（应用化学专业论文）CN链为桥基的邻羟基二苯基桥连化合物合成及抑菌活性研究.pdf

摘要 邻羟基二苯醚类化合物具有优异的抗菌性能，近年的生物信息学研究表明，该类化 合物是通过模拟细菌e n r 酶的自然作用底物使酶失活，从而破坏和终断了正常的脂肪 酸生物合成实现杀菌。研究显示，“邻羟基苯基”分子片段，桥基的类型、结构和形成 氢键的能力等对“病原酶n a d + 辅酶杀菌化合物”三元络合物的形成有重要作用。 鉴于此，本课题以“邻羟苯基”、“卤代邻羟苯基”为母核，根据生物活性卺加原理， 选取在抗菌、抗病毒、抗结核及抗肿瘤领域罩有一定的生物活性及广阔的应用自订景的席 夫碱键、苄胺键、酰腙键及含有咪唑环的结构作为桥基，设计并合成以c n 链为桥基的 邻羟基二苯基桥连化合物，并进行了抑菌活性测试。根据结构的不同，将化合物进行如 下分类： ( 1 ) 以水杨醛为原料，经过溴代修饰，制得5 溴代及3 ，5 二溴代水杨醛，与取代芳胺 缩合得到n 苯基邻羟苯基亚胺类化合物。抑菌活性测试表明：3 ，5 二溴水杨醛缩席夫 碱类化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌均具有较强的抑菌活性。 ( 2 ) 以卤代水杨醛为原料，经与取代芳胺缩合、n a b h 4 还原，得到n 苯基卤代邻羟 苄胺类化合物。还原反应进程快，产物单一，收率高。抑菌活性测试表明：化合物对白 色念球菌、大肠杆菌具有良好的抑菌活性；芳环上引入卤原子的化合物抑菌性能有显著 提升。 ( 3 ) 以水杨酸甲酯为原料，经溴化、肼解与取代芳香醛缩合得到芳基取代5 溴水杨 酰腙类化合物。抑菌活性测试表明：化合物对白色念珠菌、枯草芽孢杆菌的抑菌率高达 1 0 0 ，具有强抑菌活性。构效分析表明，化合物的抑菌活性与心环及其取代基性质有 关，引入呋哺环、m 环邻、对位引入o h 、o c h 3 等供电基容易导致化合物抑菌活性降 低，a r 环的间位引入c l 、b r 等卤素原子能够提高化合物的抑菌活性。 ( 4 ) 以水杨醛和乙二胺为起始原料，经缩合、n a b h 4 还原，进而与芳醛类化合物缩合 关环制得n ，n 二( 2 羟苄基) 取代咪畔烷衍生物。结果表明，水杨醛与乙二胺的缩合反 应，可专一性地生成对称双缩席夫碱化合物；芳醛上的取代基对缩合关环反应有显著影 响，邻、对位吸电基可使芳醛的羰基活化，有利于缩合关环反应的进行，邻、对位供电 基可使芳醛的羰基钝化，不利于缩合关环反应进行。抑菌活性测试表明，化合物对不同 菌株的抑菌活性具有明显的特异性，对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率高达1 0 0 ，具 有强抑菌性。 本文总结了抑菌活性和化合物结构之间的关系，为进一步设计具有广谱高效的抗菌 型化合物奠定了基础。 关键词：邻羟基二苯基桥连化合物席夫碱酰腙苄胺合成抑菌活性 a b s t r a c t d h y d r o x yd i p h e n y le t h e rc o m p o u d sh a v eae x c e l l e n ta n t i b a c t e r i a la c t i v i t 均i nr e c e n t y e a r s ，b i o i n f o r m a t i c sr e s e a r c hs h o 西t h a tt h e ys t e r i l i z e db ys i m u l a t i n gn a t u r es u b s t r a t eo f b a c t e r i ae n r e n z y m ea n dr e s t r i a n i n ge n z y m ea c t i v i t y , t h e nd e s t r o ya n d b r e a ko f f b i o s y n t h e s i s o ff a t t ya c i d s s o m er e s e a r c hi nd h y d r o x yd i p h e n y le t h e rs h o v 6t h a tt h em o l e c u l es e g m e n t d h y d r o x y p h e n y l ，t y p e so fb r i d g e dg r o u p sa n da b i l i t yo fh y d r o g e nb o n d i n g ，w h i c hh a v ea i m p o r t a n t e f f e c to n t e r n a r yc o m p l e xc o m p o u n d so f “p a t h o g e ne n z y m e n a d 十 c o e n z y m e - s t e r i l i z a t i o nc o m p o u n d ” as e r i e so f 口一h y d r o x y p h e n y la r y ls u b s t i t u t e db r i d g e dc o m p o u n d sw e r ed e s i g n e db y c o m b i n i n gt h em o l e c