（应用化学专业论文）甾体皂甙元在天然产物合成中的应用研究.pdf

堕叠篓三堡奎堂堡主堂垡堡苎 摘要 淄体是独特的一族，被认为是“生命的钥匙”。本论文主要研究了甾体 皂甙元在天然产物合成中的应用，主要包括三个方面。 首先是双氢偏诺皂甙元的合成研究。比较双氢偏诺皂甙元和剑麻皂甙元 可以发现，两者的差别仅仅在于双氢偏诺皂甙元在1 7 位多了一个羟基。于是 我们从剑麻皂甙元出发，经七步反应得到胆甾3 ，2 6 二乙酸酯1 6 烯一2 2 酮， 总收率3 59 。然后在k 2 c 0 3 c h 3 0 h 的条件下水解得到胆甾3 ，2 6 二羟基1 6 烯一2 2 酮，在m c p b a 的作用下对1 6 ，1 7 双键环氧化，我们将粗品在p t s a h 2 0 的催化下想通过分予内进攻1 6 ，1 7 环氧而关e ，f 环，但我们未能得到目标产 物，氢谱因为差向异构体的存在而难以解析。我们接着转向对1 6 ，1 7 双键进 行双羟化，水解3 ，2 6 位乙酰基，在p t s a h 2 0 的催化下我们也未能通过分 子内关环反应而得到目标产物。现在我们还原胆甾3 ，2 6 。二乙酸酯一1 6 烯2 2 酮的2 2 位羰基，然后在m c p b a 的作用下对1 6 ，1 7 双键环氧化，我们得到 了胆甾* 3 ，2 6 一二醇- 1 6 ，1 7 环氧- 2 2 酮。进一步的研究将在以屡进行。 其次是c 1 2 ( 1 3 ) 一断甾体皂甙元的合成。在催化量的9 8 h 2 s 0 4 作用下， 我们用c h 3 c 0 3 h 在3 位乙酰化蕃麻皂甙元的1 2 ，1 3 位插入一个氧发生 b a e y e r - v i l l a g e r 氧化得到七元内酯( c 环) c 1 2 ( 1 3 ) 一断蕃廉皂贰元。锂铝氢 还原七元内酯得1 2 ，1 3 - 二醇一c 1 2 ( 1 3 ) 一断著麻皂甙元，然后在3 8 h c l 作用 下消除1 3 羟基得到目标产物1 2 - 醇1 3 ( 1 4 ) 烯c 1 2 ( 1 3 ) 一断蕃麻皂甙元。从蕃 麻皂甙元出发共四步反应，收率5 5 。 再次是为吡嗪双甾体北片段的全合成研究制备关键中间体1 4 ( 1 5 ) ， 1 6 ( 1 7 ) 一二烯二降胆烷一2 2 一醇。从蕃麻皂甙元出发，1 1 步反应，总收率3 0 5 。 关键词：天然产物，双氢偏诺皂贰元，c 1 2 ( 1 3 ) 一斯甾体皂贰元，毗嗪双甾体 北片段，合成 哈尔滨工程大学硕士学位论文 a b s t r a c t s t e r i o d si su n i q u ea n dc o n s i d e r e da st h e “k e yo fl i f e ”t h ed i s s e r t a t i o n f o c u s e so nt h es u s t a i n a b l eu t i l i z a t i o no ft h ea b u n d a n ts t e r o i d sr e s o u r c e si n s y n t h e s i so f n a t u r a lp r o d u c t s ，t h e r e a r et h r e em a i n p a r t s ： f i r s t ，t h es t u d yo fs y n t h e s i so fd i h y d r o p e n n o g e n i n c o m p a r i n gt h e d i h y d m p e r m o g e n i nw i t ht i g o g e n i n ，d i h y d r o p e r m o g e n i nh a s1 7 一h y d r o x y ，w h i l e t i g o g e n i nd o e s n t f o r u t i l i z a t i o nt h eu n t o u c h a b l es k e l e t o no fs a p o g e n i n ，w e s t a r t e df r o m t i g o g e n i n ，t h r o u g ho x i d a t i o n ，o p e n i n g o fe ，fr i n g ，t u r n i n