处理问题。本步骤目标收率8 6 5 。 1 3 4 绿色生产工艺说明 在对以上各步骤反应进行研究的同时，还要对其产生的三废进行研究处理，实 现对环境最小的破坏或没有破坏，实现绿色生产，此研究内容要根据各步反应的三 废进行化学研究处理，也必须做好过关，达到环境部门对生产的要求。 根据以上合成工艺的研究，本课题中产生的三废主要是废水。废水中含有很多 有机溶剂和无机盐等，需要进行有机处理后才能进入污水的处理，经中和，有氧反 应和无氧反应后达到国家要求的c o d 排放标准【2 5 | 。 废水处理中主要使用中和，蒸馏，精馏等手段对废水中的有用溶剂和物质进行 回收，有的可以返回生产系统，有的可以作为产品外卖。 综上所述，本课题主要研究头孢地尼侧链酸及其活性硫酯的合成工艺，以乙酰 乙酸乙酯为起始原料经一系列的合成单元合成目标产品，找到合成产品的最佳工艺 条件，使产品的质量收率达到行业最优，并实现绿色生产。 8 第2 章试验部分 2 1 仪器与药品 第2 章试验部分 试验所用主要仪器： d f 1 0 1 b 集热式恒温磁力搅拌器 w b 2 0 0 0 旋转蒸发仪 d z f 6 0 3 0 真空干燥箱 z f c 三用紫外分析仪 y v a n 熔点分析仪 试验所用主要药品： 乙酰乙酸乙酯( a r )亚硝酸钠( a r )硫脲( a r )溴素( a r ) 二氯甲烷( a r )四氢呋喃( a r )三苯基氯甲烷( 金坛医药化工厂生产) 叔丁醇钾( 淄博开发区医药化工厂生产) 氢氧化钠( a r )盐酸( a r ) 二硫化二苯并噻唑( 河南范县四达化工有限公司) 2 2去甲基氨噻肟酸乙酯的合成 2 2 12 肟基乙酰乙酸乙酯的合成 邺从北二邺批 方法一：在装有机械搅拌的1 0 0 0 m l 四口瓶中加入1 3 0 克( 1 m 0 1 ) 的乙酰乙酸乙 酯，亚硝酸钠7 6 克( 1 1 m 0 1 ) ，水5 0 0 m l ，开启搅拌，用冰盐浴降温，用恒压滴液漏 斗向反应瓶中滴加2 7 1 拘硫酸水溶液2 7 0 克，控制温度在5 - 8 【2 6 2 7 1 ，一个小时左 右滴加完，加完后保持此温度继续反应2 个小时，反应完用二氯甲烷萃取( 1 0 0 m l 2 ) ，收集有机层，用饱和食盐水沈涤( 1 0 0 m l 2 ) ，无水硫酸钠干燥，备用。 方法二：在1 0 0 0 m l 四口瓶中加入1 3 0 克( 1 m 0 1 ) 乙酰乙酸乙酯，冰醋酸1 2 0 克 ( 2 m 0 1 ) ，开启搅拌，用冰盐浴降温，向反应瓶中滴加3 2 的亚硝酸钠水溶液2 3 8 克， 控制反应温度5 8 ，一个小时左右加完，加完后保持此温度反应2 个小时，反应 完用二氯甲烷萃取( 1 0 0 mx2 ) ，收集有机层，用饱和食盐水洗涤( 1 0 0 m l 2 ) ，无水 硫酸钠干燥，备用。 9 河北科技大学硕十学位论文 方法三：1 0 0 0 m l 四口瓶中加入1 3 0 克( 1 m 0 1 ) 的乙酰乙酸乙酯，9 5 的乙醇1 3 0 克，开启搅拌，用冰水降温，在另一1 0 0 0 m l 四口瓶中加入无水乙醇3 0 0 m l ，亚硝酸 钠7 6 克( 1 1 m 0 1 ) ，恒温水浴保持2 5 3 0 滴加2 7 的硫酸水溶液2 0 0 克，亚硝酸 乙酯气体立即产生，用一细塑料管将产生的气体通入上一四口瓶中，反应放热，注 意控制温度在1 0 以下，气体通完后保温反应2 个小时，后处理同方法一和二。 