u l es e g m e n td h y d r o x y p h e n y lo rh a l o g e n o o h y d r o x y p h e n y l ，b ys e l e c t s c h i f fb a s eb o n d ，b e n z y l a m i n eb o n d ，h y d r a z o n eb o n da n di m i d a z o l er i n gs t r u c t u r ea sb r i d g e d g r o u pw h i c hh a v eaw i d ea p p l y i n g p r o s p e c ti na n b a c t e r i a l ，a n t i v i r u s ，a n t i t u b e r c u l o s i sa n d a n t i t u m o ra c t i v i t yf i e l d c o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n dt e s t e di na n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e s ， t h e nc l a s s i f i e da c c o r d i n gt od i f f e r e n ts t r u c t u r ea sf o l l o w ： ( 1 ) t h en s u b s t i t u t e dp h e n y l o h y d r o x y p h e n y ls c h i f f b a s e sw e r es y n t h e s i s z e db yu s i n g s a l i c y l a l d e h y d ea sr a wm a t e r i a l ，t h r o u g hb r o m i n a t i o na n dc o n d e n s a t i o nw i t ha r o m a t i ca m i n e s t h et e s to fa n t i b a c t e r i a la c t i v i t ys h o w e dt h a t3 , 5 一d i b r o m os u b s t i t u t e dc o m p o u n d sh a v eb e t t e r i n h i b i t o r yr a t i oo ns t a p h y l o c o c c u sa u r e u s ，e s c h e r i c h i ac o l ia n dm o n i l i aa l b i c a n ( 2 ) t h en - s u b s t i t u t e dp h e n y l h a l o g e n o o - h y d r o x y b e n z y l a m i n e sw e r es y n t h e s i s z e db y u s i n gs a l i c y l a l d e h y d ea sr a wm a t e r i a l ，t h r o u g hc o n d e n s a t i o n w i t ha r o m a t i ca m i n e sa n d r e d u c t i o nw i t hn a b i - 1 4 ，r e s p e c t i v e l y t h et e s to fa n t i b a c t e r i a la c t i v i t ys h o w e dt h a tt h e c o m p o u d sh a v eaf a v o r a b l ee x t e n ta n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e s o ne s c h e r i c h i ac o l ia n dm o n i l i a a l b i c a n ，t h e i ra n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e sw e r ee n h a n c e db yt h es u b s t i t u t e dh a l o g e ng r o u p so f a r - r i n g ( 3 ) t h ed h y d r o x y p h e n y la r y ls u b s t i t u t e dh y d r a z o n e sa n dt h e i r 5 - b r o m os u b s t i t u t e d d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i s z e db yu s i n gm e t h y ls a l i c y l a t ea sr a wm a t e r i a l ，t h r o u g hb r o m i n a t i o n ， h