g 16 - c a r b o n y li n t os u l f i d ek e t a l ，t h e ns u l f i d ee n o le t h e r ，r e d u c t i o no fs u l f i d ee n o l e t h e r b yr a n e y - n i ，3 ，2 6 一d i a c e t o x y l c h o l e s t a n - 1 6 - e n e - 2 2 o n ew a so b t a i n e di n o v e r a l ly i e l do f3 5 9 ；a n dt h e n3 ，2 6 一d i h y d r o x y c h o l e s t a n 一1 6 一e n e 一2 2 一o n eu n d e r t h ec o n d i t i o no fk 2 c 0 3 ，c h 3 0 h ，t h ec r u d ep r o d u c to b t a i n e df r o m e p o x i d a t i o no f t h ec o m p o u n d b ym c p b a ，w a sc a t a l y s e db yp t s a h 2 0 i no r d e rt oc l o s et h ee ，f r i n gb y i n t r a m o l e c u l a ro p e n i n go f1 6 ，1 7 e p o x y u n f o r t u n a t e l y w ec o u l d n t o b t a i n e dt h et a r g e tm o l e c u l a r ，s i n c et h e1 h n m r s p e c t r aw a sh a r dt ob ee l u c i d a t e d d u et ot h ee x i s t e n c eo f e p i m e r w e c h o s e d i h y d r o x y l a t i o n o f 1 6 t h e n h y d r o l y s i s e dt h e3 ，2 6a c e t i ce s t e r ，b u tac o m p o u n d w h i c h1 6 - h y d r o x yt u r n e di n t o 1 6 一k e t o n ew a so b t a i ni n s t e a do ft h et a r g e tm o l e c u l a r ，t h r o u g hi n t r a m o l e c u l a r r e a c t i o n c a t a l y s e db yp t s a h 2 0 d e o x i d i z a t i o n o ft h e2 2 - k e t o n eo f 3 ，2 6 一d i a c e t o x y l c h o l e s t a n 一1 6 - e n e 一2 2 一o n e ，e p o x i d a f i o nb y m c p b a 3 ，2 6 _ d i h y d r o x y l c h o l e s t a n 一1 6 ，17 - e p o x i d e - 2 2 一a l c o h o lw a s o b t a i n e d f u r t h e rr e s e a r c hw i l l b ec o n t i n u a t e d s e c o n d ，s y n t h e s i so f1 2 ( 1 3 ) - s e c o s t e r o i ds a p o g e n i n h e c o l o l a c t o n e3 - a c e t a t e w a so b t a n i n e db yb a e y e r - v i l l a g e ro x i d a t i o no fh e c o g e n i n3 - a c e t a t eu n d e rt h e 哈尔滨工程大学硕士学位论文 c o n d i t i o no fc a t ，h 