2 2 24 一溴代一2 一肟基乙酰乙酸乙酯的合成 邺弋龇_ b 吣批 向装有冷凝管和溴化氢吸收装置的1 0 0 0 m l 四口瓶中加入2 肟基乙酰乙酸乙酯反 应液，再加入无水甲醇1 5 m l ，开启搅拌，用恒压滴液漏斗滴加溴素1 2 0 克( 0 7 5 m 0 1 ) ， 控制滴加速度，以反应液溴色褪去为准【2 8 3 2 1 ，开始反应温度控制在2 5 3 0 ，当反 应引发后，此时溴素加入溴色能很快褪去，降低反应温度在2 0 左右滴加反应，滴 加完毕后，继续保持温度反应半个小时，反应完毕用饱和食盐水洗涤( 1 0 0 m l 2 ) ， 收集有机层减压蒸出二氯甲烷，二氯甲烷可用于下批重复套用，减压至真空一 0 0 8 m p ，温度5 5 时停止减压蒸馏，得淡黄色油状液体产品，用于下步反应。 2 2 3 去甲氨噻肟酸乙酯的合成 4 溴代2 肟基乙酰乙酸乙酯与硫脲发生环合反应生成去甲氨噻肟酸乙酯，反应 方程式如下： 、 o b w oo 。面一 n 、o h 环合，硫脲h 2 n o - - c 2 h 5 在1 0 0 0 m l 四口瓶中加入硫脲6 5 克( 0 8 5 5 m 0 1 ) ，三水醋酸钠1 0 8 克( 0 7 9 4 m 0 1 ) ， 水和甲醇各3 0 0 m l ，开启搅拌，控制温度1 5 - 2 5 滴加4 溴代2 肟基乙酰乙酸乙酯， 约一个小时左右滴加完，滴加时放热，注意用水浴降温，加完后保温2 卜2 5 反应 两个小时，反应完用氨水调体系p h 为7 ，然后冷却至1 0 抽滤，用1 0 0 m l 甲醇和水 的混合液( v v = 1 ：1 ) 洗涤滤饼，6 0 。c 左右烘干后得淡黄色固体1 3 0 克( 0 6 0 5 m 0 1 ) ， 收率6 0 5 ( 以乙酰乙酸乙酯计) 。产品m p 1 8 8 1 9 0 1 0 第2 章试验部分 2 3 头孢地尼侧链酸的合成 2 3 1 2 一( 2 - 氨基噻唑- 4 - 基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸乙酯的合成 去甲氨噻肟酸乙酯与三苯基氯甲烷在碱性条件下生成2 一( 2 一氨基噻唑一4 一基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸乙酯，反应方程式如下： h 2 n o o c 2 h 5- - - - - - 碱 h 2 n o h 5 方法一：在1 0 0 0 m l 四口瓶中加入去甲氨噻肟酸乙酯6 0 克( 0 2 7 9 m 0 1 ) ，四氢呋 喃1 8 0 克，三苯基氯甲烷8 4 克( 0 3 0 1 m 0 1 ) ，搅拌降温，控制温度1 0 * c 左右分三次 加入叔丁醇钾4 7 克( o 4 2 m 0 1 ) ，反应中体系逐渐变稠，注意加快搅拌速度，加完后 保温1 5 2 0 反应两个小时，反应完加水6 0 0 m l ，快速搅拌一个小时，降温至l o 过滤，用3 0 0 m l 甲醇淋洗，6 0 烘干，得干品9 2 克，收率7 2 1 ( 以去甲氨噻肟酸 乙酯计) 。 方法二：在1 0 0 0 m l 四口瓶中加入去甲氨噻肟酸乙酯6 0 克( 0 2 7 9 m 0 1 ) ，四氢呋 喃1 8 0 克，三苯基氯甲烷8 4 克( 0 3 0 1 m 0 1 ) ，搅拌降温，控制温度1 0 c 左右分三次 加入固体甲醇钠1 5 4 克( 0 2 8 5 m 0 1 ) ，反应中体系逐渐变稠，注意加快搅拌速度， 加完后保温1 5 2 0 反应两个小时，反应完加水6 0 0 m l ，快速搅拌一个小时，降温 至1 0 过滤，用3 0 0 m l 甲醇淋洗，6 0 烘干，得干品6 5 克，收率5 0 9 ( 以去甲氨 噻肟酸乙酯计) 。 