y d r a z i n a t i o na n dc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n s ，r e s p e c t i v e l y t h et e s t o fa n t i b a c t e r i a la c t i v i t y s h o w e dt h a tt h e yh a v e10 0 i n h i b i t o r yr a t i oo nm o n i l i aa l b i c a na n db a c i l l u ss u b t i l i s t h e a n a l y s i so fs t r u c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i ps h o wt h a ta n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e sr e l a t et ot h ek i n do f a r - r i n g a n di t ss u b s t i t u e n t g r o u p s t h e a n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e sw e r er e d u c e db y e l e c t r o n d o n a t i n gg r o u p s ，s u c ha sd 一护- o h 、o c h 3o fa r - r i n g ，h o w e v e r , t h e yw e r ee n h a n c e d b yt h em s u b s t i t u t e dh a l o g e ng r o u p so fa r r i n g ( 4 ) t h e n ，n7 b i s ( 一2 一h y d r o x y b e n z y l ) s u b s t i t u t e di m i d a z o l i d i n ed e r i v a t i v e sw e r e s y n t h e s i z e db yu s i n gs a l i c y l a l d e h y d a sr a wm a t e r i a l s ，t h r o u g hc o n d e n s a t i o n w i t h 1 ，2 d i a m i n o e t h a n e ，r e d u c t i o nw i t hn a b h 4a n dc o n d e n s a t i o nw i t ha r o m a t i ca l d e h y d e s ， r e s p e c t i v e l y t h er e s u l ts h o w st h a tt h er e a c t i o no fs a l i c y l a l d e h y d ea n d1 ，2 - d i a m i n o e t h a n e s i n g l e dt oo b t a i nt h es y m m e t r i cs c h i f rb a s e ，t h ec o n d e n s a t i o na c t i v i t yo fa r o m a t i ca l d e h y d e w e r eo b v i o u s l ya f f e c t e db yt h ek i n d so fs u b s t i t u e n t s ，t h ec l o s i n gr e a c t i o no fr i n gc o u l db e a c t i v e db yd 一刀- s u b s t i t u t e de l e c t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u p so fa r o m a t i ca l d e h y d ea n dc o m p o u n d s o fh i g h e ry i e l dw e r eb eo b t a i n e d ，b u td - 刀一s u b s t i t u t ee l e c t r o n d o n a t i n gg r o u p sh a v eo p p o s i t e e f f e c t s t h et e s to fa n t i b a c t e r i a la c t i v i t ys h o w e dt h a tt h e yh a v e10 0 i n h i b i t o r yr a t i oo n m o n i l i aa l b i c a na n de s c h e r i c h i ac o l i t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e na n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e sa