2 s 0 4 ( c o n ) ，c h 3 c 0 2 ha n dc h 3 c 0 3 hw h i c h v , a sp r e p a r e db y a c 2 0a n d3 0 h 2 0 2 a t3 0 4 0 f o rs i xh o u r s h e c o l o a c t o n e3 - a c e t a t ew a s r e d u c e db yl i t h i u ma l u m i n u mh y d r i d et oh e c o l y la l c o h o l ，t h e nd e h y d r a t e db y h c l ( 3 8 ) t 0 1 2 - h y d f o x y - 1 3 ( 1 4 ) 一e r i e 1 2 ( 1 3 ) 一s e c o h e c o g e n i n t h i r d ，p r e p a r a t i o nt h ek e yi n t e r m e d i a t ef o rt h es t u d yo ft o t a ls y n t h e s i so f n o r t h h e m i s p h e r eo f c e p h a l o s t a t i n1 1 4 1 6 一d i e n e w b i s n o r c h o l a n e 2 2 - a l c o h o lw a s o b t a i n e ds t a r t i n gf r o m h e c o g e n i n i no v e r a l ly i e l do f 3 0 5 a f t e re l e v e n s t e p s k e yw o r d ：n a t u r a lp r o d u c t s ，1 2 ( 1 3 ) - s e c o s t e r o i ds a p o g e n i n ，n o r t hh e m i s p h e r e o f c e p h a l o s t a t i n1 ，s y n t h e s i s 学位论文原创性声明 本人郑重声明：本论文的所有工作，是在导师的指导 下，由作者本人独立完成的。有关观点、方法、数据和文 献的引用已在文中指出，并与参考文献相对应。除文中已 注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已 经公开发表的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到 本声明的法律结果由本人承担。 作者( 签字) ：勰 日期：湖午年6 月1o 日 哈尔滨工程大学硕士学位论文 第1 章引言 甾体类化合物是在动植物生命过程中起奇特作用的一类生命物质， r f w i t z m a n n 博士曾将它称为“生命的钥匙”，甾体化台物能够活化染色体、 传递信息、调控性别和控制遗传物质的转录，也能调控中枢神经系统的活动， 在人类智能活动中起着非常重要的作用。自然界发现的甾体化合物已有成千 上万种，但这些甾体大者巨是右旋的，这是一个十分有意思的现象，似乎甾体 类化合物在和受体结合、完成新陈代谢过程时，就像钥匙一样，开启着生命 的奥秘之锁。 天然甾体化合物甾结构上的共同特征是含有环戊烷全氯菲母核，在 甾核上一般还有3 个侧链。“甾体”是由我国著名有机化学家黄 鸣龙命名的s t e r io d 的中文名称，它形象而生动地向我们显示了 这种存在于自然界的天然化合物的结构：“田”代表a 、b 、c 、d 四个稠合环，上半部代表稠环上的3 个侧链：1 8 ，1 9 角甲基和 c 一17 位的支链 2 1 。甾族化合物包括甾体皂甙元、甾醇、甾体强心苷、甾体 生物碱、c 。i ： 体化合物、甾体脱皮激素等等。 甾体皂甙元，如薯蓣皂甙元( d i o s g e n i n ) 、剑麻皂甙元( t i g o g e n i n ) 、蕃 麻皂甙元( h e c o g e n i n ) 和知母皂甙元( s a r s a s a p o g e n i n ) 是甾体药物工业的基 本原料【3 】( 图1 0 1 ) 。 