方法三：在1 0 0 0 m l 四口瓶中加入去甲氨噻肟酸乙酯6 0 克( 0 2 7 9 m 0 1 ) ，四氢呋 喃1 8 0 克，三苯基氯甲烷8 4 克( o 3 0 1 m 0 1 ) ，搅拌降温，控制温度1 0 左右分三次 加入无水碳酸钾3 9 3 克( 0 2 8 5 m 0 1 ) ，反应中体系逐渐变稠，注意加快搅拌速度， 加完后保温1 5 2 0 反应两个小时，反应完加水6 0 0 m l ，快速搅拌一个小时，降温 至l o 过滤，用3 0 0 m l 甲醇淋洗，6 0 c 烘干，得干品5 7 克，收率4 4 7 ( 以去甲氨 噻肟酸乙酯计) 。 方法四：在1 0 0 0 m l 四口瓶中加入去甲氨噻肟乙酸1 0 0 克( 0 5 3 4 m 0 1 ) ，2 0 0 m l 环 丁砜和2 0 0 m l 三乙胺，在5 0 c 左右于l 小时之内加入三苯基氯甲烷1 7 8 克( 0 6 3 9 m 0 1 ) ， 剧烈搅拌，三苯基氯甲烷加完后保温反应2 个小时，反应完降温滤出产物，加5 0 0 m l 乙醇溶解，用2 0 盐酸酸化至p h = 4 ，然后降温过滤，得产品1 3 2 克，收率5 4 2 ( 以 去甲氨噻肟乙酸计) 。 河北科技人学硕十学1 1 i 7 ：论文 2 3 22 一( 2 - 氨基噻唑- 4 - 基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸的合成 2 一( 2 一氨基噻唑一4 一基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸乙酯经水解酸化后即可生成 2 一( 2 - 氨基噻唑- 4 - 基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸，反应方程式如下： oo h 2 nh 2 n 方法一：在装有回流装置的1 0 0 0 m l 四口瓶中加入水1 2 0 克，氢氧化钠3 0 克 ( o 7 5 m 0 1 ) ，搅拌使氢氧化钠全部溶解，然后加入甲醇4 0 0 克，上步反应所得醚化物 9 2 克( 0 2 0 1 m 0 1 ) ，搅拌升温至回流，保持回流一个小时，醚化物即可全部水解完， 水解完后降温至5 0 左右，加入活性炭1 0 克，保持5 0 左右脱色半个小时，脱色 完后热过滤，滤液加入一个3 0 0 0 m l 的三口瓶中，搅拌下加水2 0 0 0 克，加完降温5 以下过滤，得固体为2 一( 2 一氨基噻唑一4 一基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸的钠盐。 将此钠盐加入3 0 0 0 m l 三口瓶中，加入甲醇1 2 0 0 克，搅拌升温至钠盐全部溶解，然 后加入活性炭1 0 克脱色半个小时，脱色完热过滤，滤液入另一3 0 0 0 m l 三口瓶中， 加入水6 0 0 克，保险粉0 2 克，搅拌降温，在2 5 以下用5 浓度的稀盐酸调p h 到 3 5 4 之间，大量的白色固体析出，调好后降温至1 5 以下过滤，用1 0 0 m l 甲醇淋 洗，湿品真空干燥，可得干品6 1 8 克，收率5 1 6 ( 以去甲氨噻肟酸乙酯计) 。 方法二：在装有回流装置的1 0 0 0 m l 四口瓶中加入水1 2 0 克，氢氧化钠4 2 克 ( 0 7 5 m 0 1 ) ，搅拌使氢氧化钠全部溶解；然后加入甲醇4 0 0 克，上步反应所得醚化物 9 2 克( 0 2 0 1 m 0 1 ) ，搅拌升温至回流，保持回流一个小时，醚化物即可全部水解完， 水解完后降温至5 0 左右，加入活性炭l o 克，保持5 0 左右脱色半个小时，脱色 完后热过滤，滤液加入一个3 0 0 0 m l 的三口瓶中，搅拌下加水2 0 0 0 克，加完降温5 以下过滤，得固体为2 一( 2 - 氨基噻唑一4 一基) 一2 一三苯甲氧基亚氨基乙酸的钠盐。 