n dc o m p o u n d ss t r u c t u r e sw e r es u m m e d u p ，f o re s t a b l i s h i n ga b a s et od e s i g nn o v e lb a c t e r i c i d ei nb r o a d s p e c t r u mw i t hh i g h l ya c t i v e k e yw o r d s ：o - h y d r o x yd i p h e n y lc o m p o u n d ，s c h i f fb a s e ，h y d r a z o n e ，b e n z y l a m i n e ， s y n t h e s i z e ，a n t i b a c t e r i a la c t i v i t y 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取 得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得 叁盗堡墨太鲎 或 其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研 究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：弘叫 签字日期： 埘年 7 j l 月侈日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 墨盗墨墨盘至有关保留、使用学位论文 的规定。特授权墨盗墨兰太堂 可以将学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编， 以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复本和电子 文件。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：劢，日 签字日期：硼年卜月脑 导师签名：夕镅，吻 签字日期：硎年2 月日 第一章文f ：a 综述 第一章文献综述 生物信息学研究表明，邻羟基二苯醚类化合物中“邻羟基苯基”分子片段，桥基 的类型、结构和形成氢键的能力等对“病原酶n a d + 辅酶杀菌化合物”三元络合物的 形成有重要作用。本课题组通过对三氯生进行了多年的研究l l 一引，设计、合成了几类化 合物并进行了抑菌活性研究【5 1 。因此j 本文在此工作基础上，以“邻羟基苯基“分子片 段为母体，根据生物活性叠加原理，选取在抗菌、抗病毒、抗结核及抗肿瘤领域里有一 定的生物活性及广阔的应用前景的席夫碱键、苄胺键、酰腙键及含有咪哗环结构的作为 桥基，设计并合成一系列以c n 链为桥基的邻羟基二苯基桥连化合物，并通过抑菌活性 测试，试图从中筛选出具有低浓度，低毒，高效的靶向作用的广谱性能的抗菌、抗病毒 的新型化合物。 1 1 三氯生的研究与应用 二十世纪6 0 年代，瑞士c i b a - g e i g y 成功研制出高效广谱杀菌剂三氯生，并于8 0 年 代投入生产。9 0 年代，在国内三氯生也实现了工业化生产。经过3 0 余年的应用研究表 明，三氯生对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母及病毒以及对抗抗生素菌、非抗生素 菌均有广泛高效的杀灭及抑制作用，同时具有不沾染产品及皮肤、无任何刺激性气味、 无过敏反应、对人体和环境高度安全、与各类同化原料及产品的配伍性好等优点。近年 来，经过多家著名公司的诸多试验证明，三氯生广谱抗菌剂不论从专项指标衡量，还是 综合性能评价，都显露出卓越的优点，是目前国际公认的最佳高效广谱抗菌剂【6 j 。1 9 9 7 年，三氯生被正式列入美国药典，此后被列入欧共体化妆品指南的有效防腐剂名录中。 其合成方法及其合成工艺的优化逐渐成为国内外研究和发展的热点。目前，三氯生己被 5 0 多个国家广泛应用，并且已经开发出了上百种只化产品及专用新产品，应用领域十分 广泛【刀。 三氯生的杀菌机理 a 特异性抗生机理及作用靶标的发现 传统的杀菌机理认为，杀菌剂( 如过氧化物类、含卤素类、醛类等) 是通过释放的新 生氧、新生卤素或其活性基团与微牛物细胞发生反应，破坏细胞膜和内容物而抑杀微生 物，属于非特异性杀生【8 】。显然，属于上述机理的杀菌药剂对人体和动物细胞同样会有 杀伤作用，因此毒性较大，对人、动物和环境伤害严重。依据上述机理难以设计出高效、 低毒、安全无害的杀菌药剂。 第一章文献综述 基于上述认识，三氯生的杀菌机理一直被认为是“通过吸附、穿透和溶解微生物细 胞膜，使其内容物流 j 而系灭微生物”，这种非特异性杀苗机理虽能| 兑明三氧生的广谱 杀菌作用，但难以解释其高效、持敬和低毒特性。 直到1 9 9 8 年，美国t u f t s 大学m c m m n c y l m 等在“n 丑t i i e ”杂志发表文章，发现三 氯生对大肠杆菌的抑杀作用，是通过阻断细菌的脂肪酸合成实现的，首次证明该物质的 杀菌是针对细菌的特异性靶标，而不是非特异性杀生，负责编码脂肪酸合成的烯酰基 - a c p 还原酶f 简称e n r ) 的i 基因是其实质的作用靶标唧。 