s a m a s a p o g e n i n 图l ，0 1 甾体药物工业的基本原料 l 哈尔滨工程大学硕士学位论文 经典的利用甾体皂甙元的策略是先将其降解为甾体一2 0 酮或甾体1 7 一酮， 然后应用于各种甾体药物的合成( 图1 0 2 ，以薯蓣皂甙元为例) ： h a ，a c 2 0 ，2 0 0 d ；b ，c r 0 3 ，h o a c ；c ，n a o a c ；d ，n h 2 0 h h c l ；e ， p a c e t a m i d o b e n z e n e s u l f o n y lc h l o r i d e ；f ，k 2 c 0 3 ，m e o h 图1 _ 0 2 甾体药物的合成 我国拥有丰富的甾体皂甙元资源，其中薯蓣皂甙元和剑麻皂甙元已被用 作医药工业的基本原料。薯蓣是我国资源丰富、含量高的起始原料植物，我 国薯蓣皂甙元的产量位居世界前列。但由于目前将薯蓣皂甙元作为主要的甾 体药物生产原料，而使薯蓣皂甙元的消耗量增大，导致生产的成本越来越高。 而作为我国制麻工业副产物的剑麻皂甙元，著麻皂甙元却尚未得到很好的利 用，造成剑麻皂甙元，蕃麻皂甙元随制麻工业的废水注入河流，造成环境污 染和资源浪费【4 】。 因此，如何合理利用我国拥有的丰富的甾体皂甙元资源成为本论文关注 的焦点。本论文主要利用了我国丰产的剑麻皂甙元和蕃麻皂甙元，从他们出 发，进行了反应的探索和甾体化合物的合成研究。 2 哈尔滨： 程大学硕士学位论文 本论文包括三个主要部分： 一双氢偏诺皂甙元的合成研究； 二1 2 ，1 3 断蕃麻皂甙元的合成； 三协助进行毗嗪双甾体c e p h a l o s t a t i n1 北片断的合成研究 哈尔滨工程大学硕士学位论文 第2 章双氢偏诺皂甙元的合成研究 2 1 前言 具有1 7 一羟基的甾体化合物均具有独特的生物活性和药用价值，日益受 到化学界和医学界的重视，如海洋天然产物吡嗪双甾体( c e p h a l o s t a t i n s 【5 】 和r i t e r a z i n e s 6 1 ) ，天然产物虎眼万年青皂甙( o s w 一1 ) 7 1 ( 图2 , 0 1 ) 和云南 白药及四川白药系列产品中的偏诺皂甙n 2 6 o h ： 2 4 26 _ o r 1r 2 1a e p - m e t h o x y b e n z o y l 1 ahh 2a c 3 , 4 d i m e t h o x y b e n z o y l 3a e ( 日- c i n n a m o y l h 4a e p - m e t h o x y b c n z o y l 5 a e ( 日一c i n n a m o y l 图2 0 1 吡嗪双甾体和天然产物虎眼万年青皂甙 r j h ( o s w - 1 ) h h h g l c g l c 哈尔滨工程大学硕士学位论文 1 7 - 羟基甾体螺环结构的偏诺皂甙元( p e n n o g e n i n ) 之糖甙化合物是药 用植物重楼属植物的活性成分之一( 图2 0 2 ) 。偏诺皂甙主要存在于延 苓草科的重楼属植物中，该属植物中许多种类的根状茎可供药用，具有止血、 祛痰、抑菌、镇痛等功效，用于功能性子宫出血、毒蛇咬伤、跌打损伤、无 名肿痛等 p e n n o g e n i nd i h y d r o p e n n o g e n i n p e n n o g e n i n 糖昔 图2 0 2 偏诺皂甙元和双氢偏诺皂甙元 症的治疗，因而成为多种中成药和新药的主要原料f 9 1 。本章希望通过合成双 氢偏诺皂甙元来研究5 ，6 双键对偏诺皂甙元生物活性的影响以及进一步深入 研究1 7 位羟基的引入方法以配合用于探索o s w - 1 皂甙元的新的合成路线。 2 2 偏诺皂甙元合成研究 。吲洲 辞盼 0 哈尔滨工程大学硕士学位论文 我们小组的朱伟明博士通过1 7 羟基内酯加成的方法，以1 9 步反应， 0 6 0 8 的总收率合成了偏诺皂甙元【0 1 ( 图2 0 3 ) 。 d i o s g e n i n 图2 0 3 羟基内酯加成法合成偏诺皂甙元 比较偏诺皂甙元与薯蓣皂甙元的结构，可发现二者之间的结构差异仅仅 在于前者比后者在其c - 1 7 位多了一个羟基官能团。也许这种结构上的差异正 酽 。 哈尔滨工程大学硕士学位论文 是其生物活性所必需。这种猜想可以由具有显著抗肿瘤活性的毗嗪双甾体 c e d h a l o s l a t i n s 、o s w 1 等其它1 7 羟基甾体化合物的构效关系所佐证。 