将此钠盐加入3 0 0 0 m l 三口瓶中，加入甲醇1 2 0 0 克，搅拌升温至钠盐全部溶解，然 后加入活性炭1 0 克脱色半个小时，脱色完热过滤，滤液入另一3 0 0 0 m l 三口瓶中， 加入水6 0 0 克，保险粉o 2 克，搅拌降温，在2 5 以下用5 浓度的稀盐酸调p h 到 3 5 4 【3 3 3 6 】之间，大量的白色固体析出，调好后降温至1 5 c 以下过滤，用1 0 0 m l 甲 醇淋洗，湿品真空干燥，可得干品6 1 8 克，收率5 1 6 ( 以去甲氨噻肟酸乙酯计) 。 2 4 头孢地尼侧链活性酯的合成 头孢地尼侧链酸与二硫化二苯并噻唑在碱性条件下缩合反应生产头孢地尼侧链 活性酯，反应方程式如下： 1 2 第2 章试验部分 h 2 n o h 2 n 在3 0 0 0 m l 四口瓶中加入乙腈1 3 0 0 克，三乙胺1 5 克( 0 1 4 8 m 0 1 ) ，头孢地尼侧 链酸1 0 0 克( 0 2 3 3 m 0 1 ) ，二硫化二苯并噻唑1 4 0 克( 0 4 2 2 m 0 1 ) ，加完料后于2 0 - - 3 0 。c 搅拌一个小时，搅拌完降温至1 5 ，在1 5 2 0 用恒压滴液漏斗滴加亚磷酸三 乙酯7 2 克( 0 4 3 3 m 0 1 ) ，约两个小时加完，滴加完后升温至3 0 ，在3 0 3 5 保温 反应3 个小时，反应完降温至5 。c 以下过滤，滤干出粗品加三倍重的甲醇洗料，洗完 降温5 以下过滤，1 0 0 m l 甲醇淋洗，湿品在真空环境中于5 0 烘干，可得干品1 1 6 5 克，收率8 6 5 ( 以头孢地尼侧链酸计) 。 2 5 本章小结 本章列出了课题中所做的所有试验及试验结果，列出了试验主要的仪器和药 品，各步的合成方程式，试验各步的操作方法和后处理方法。 1 3 河北科技大学硕十学位论文 第3 章分析和讨论 3 1 去甲氨噻肟酸乙酯的合成 3 1 12 一肟基乙酰乙酸乙酯的合成 由于乙酰乙酸乙酯属于1 3 一二羰基化合物，两个羰基之间的亚甲基比较活泼，易 与亚硝酸钠与硫酸反应生成的h n 0 2 在低温进行反应，生成z ，e 两种肟化产物【3 7 1 ， 结构式如下： s 该反应是剧烈放热反应，且亚硝酸容易分解，为使反应顺利进行，必须控制反 应温度，经试验分析，控制温度在5 8 比较合适，由于亚硝酸容易分解，所以硫 酸的滴加不能时间太长，必须在规定时间内把硫酸滴加完，这就要求必须有良好的 降温措施，以保证硫酸的滴加速度。另一方面该反应属于非均相反应，应加快搅拌 速度使反应充分进行。该反应属于1 3 一二羰基化合物的亚硝化反应，其最终肟的结构 是在酸性条件下质子移变的结果，所以所用硫酸必须过量，试验证明，硫酸过量5 0 时反应转化率最高。 给步骤合成时也考虑过用其它的肟化方法，如用冰醋酸代替硫酸，或用亚硝酸 乙酯代替亚硝酸。冰醋酸代替硫酸时反应收率与硫酸基本相当，但因冰醋酸价格要 比硫酸贵地多，所以使用硫酸才更经济。而亚硝酸乙酯代替亚硝酸【38 】的成本也要高 于硫酸和亚硝酸钠的使用，且亚硝酸乙酯常温属于气体，有很大毒性，工业生产中 难于操作，所以最终采取硫酸和亚硝酸钠产生亚硝酸的方式进行此步亚硝化反应。 3 1 24 一溴代- 2 - 肟基乙酰乙酸乙酯的合成 对本步溴化反应，溴上乙酰乙酸乙酯的4 位c ，关于在a 位引入的卤代基团， 可以引入氯或碘，碘由于价格昂贵不便使用，引入氯比较容易，可用氯气或硫酰氯 等氯化试剂，且氯比溴要便宜，但与氯比溴有以下优点： ( 1 ) 反应条件温和，溴代反应的选择性好，减少多卤代物的生成。 ( 2 ) b r 代基团是一个很好的离去基团，容易脱去，为下一步反应提供较好的反 1 4 第3 章分析和讨论 应条件。 此反应属于氢作离去基团的亲电取代反应，实际为酮式对应的烯醇式结构发生 的反应，因此只要引发很容易反应，而本反应产生的溴化氢即可引发反应，也就是 本反应属于一个自催化反应，机酗d t t 3 9 】： 行半 h0 一 半套 奄砖 由于本反应有一个引发过程，所以开始溴素的加入要慢，且先提高反应体系的 温度，因为高温有利于反应的引发。在引发阶段，反应温度较高，慢慢加入一部分 溴素后( 大约总溴素量的1 0 左右) ，先停止加溴，等待引发，一般引发前有很多溴 素没有反应，体系中溴色很重，当反应慢慢进行，体系中溴化氢的浓度逐渐增加时， 烯醇化速度加快，反应速度加快，当反应引发后，溴色会很快褪去，此时应降低反 应温度，继续加溴，降温是为了防止多卤代物的生成，否则影响产品的收率和质量。 由于本反应属于溴化氢自催化的烯醇式反应过程，增大溶剂的极性，有利于反 应的催化进行，所以在二氯甲烷中加入了少量的甲醇，目的就是加快其自催化【4 0 j 的 引发过程。 反应中加入的溴素总量为0 7 5 m o l ，是第一步加入乙酰乙酸乙酯总量1 m o l 的 7 5 ，考虑到第一步反应的转化率和收率，实际的溴素量应少于l m o l ，试验中曾试 验溴素继续加量，结果质量和收率反而下降，可能是过量的溴素生成多溴化物的结 果，经过平行试验研究，结果如下表： 表3 1滴加溴素量对产物2 的收率及质量的影响 t a b 3 ib r o m i n ea f f e c t e dq u a l i t ya n d y i e l dt op r o d u c t i o n2 序号溴素量g 反应投料比 产物1 g产物2 g收率熔点 i 1 1 2 l ：0 6 51 6 01 2 05 5 81 8 8 一1 9 0 21 2 0l ：0 7 51 7 51 3 06 0 51 8 8 - 1 9 0 31 3 6 l ：0 8 5 1 9 51 2 55 8 21 8 3 1 8 5 41 5 2l ：0 9 52 1 0l l o5 1 21 8 2 1 8 5 注：反心投料比为乙酰乙欣乙酯0 溴索的摩尔比 每纰试验对廊后处理及环合试验条件一致 1 5 河北科技大学硕士学位论文 产物i 为4 一澳代- 2 - 肟堆乙酰乙酸乙酯 产物2 为去甲氨嚷肟陵乙酯，收率熔点为产物2 的收牢熔点 由试验结果可以看出，滴加溴素量为1 2 0 9 ，反应投料比为1 ：0 7 5 时，去甲氨 噻肟酸乙酯的收率最高。通过对试验的研究和分析，滴加溴素的量增加，反应液中 会有白色沉淀析出，这可能是过多的溴素产生多溴代产物，直接影响环合反应生成 去甲氨噻肟乙酯的质量和收率。 3 1 3 去甲氨噻肟酸乙酯的合成 本步以上步反应物为原料，和硫脲进行坏和反应，生成去甲基氨噻肟乙酯。环 合反应中，硫脲发生互变异构成为化学性质活泼的异硫脲，4 一溴代- 2 - 肟基乙酰乙酸 乙酯与异硫脲缩合取代的中间体，再经脱水环合生成一对顺反异构体，其反应式 如下： s 罩h h 炉毡- n h 2 = 2h 2 卜占= = n h 芎；h h 2 持一c = = n h ( z ) ( ) 2 1 1 5 z ，e 两种构型中z 构型到最后合成出头孢地尼时的药效要远远高于e 构型合成 的产品【4 ，所以我们必须控制反应条件得到z 构型的产品。文献指出，生成z ，e 构 型的比例取决于反应条件。由于该反应会生成一分子的溴化氢，必须n