最近几年c 0 r o c k ，c w r o b e l l s 等人的研究进一步表明【i o - 1 1 ) ，e n r 酶催化脂肪 酸合成周期中的最后一步。见f i 9 1 i ，三氯生是通过模拟e n r 酶的自然作用底物，破 坏其正常的脂肪酸生物催化过程，从而使脂肪酸合成终断。 ”、 蕊群 一 夕 图1 - 1 酶催化腊肪酸台成过程示意圈 f 嘻1 1f a t t y 删b i o s y n t h e t i c p a t h w a y 衄d i n h l b l i o r ss h o 帅t o i n l ” b i t e i t h e r o r b o t h o f p 扣l c 】：! m r u r aa n d fg o n d i i s k e t c h m a p o f f n t t y a c i d 晡o s ”山e 6 c p a t h w a y c a 删y a e d b y a e y m c 1 9 9 9 年，英国s h e f f i e l d 大学l e v y , c w 等对大肠杆菌、辅酶n a d + 和三氯生形成的 三元络台物结晶进行研究”j ，通过对路合物结晶的结构分析，证明三氯生通过模拟酶的 自然作用底物与酶结台，从而使酶受到抑制或失去活性。f i g 1 - 3 揭示了三氯生与酶的活 性核甘酸辅基的键台形式，即三氯生的含羟基环( 酚环) 与辅酶n a d + 的烟酰胺环形成了 面对而的肌电子云堆积( f i g i 一2 ) ；同时该环与酶的活性部位的残基、酶与底物键合形 成的袋状结构及核甘酸辅基等形成范德华结合：三氨生的2 - 位羟基与烟酰胺棱糖( n a d + ) 的2 - o h 、酪氨酸 s 6 ( t y e l 5 6 ) 的酚羟基形成氢键结合。 瓣 第一章文献综述 凹1 - 2 e n r - n a d + 三氯生的络台物电子密度及键合幽【1 2 i f i 9 1 2 ( a ) f o u r i e r m a p o f t h er e f i n e d m o d e l f o r t h e b n a p u se n r n a d t r i c l o s a nc o m p l e xa 【1 9 a r e s o l u t l o n w i t h t h e 6 n m f e 6 n e d 啦u c m 蜱卸非血巾州嘞a d i a g r a m o f t h e b i n d i n gs i t e f o r 赫l i n i t s m p j “w i m n a d + a n d b m a p e n r 2 0 0 2 年t e x a sa & m 大学p e n z o , r 等利用基因序列和分子结构分析，研究了三氯 生及其类似物对疟疾病原体恶性疟原虫的抑杀作用，对比了p f a e i p a m m 、ec o l i 和 b n a p u s 三种病原体的e n r - n d a * 三氯生的络台物结构i l ”，表明三氯生类似物与各种病 原体特异性酶的键合形式极为相似，均是含羟基的酚环与n d a + 的烟酰胺环形成面对面 的n 电子相互作用，同时该环与残基链 i y r 2 6 7 、 p y r 2 7 7 , p r 0 3 1 4 p h e 3 6 8 及i r e 3 6 9 形成范德华相互作用，其酚羟基与烟酰胺橡糖的2 - o h 、即2 7 7 上的氧原子、l y s 2 8 5 上 的氨基氮原子形成氢键结合( 46 a b 同环的4 - 氯原子被疏水残基包围与t y r 2 6 7 ， p r 0 3 1 4 、e h e 3 6 8 形成范德华相互作用；醚基氧与烟酰胺核糖的t - o h 构成相互作用 ( 3 6 5 a 1 。2 ，4 二氧苯( b 环) 位于n a d + 的焦磷酸盐和烟酰胺形成的袋状区域被残基 蠢誊 霉簿 囤i 3e n r - n d a + - 三氯生类似物的络合物电子云及键台形式图 f i 9 1 3 s a m e t u r a l d e t a i l s o f t h es u b d r a t e i n h t b i t o r b i n d i n gs i t e 2 1 7 - 2 3 1 的蛋白质骨架及a s h 2 1 8 、v a l 2 2 2 、t y r 2 7 7 和m e o 8 1 侧链包围( f i g i _ 3 ) 。 b 基因变异与化台物的抗生作用 1 9 9 9 年, h e a n l r j 等在研究羟基二苯醚化台物对f a b l 基因的抻杀作用时发现，f a b l 基因的变异会改变三氯生对酶的抑制活性i l q 。 l e v y , c w 等对大肠杆菌酶的基因序列进行分析表明【1 2 1 ，e n r 中某些氨基酸被替换， 如g 9 3 v 、m 1 5 9 t 、f 2 0 3 l ，会造成酶对三氯生抗性的产生，特别是g 9 3 v 替换会造成 三氯生与酶键台能力的急剧减弱。对e n r n a d + = - 氯生络合物结构进行分析表明，上 述三种替换，特别是g 9 3 v 的替换，会造成酶的缬氨酸链在g 9 3 位簧与2 ，4 二氯苯环的 原子日j 产生立体构型的相反接触，大大降低了三氯生对e n r 的键合能力( f i g 1 - 4 ) ，从而 造成三氯生对上述变异基因抑杀作用显著降低。 