利用薯蓣皂甙元的完整碳骨架及其固有官能团合成偏诺皂甙元的策略 是最简洁、最合理的合成策略。从薯蓣皂甙元合成偏诺皂甙元理论上可以通 过远程官能化方式进行，但是已报道的甾体远程官能化反应一般对底物的结 构要求高、反应选择性差、收率较低，制备意义不大。我们组的许启海博士 利用薯蓣皂甙元e f 环开环产物完成了偏诺皂甙元的合成 l l j ( 图2 0 4 ) 。 秽 h 川 p e n n o g e n i n 图2 0 4 利用完整骨架合成偏诺皂甙元 其中关键中间体1 6 ，1 7 双羟基产物是用o s 0 4 进行双羟化制备的，但是o s 0 4 既昂贵又有毒，产率也很低。 2 3 双氢偏诺皂甙元合成研究 2 3 1 通过环氧化法合成双氢偏诺皂甙冠研究 哈尔滨工程大学硕士学位论文 我们想从t i g o g e n i n 出发对1 6 ，1 7 双键环氧化，然后开1 6 ，1 7 环氧引入 1 7 一羟基。我们进行了反合成分析( 图2 0 5 ) ，给出了合成路线( 图2 0 6 ) 。 d i o s g e n i n r e t r o s y n t h e t i ca n a l y s i s 图2 0 5 反合成分析 d i h y d r o p e n n o g e n i n 图2 0 6 合成路线设计 参考文献方法，我们大量制备了化合物2 0 3 。以t i g o g e n i n 为起始原料 哈尔滨工程大学硕士学位论文 经醋酐毗啶乙酰化，得t i g o g e n i n3 - 醋酸酯2 0 1 ，化合物卜0 1 经o x o n e 氧 化，在1 6 位引入旺羟基，得化合物2 0 2 ，2 0 2 在醋酸醋酐室温作用下，得双 酮中间体2 0 3 ，三步总收率为6 9 t 1 3 1 ( 图2 , 0 7 ) 。 t l g o g e n l n 0 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) a c 2 0 ，p y , r e f l u x ，9 9 ；b ) o x o n e ，n a h c 0 3 ， a c t o n e c h 2 c 1 2 ，e d t a ，l t ，1 0 0 ，c ) a c 2 0 ，h o a c ，r t 8 2 1 图2 0 7 双酮中间体的制备 接下来我们想通过对1 6 酮的烯醇硫醚化引入1 6 ，1 7 双键。陈玲博士用 1 6 2 2 一双酮化合物2 一0 3 在三氟化硼乙醚的作用下与苯硫酚的反应，所得的产 物3 d ，2 6 二乙酰氧基一1 6 一苯硫基胆甾1 6 烯2 2 酮的2 1 角甲基发生了异构化， 即所得产物为2 l 甜甲基和2 1 1 3 甲基的混合物( 油状物) ，其中仪体多于b 体， 两者总收率为7 4 4 。由于o r 体，b 体在t l c 上表现为极性完全相同的点，因 此利用柱层析很难达到纯化的目的( 图2 0 8 ) 1 3 o m a j o r m i n o r 图2 0 8 双酮化合物和苯硫酚的反应 哈尔滨工程大学硕士学位论文 为了避免2 1 甲基的异构化，我们尝试用其他硫醚和化合物2 一0 3 反应。 0 垦b ：q e t s h ，c h 2 c 1 2 a c o 2 一u - $z 一0 4 2 2 图2 0 9 双酮化合物和乙硫醇的反应 我们用化合物2 0 3 在三氟化硼乙醚的作用下和和e t s h 反应，仅有5 0 原料发生反应，得到油状液体化合物2 0 4 ，收率2 2 。我们分析，e t s h 空间 位阻较小，因而在1 6 和2 2 位没有很好的选择性，均形成烯醇硫醚的结构。 且该反应在室温条件下底物转化率较低( 图2 0 9 ) 。 用化合物2 0 3 在b f 3 - e t 2 0 催化下与7 , - - 硫醇反应，我们顺利地得到了 化合物l 一0 5 ( 8 0 ) 和少量化合物1 0 6 ( 3 ) ，且没有发现2 1 位角甲基的异 图2 1 0 双酮化合物和乙二硫醇的反应 2 2 位羰基难于和乙二硫醇反应，这在后面的对2 2 位羰基的保护上也可以看 到这一点。 得到化合物2 - 0 5 后我们接着想打开硫k e t a 环，在三氟化硼乙醚的作用 下加入a c z 0 ，反应。