第一章奠献综述 图i - 5f a b b n a d * 三氯生三元络合物结晶结构图 f i g 1 - $ a c t i v es i t er c g i o ao f t h e f a b l - n a d * - t l l c l o 女n a 嗍ls t r t t u f e 另外，a e a t l 墟j 等对不含f a b l 基因的链球菌性肺炎( s 棚艄i 蛐谢嘲的还原酶进行研 究发现l l q ，在该病菌的胶原酶( c l o d a i d i a ) 中存在一种类似的f a b 基因簇，称作f a b 科黄 紊蛋白f l a v o - p r o t e i n ) ，它能够编码3 4 k 蛋白，同样能催化细菌的脂肪酸合成，但f a b k 对三氯生的抗性比f a b i 高1 0 0 倍，说明f a b k 不是三氯生好的作用靶标。这些发现，意 味着f a b l 的变异基因、f a b k 基因也是杀菌化台物潜在的作用靶标，但三氟生及其类似 物并不是这些靶标好的抑制剂。 上述研究表明，靶标基因的变异将会显著改变抗生药物与靶标的亲和性，从而造成 药物对变异基因抑杀作用显著降低或丧失活性。 c 基于特异性抗生机理的杀菌化台物设计 近年柬，人们对各种传染病病原体的生物信息学研究成果，不仅为杀菌化合物的研 制提供了很多潜在的作用靶标。还为杀菌化合物的设计提供了一些可选择的分子结构资 源。 第一章文献综述 2 0 0 2 年，p e r z z o ，r 等也对一些三氯生类似物进行研究瞵】，研究表明，与三氯生相比， 脱去羟基的三氯生类似物对e c o l ie n r 的亲合性降低1 0 0 0 0 倍，说明2 。位羟基对该类化 合物抑杀病原菌的活性起着关键作用；用甲基或硫替代醚氧基的三氯生类似物，不能与 e n r 形成紧密键合或丧失抑菌活性，说明醚氧基( 桥基) 对e n r n a d + 类似物的三元络 合物形成有关键作用；修饰2 ，4 二氯苯环对三氯生类似物的抑菌活性影响较小，说明该 环可以根据酶的具体结构和变异情况进行修饰。 相关研究还表明”1 9 】，三氯生是f a b i 基因的一种具有缓慢一紧密键合作用的抑制剂， 特别是对酶的e n r n d a + 的键合。与三氯生相比，2 苯氧基苯酚缺乏这种键合作用，同 时由于少了三个氯原子，2 苯氧基苯酚对f a b i 的抑制能力较三氯生降低了7 0 0 0 0 倍，而 且难以形成e n r n d a + _ f a b i 络合物。5 氯2 苯氧基苯酚是二种具有缓慢紧密键合作用 的抑制剂，对酶的e n r n d a + 的键合能力较强。三氯生分子中非酚环上的氯原子在f a b i 的抑制中并没有起作用，而酚环上有氯取代比无氯取代，其键合能力高出4 5 0 0 0 0 倍。 这项研究意味着，“邻羟苯基”、“卤代邻羟苯基”等，是三氯生抑杀病原体特异性 基冈的关键结构，可作为设计抗生化合物分子的核心结构单元，这为靶向杀菌化合物的 设计提供了很有价值的结构资源。 1 2 席夫碱的应用研究进展 席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团( r c = n ) 的一类有机化合物，通常席夫 碱是由胺和活性羰基缩合而成。在医学领域，席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒 的生物活性；在催化领域，席夫碱的钴和镍配合物已经作为催化剂使用；在分析化学领 域，席夫碱作为良好配体，可以用来鉴别、鉴定金属离子和定量分析金属离子的含量； 在腐蚀领域，某些芳香族的席夫碱经常作为铜的缓蚀剂；在光致变色领域，某些含有特 性基团的席夫碱也具有独特的应用。 1 2 1 席夫碱的分类 ( 1 ) 缩胺类 席夫碱定义为含有碳氮双键( c = n ) 的r c h = n r ( r t 及r 分别为烷基和芳基) 的化合 物。研究早期均为缩胺类席夫碱。 单胺类配体以去质子状态和中性状态【2 0 】与过渡金属配合。即作为阴离子型单官能团 二齿配体【2 1 】和中性的单齿配体【2 2 】。曾有报道4 ，4 二取代苯甲醛缩苯胺衍生物具有较好的 倍频效应，而后又发现带有第三个取代基的这类化合物的倍频效应有显著增强。二胺类 席夫碱考虑得更多的是配合物具有双官能团的功效性、多配位基n ，o 。席夫碱配体以及 配合物的稳定性随供体原子数的增加而增加。一些二胺类席夫碱，与d 区元素形成均、 异双核配合物。曾有人就异双核配合物中c = n ，c 0 0 中的c - - - o 不对称伸缩振动较单核配 合物蓝移的问题进行研究，认为是c o o 。参与配位降低了整个体系的共扼效应所致。而 且，缩二胺类席夫碱钴及其分子氧加合物的合成和金属钯【2 3 】配合物的合成、表征都己报 第一章义献综述 道。 ( 2 ) 缩酮类 p 二酮这类异羰基化合物与其它含氨基( n h 2 ) 化合物形成缩酮类席夫碱，能与2 ，2 联吡啶或l ，l7 邻菲咯啉形成混配配合物。b 二酮衍生物与联氨形成的席夫碱也可归到这 类中来。像近来用束分离天然氨基酸反应中作为底物的席夫碱“环钯”也经常用到酮类席 夫碱。对二羰基化合物与胺缩聚生成的席夫碱类双核或多聚配合物目f j 也有报道。 ( 3 ) 缩氨基脲类 缩氨基脲( 硫脲) 类席夫碱化合物及其配合物具有抗癌、抗菌、抗结核【2 4 乏5 】等生物活 性，其生物活性和微量会属的配位有关。人们发现，二羟基醋酸缩氨基脲5 p p m 就可控制 水稻的白叶枯病。田君濂等测定了氨基脲类席夫碱对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、伤寒 杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性，并没有特别的发现。另外，在水杨酸的第三位 上去一个醛基与氨基硫脲生成席夫碱后，再与稀土金属形成配合物，由于邻近的羧基、 羟基存在，有着特殊的功斛2 6 】。用锑( i i i ) 的卤化物与缩氨基脲类席夫碱可形成四配位的 配合物。 ( 4 ) 缩喹啉类 六元杂环化合物喹啉，异喹啉在苯坏的八位，一位等位上被胍肇取代，形成独特的 席夫碱。再与c u ( i i ) ，n i ( 1 i ) 生成1 ：l 型或l ：2 型配合物，而在六、血位上被取代的仅形成 1 ：1 型配合物。8 一羟基喹啉基7 亚甲基氨基酸类席夫碱与铀铣离子( i v ) ，镧( 1 1 1 ) ，汞( i i ) ， 铅( i i ) 生成配合物时，均形成o ，n ，o 三配位的螯合物。王定博等人曾对含喹恶啉的席 夫碱配合物作出研究，认为配体均以烯醇式与金属离子配位。 ( 5 ) 氮杂环类 氮杂环或氮杂大环类席夫碱会属配合物由于本身的功能性结构而引起了相当的注 意。自6 0 年代起，有人开始合成席夫碱类配体的含金属芳香性杂环式金属配合物。这种 结构中的金属离子是作为芳香环的一元参与了环兀键的生成。这种特殊的结构导致了这 类化合物具有一些特殊的性质。人们发现位于金属原子对位的亚甲基具有碱性，可以加 质子，并且这个亚甲基上的氢也非常活泼，很容易发生交换及甲酰化、溴化反应。氮杂 环及氮杂大环类席夫碱金属配合物，广泛应用于大分子化合物的合成、导体材料、金属 材料、常温超导材料、光敏材料、催化剂及超分子设计方面。 近年来，通过用 2 + 2 】或 2 + 3 环缩合方法合成了缩吡啶、嘧啶、吡唑、安替比林的 过渡金属配合物，其中有采用卤素或苯氧基( c 6 h 5 0 。) 或其它基团作桥键的氮杂大环席夫 碱配合物。考虑到在一些盒属蛋白和金属酶的活性中心内，会属常与咪哗的氮原子配位， 有人合成了一特殊的配合物，以便了解生物体内金属离子蛋白质问的键合作用【27 1 。除 了合成与表征以外，还讨论了介质对这些杂环席夫碱的酸性影响。h a r r y 等人还考察了 在非配位侧链存在下是否可生成大环配合物。郑丽敏等人【2 8 】通过同相反应，合成过高产 率高纯度的水杨醛缩邻氨基吡啶与醋酸铜的配合物。 ( 6 ) 胍类 胍类席夫碱由于含有多个n 原子，生成的杂环席夫碱有特殊的生命活性。美国人 k i m b a l l d a s 等曾在这类席夫碱的抗病素和胞毒的活性方面申请专利【2 9 1 。如自，j 所提到的喹 6 第一章义献综述 啉基胍形成的席夫碱配合物也有着很好的生理活性。 ( 7 ) 腙类 腙类席夫碱配体由于其自身的结构及生物活性而引起相当注意【3 0 啦】。腙类配体因具 有抗肺结核、抗麻风病、细菌和病毒传染等作用而深受医学界的重视。更有意义的是这 类配体与过渡金属离子生成的一些配合物同样具有生理活性。这主要是由于它与细胞中 的过渡金属离子形成稳定螫合物而致。龚钰秋等人合成出了氧化吡啶2 甲醛的半卡巴腙 席夫碱和贵金属金、铂、钯的多种配合物，并成功地获得了其中金和钯配合物的单晶结 构【3 3 1 。 ( 8 ) 含硫席夫碱配合物 席夫碱的稳定性决定于它们的结构，若c h = n 双键能和c h = c h 双键共扼，则这些物 质极稳定，因此带有苯环的醛及其衍生物( 水杨醛、二羟基苯甲醛、香草醛) 与单胺、二 胺、多甘醇二胺等缩合而成的各类芳香族席夫碱与稀土形成的单核配合物的研究受到重 视。脂肪族类席夫碱配合物由于其配体的不稳定性及脂肪醛的相对不活泼性而很少见有 报道。含硫席夫碱不仅是很好的螯合剂，而且几乎所有的含硫席夫碱都有抑菌和杀菌活 性。因此，有关此类配体配合物的报道也较多。 ( 9 ) 其它类 此外，席夫碱及其会属配合物的抑菌抗癌活性的研究以配体中的配位原子不同可分 为两类：1 ) 含有n 、s 配位原子的席夫碱金属配合物。2 ) 含n 、o 配位原子的席夫碱配合物。 1 2 2 席夫碱在农药学、医药学的作用 由于某些席夫碱具有特殊的生理活性，近年来越来越引起医药界的重视。据报道， 氨基酸类、缩氨脲类、缩胺类、腙类、胍类席夫碱及其相应的配合物具有抑菌、杀菌、 抗肿瘤、抗病毒等独特药用效果。 自上世纪七十年代，h d o e l r t 等人发现含有c = n 键的s c h i 蹴化合物具有一定的生物 活性【3 4 1 ，这一发现引起了化学工作者对s c h i 碱化合物的关注，从而推动了s c h i 蹴及其 配体的研究进程。以后，h o d n e t t e m 等人又对该化合物的抑菌活性进行了研究，证明人 体的背门癌、肺癌等6 种癌症及革兰氏阴性菌有较好的抑制作用【3 5 1 。这些年来人们对苯 腙类衍生物在医药学、农药学等领域进行了广泛的研究，己发现它们具有抗肺结核、抗 麻风病、抗病毒以及杀菌、消炎、抗氧化等作用【3 引。1 9 8 2 年，j o h n s o n 及其合作者研究 发现了芳香腙能抑匍 d n a ，并能抑制啮齿细胞链的增长。