反应过夜后我们发现化合物2 - 0 7 的量较过夜前明显减少， 1 0 哈尔滨工程大学硕士学位论文 2 0 5 b b o e t 2 a c 2 0 ，c h 2 c 1 2 2 - 0 7 1 8 2 2 0 8 2 - 0 9 1 5 5 2 6 3 图2 1 1 硫k e t a l 开环反应 同时2 0 8 和2 0 9 的量相对增加，随着时间的延长，反应也变得复杂( 图2 1 1 ) 。 所以我们想通过控制反应时间来主要得到化合物2 0 7 ，t l c 跟踪至反应完全， b f f 3 a c 2 0 图2 1 2 硫k e t a l 开环反应的优化 2 0 7 8 13 约1 5 分钟，立即加h 2 0 淬灭反应，我们以8 1 3 的收率得到化合物2 - 0 7 ( 图 2 1 2 ) 。 我们用r a n e y n i 在乙醇中加热回流还原烯醇硫醚为化合物2 0 8 ，另外 也得到了口1 6 过度还原产物2 0 9 ( 图2 1 3 ) 。在回流的条件下，口1 6 还是比较容 易被还原的，但在室温的条件下，反应较复杂，且多有荧光，为硫醚未被完 全还原产物。 1 1 哈尔滨工程大学硕士学位论文 图2 1 3 烯醇硫醚化合物2 0 7 的兰尼镍的还原 得到化合物2 1 0 后，陈玲博士以9 9 的收率得到了1 6 ，1 7 双键环氧化 t a c o o 2 1 0 9 9 图2 1 4 化合物2 一i o 的环氧化 物( 图2 1 4 ) u 3 3 o 接下来她想通过水解3 ，2 6 位乙酰基，进而分子内开环氧 得到目标化合物。她首先考察了在碱性条件下的水解，分别采用了l i 2 c o ， n a ：c 0 。，k z c o a ，l i o h 这四种碱，共分离得到5 种不同的产物( 图2 1 5 ) u3 1 ： 图2 1 5 环氧化物在不同条件下的水解产物 陈玲博士还尝试了在酸性条件下1 6 ，1 7 环氧化物的水解反应，但大都反 应复杂。她在酸性和碱性的条件下都未能顺利的经水解2 6 位乙酰基，从 而分子内开环氧而得到目标化合物。 哈尔滨工程火学硕士学位论文 我们考虑先化合物2 一l o 水解，再1 6 ，1 7 双键环氧化，分子内开环氧而 得到目标化合物。我们先在碱性条件下水解化合物2 1 0 ( 图2 1 6 ) 。 图2 1 6 化合物2 + 1 0 在碱性条件下的水解 2 一1 3 我们用甲醇做溶剂，分别以n a h c 0 3 ，l i 2 c 0 3 ，l i o h ，n h 2 n h 2 c h 3 c o o h e n t r y碱溶剂反应条件反应结果 反应完全， 1回流反应 化合物1 - 1 0 n a h c 0 3 ，6 e q甲醇 3 h约6 0 ，化 合物2 1 1 约 4 0 反应完全， 2化合物2 1 0 n a 2 c 0 3 ，3 e q 甲醇室温过夜约8 0 ，化 合物2 1 1 约 2 0 冰浴1 h ，室反应完全， 3温3 h ，反应化合物2 一1 0 l i o h ，3 e q 甲醇很快结束约7 0 ，化 合物2 1 1 约 3 0 4 冰浴，室温， n h 2 n h 2 c h 3 c o o h甲醇回流反应复杂 5 3 0 h 2 0 2 ，2 e q ；n a h c 0 3 ， 3 3 e q 四氢呋喃冰浴，室温不反应 化合物2 1 0 在碱性条件下的水解 作碱进行反应，并分别采用了冰浴，室温和回流的条件( 见上表) 。在碱存在 哈尔滨工程大学硕士学位论文 的条件下，很容易生成1 6 ，1 7 双键移位的产物2 1 3 。于是我们参考文献方法， 采用s m ，1 2 在甲醇中反应这一温和的脱乙酰基的方法来进一步优化该反应 1 1 4 , 想避免或减少化合物2 1 3 的生成，但这种方法仍然有相当比例的化合物 2 1 3 生成。我们最终采用了在c h 3 0 h 中用n a 2 c 0 3 来水解化合物2 1 0 这一 收率相对较好的方法。 我们接着路线往下走，我们想对化合物2 1 2 1 6 ，1 7 位环氧化，让后分 子内开环氧得到目标物( 图2 1 7 ) 。 圈2 1 7 化合物2 - 1 2 的环氧化关环设想 2 1 2 溶于c h ：c l 。中，m c p b a 作氧化剂，加入n a i - - i c 0 3 饱和溶液缓冲。有一 极性变大的主点生成，后处理后我们将粗品溶于c h 2 c 1 2 中，加入o 1 e q 的 p t s a h 2 0 ，室温搅拌七小时后，有两个靠的很近的极性变小的有荧光的点生 成。