1 9 8 6 年，吴自慎等人合成了 n ( 2 羟基乙基) 水杨醛亚胺s c h i f 碱及其镍、铜、锌、钻的配合物，并对其抗癌活性进行 了初步研究【”】。冯英等人合成了d 氨基葡萄糖s c h i f 蹴及其配体，发现有一定的抗菌活 性【蚓。郭应臣，陈欣，卓立宏等人合成了多个水杨醛型席夫碱，结果证明对大肠杆菌、 枯草杆菌有较好的抑菌活性，而对金黄色葡萄球菌抑菌活性较差，说明该类席夫碱有选 择性抑菌作用【3 引。祝振富等人合成了胡椒醛片氨酸席夫碱，证明其抑菌浓度与氨基苄青 霉素作用相当”。马兴铭等人合成了4 羟基3 羧基苯甲醛水杨酸酰腙及其配合物，发现 配体h 2 l 及其金属配合物能抑制会黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和枯草芽抱杆菌的生长【4 。 第一章文献综述 华东师大的f 只华等人合成了对氟苯甲醛缩乙醇胺席夫碱，对令黄色葡萄球菌、革兰氏阴 性荫有较好的抑制作用【4 2 1 。在农药领域，席犬碱订除草、杀菌等作用。华。l - 师大的杨海 建等人合成了 n ( n 取代嘧啶一2 乙基) 乙酞脲基】邻磺酰苯甲酞亚胺的衍生物，主要抑制 双子叶植物的生长，对单子叶植物( 如水稻) 的生长无明显影响，具有较好的选择性，该 席夫碱在抗水稻白叶枯病杀菌活性优于常用的防治水稻白叶枯病的叶箐双【4 3 1 。 医学研究发现，在生物体内，氧自由基( 包括超氧阴离子自由基) 产生过多或其清除 受阻，就会引发多种疾病，如炎症、衰老以及肿瘤等。某些氨基酸类席夫碱对超氧离子 具有清除作用，因而起到了抗病毒的作用。陈德余j 等发现甲酰氨酸席夫碱的铜锌配合 物具有抗超氧离子的作用；并认为其清除作用可能与配合物中心离子d 轨道电子层结构 及其所在周期有关；叶勇f 4 5 j 对2 氯代苯甲醛丙氨酸席夫碱配合物( 2 c a ) 系列与d n a 的作 用经光谱研究发现，2 - c a 的铜配合物有一定的抑制超氧离子的作用，而2 c a 的钴配合 物可发生与d n a 的插入作用，2 - c a 的锌配合物则与d n a 的侧键碱基发生作用，并认为 钴和锌的配合物是值得进一步研究的抗肿瘤药物；鲁桂m j 等发现e r 的直链醚组氨酸 s c h i 蹴配合物对超氧阴离子自由基有一定的清除效果，并且随配合物浓度的增高，自 由基信号不断减弱。 张建民【47 j 等研究发现，许多2 价过渡会属离子的甲酰基甲酸缩氨皋硫脲甘氨酰甘氨 酸席夫碱配合物同样具有杀菌活性，且杀菌活性的大小与配合物的稳定性有关，配合物 越稳定其杀菌活性越强；叶勇【4 8 】等用2 羟基萘基甲醛与d 一葡萄糖胺合成了席夫碱，发现 此席夫碱的铜、铁、钴的配合物与d n a 有很强的作用，有望成为一种新的抗癌药物； b a s e e r f 4 9 】等用3 一碘2 羟基苯乙酮和苯胺合成的卤代席夫碱类化合物用于抗菌活性的研 究；n y a r k u 5 0 】等用对硝基苯甲醛与对氨基苯酚合成的席夫碱与铬的配合物用于抗菌研 究，发现此配合物对假单细胞茵有很好的抑制作用。席夫碱中的腙类化合物具有抗肺结 核、抗麻风病、抗细菌和抗病毒传染等作用，其文献报道受到医学界的重视，更有意思 的是这类配体与过渡金属离子形成的配合物同样具有生理活性，这主要是由于它与细胞 中的金属离子形成稳定的化合物所致。由于胍类席夫碱含有多个n 原子，因而生成的杂 环席夫碱具有特殊的生命活性，有人在研究这类席夫碱的抗病素和胞素的活性方面获得 了专利【5 i 】。随着科技的进步，会有更多的席夫碱应用于医药领域，在不久的将来，癌症 将会被人类征服。 1 3 酰腙类化合物的应用研究进展 酰肼和肼类化合物具有非常高的化学反应活性，他们在化学和药物化学上具有广泛 的应用【5 2 1 ，酰肼及肼类化合物与生物体内环境接近，他们能与生物体中的微量元素作用， 从而起到抗结核和抗肿瘤的效剁5 3 】。由于n h 2 基团的影响，这类化合物对有机体具有一 定的毒性阱】。为减少其毒性，近年来人们丌始关注氨基与羰基缩合的腙类化合物。酰腙 作为一种特殊的s c h i f f 喊，以其很强的配位能力、良好的生物药理活性，使其成为很有 潜力的治疗药物和功能材料1 5 引。 第一章文献综述 1 3 1 腙类衍生物的结构及反应活性 n h 2 n h 2 足最简单的腙，杂环合成中常用剑的则是氮上的氢被h ) ( 代生成的腙类衍生 物，其类型如下： ( 1 ) 氮上的氢被烷基，芳基取代形成r i r 2 n n r 3 r 4 ( r l - r 2 = h ，a l k y l ，a r y l ：r 3 = r 4 = a l k y l ， a r y l ，或r l ，r 2 ，r 3 ，r 4 = h ，a l k y l ，a r y l ) 。 ( 2 ) 氮上的氢被酰基、硫酰基或烯胺基取代形成r c x n h n h rf x = o ，s ，n h ，r = h ， a l k y l ，a r y l ，r = h ，a l k y l ，a r y l ，r c x ( r = h ，a l k y l ，a r y l ) 】。 ( 3 ) 肼与羰基化合物反应形成腙r n h n = c h r ( 4 ) 氮上的氢被酰胺基硫酰胺基取代生成氨基硫脲或取代氨基硫脲 r n h n h c x n h z ( x = o