我们小心分离，但两个化合物的谱图仍然难以解析，都有大量的杂峰出 现，从高场看，有明显的异构体和杂质存在，但同时我们所做的e s i 有分子 离子峰4 3 2 3 ，红外也没有明显的羰基蜂。我们重复该条件两次，均得到相同 的结果，有极性非常相近的异构体和杂质存在，谱图难以解析，且产物有明 显的荧光，所以我们认为未能拿到目标分子。 既然我们在对化合物2 1 2 环氧化后熟酸处理关环，那么我们也可以在环 氧化的时候不加n a h c 0 3 饱和溶液缓冲，在环氧化后直接利用体系中的酸来 哈尔滨工程大学硕士学位论文 催化关环。分得一主产物，得到的谱图仍然难以解析，e s i 有m + 1 峰，但红 外有羰基峰，所以我们认为是未关环产物。 化合物2 1 2 在碱性或酸性的条件下，中间体2 1 2 的2 2 位羰基很容易发 生烯醇化而可能引发如下图( 图2 1 8 ) 的系列转化，从而致使反应复杂，且 有些化合物之间的极性相近，通过柱层析难以有效分开，给谱图解析带来困 难。 器裂茹? 3 2p t s a h 2 0 , c h 2 c 1 2 图2 1 8 化合物2 1 2 环氧化反应复杂的可能机理 考虑到2 2 羰基容易发生烯醇化而使反应不能像我们预想的那样由2 6 位 裸露羟基先进攻2 2 羰基，形成的氧负离子然后再分子内开环氧而生成目标产 哈尔滨工程大学硕士学位论文 物，而且羰基“位的氢酸性较强，在水解3 ，2 6 位乙酰基时，发生双键移位， 生成1 7 ，2 0 位双键。所以我们决定先保护2 2 羰基。我们在双酮化合物2 - 0 3 和乙二硫醇的反应中，主要生成了1 6 位羰基转化为硫k e t a l 的产物2 - 0 5 ( 8 0 ) ，而只有少量的2 2 位羰基转化为硫k e t a l 的产物2 0 6 ( 3 ) 生成。 所以我们参照了俞飙在合成0 s w 一1 的过程中对2 2 位羰基用乙二醇保护的方 法。 图2 19 化合物2 10 的2 2 位羰基的乙二醇保护 化合物2 1 5 是一对非对映异构体。且还有其他杂点的存在，我们本想通过对 2 2 位羰基的乙二醇保护，从而避免水解3 ，2 6 位乙酰基时发生双键移位，生 成1 7 ，2 0 位双键。但由于这一步反应就已经发生了2 1 位甲基的异构化而且 收率不高。我们以h c ( o e t ) 3 做溶剂，( h o c h 2 ) 2 , p t s a h 2 0 ，室温反应八天 仅有少量发生反应；苯分水回流的方法，但也未能避免异构化的出现。同样的 方法用于化合物2 0 7 ，也未能避免异构化的产生( 图2 1 9 ) 。 2 3 2 通过双羟化合成双氢偏诺皂甙元研究 我们于是考虑将1 6 ，1 7 双键也进行双羟化，这样就能够避免双键移位于 2 2 位羰基形成共轭体系。许启海博士在合成偏诺皂甙元的时候，是将1 6 ，1 7 双键双羟化后，s w e m 氧化1 6 。f 羟基为酮，然后n a b h 4 还原1 6 酮为1 6 1 3 羟 基，再脱去2 6 位乙酰基酸催化关环得到目标产物【1 2 1 。我们设想将化合物2 1 6 ， 3 ，2 6 位乙酰基水解后，在酸的作用下2 6 位羟基进攻2 2 位羰基形成的氧负 1 6 哈尔滨：r ：程大学硕士学位论文 离予 z 。i u 2 1 62 - 17 8 3 8 1 3 5 图2 2 0 化合物2 1o 的双羟化 从b 面进攻1 6 位，然后1 6 位羟基以负离子形式离去。化合物2 0 8 溶于干燥 乙醚中，加入重蒸p ，四氯化碳干冰浴，使体系温度保持在2 0 0 c 一3 0 0 c ， n a , 1 2 e q o s 0 4 ，反应结束后鼓如h 2 s 气体将娥酸酯还原。化合物2 1 6 和2 1 7 的总收率为9 7 3 ( 图2 2 0 ) 。 k 2 c 0 3 c h a o h 图2 2 1 化合物2 1 6 的水解 2 1 8 4 7 6 我们接着将化合物2 1 6 在无水甲醇中用k 2 c 0 3 将3 ，2 6 位乙酰基水解掉， 我们以4 7 6 的收率得到化合物2 1 8 从t l c 来看，化合物2 1 8 应为主产 物，但可能化合物2 1 8 有较大的水溶性，我们在后处理的时候未能将水相提 取完全而使最后的收率不高( 图2 2 1 ) 。我们将化合物2 1 8 溶于c h 2 c 1 2 中， 在p t s a 的作用下进行关环，但我们没能拿到预期产物，得到的一个化合物 核磁显示1 6 位氢消失，可能在酸性条件下发生了1 7 位羟基和1 6 位质子的消 除，从而可能使1 6 位变成羰基。我们分析在酸催化下，1 6 位的羟基里去性 能不好，而1 7 位的叔羟基在酸性条件下，却相对容易消除。 为了尽快拿到目标分子，我们没有对上面的反应继续进行更深入的研究。 1 7 哈尔滨工程大学硕士学位论文 f u c h s 在合成o s w 一1 的时候，曾试图用m i t s u n o b u 条件来翻转1 6 羟基而未能 成功，他用的底物中2 2 位分别是乙二醇保护的羰基和对甲氧基苄基保护的羟 基，可能有较大的空间位阻，但如果2 2 位是羰基，反应就有可能会发生【1 5 1 。 我们想通过m i t s u n o b u 反应直接将化合物2 1 6 的1 6 位羟基的构型进行翻转， 然后水解3 ，2 6 位乙酰基，再发生分子内反应而得到目标产物。 2 1 6 m i t s u n o b u 图2 2 2 m i t s u n o b u 翻转1 6 位羟基 我们分别使用了对硝基苯甲酸和乙酸，但都未能将1 6 位羟基翻转( 图2 2 2 ) 。 2 3 3 还原2 2 位羰基路线 参考汤小虎博士在合成c e p h a l o s t a t i n1 北片段”类似物时构建f 环和e 环的方法，我们进行了下面的反合成分析( 图2 2 3 ) 【1 6 】： m 2 2 3 羰基还原路线的反合成分析 哈尔滨工程人学硕士学位论文 我们将2 2 位羰基还原，然后环氧化，关e 环，再b a r t o n 反应关f 环。 我们将化合物2 1 0 用l i a i h 4 还原，2 2 位d 羟基化合物2 1 9 收率7 5 2 ，。c 羟基化合物2 2 0 收率1 1 6 ( 图2 ，2 4 ) 。 2 1 9 7 52 2 2 0 1 16 图2 2 4 羰基的l i a i h a 还原 我们用化合物2 1 9 在m c p b a 的条件下对1 6 ，1 7 双键环氧化( 图2 2 5 ) 。 2 - 1 92 2 1 图2 2 5 化合物2 19 的环氧化8 1 9 我们将化合物2 - 2 1 在p t s a h 2 0 的条件下关e 环，但反应复杂。我们将 研究进行到这，后续研究在以后进行。 2 4 小结： 本章进行了双氢偏诺皂甙元的合成研究。在由t i g o g e n i n 出发经乙酰化， o x o n e 氧化，醋酸醋酐开环得到双酮化合物2 0 3 ，然后1 6 位酮转化为硫k e t a ， 再打开硫k e t a 形成烯醇硫醚，r a n e y n i 还原得化合物2 1 0 ，七步总收率 3 0 5 。在后面的研究中，我们屡败屡战。首先水解化合物2 1 0 以6 9 的收 率得化合物2 一1 2 ，但接着的1 6 ，1 7 双键环氧化然后开环氧关环的反应中， 1 9 哈尔滨工程大学硕士学位论文 我们没能得到目标产物，而且分离出的化合物可能由于异构体或杂质的存在 而使谱图难以解析。乙二醇保护2 2 位羰基也因2 l 位角甲基的异构化而使我 们转向将1 6 ，1 7 双键双羟化，以总收率9 7 得到化合物2 1 6 和2 。1 7 。然后 我们以水解化合物2 1 6 的3 ，2 6 位乙酰基然后由2 6 位羟基进攻2 2 位羰基形 成的氧负离子从p 面进攻1 6 位，再以1 6 位羟基以负离子形式离去从而得到 目标产物，但是我们得到的一个化合物核磁显示1 6 位氢消失，可能是化合物 2 - 1 8 在酸性条件下发生了1 7 位羟基和1 6 位质子的消除，从而可能使1 6 位 变成羰基。我们又从化合物2 一l o 出发，将2 2 位羰基还原，然后将1 6 ，1 7 双 键环氧化，后面的研究有待进一步进行。 哈尔滨工程大学硕士学位论文 第3 章13 ，14 断蕃麻皂甙元的合成 3 1 前言 蕃麻皂甙元是一种资源丰富的天然资源性化合物，断裂蕃麻皂甙元 c 1 2 一c 1 3 化学甾体皂甙元c 一1 2 c 1 3 断甾体皂甙元是c d 环带各种不同类型 取代基团的甾族化合物、双环倍半萜和带手性甲基侧链生物生物活性分子的 重要合成中间体( 图3 0 1 ) 。 3 + c o o h 2 图3 ，0 1 断甾体皂甙元的解构 化合物1 降解产物2 可以用做带手性甲基侧链的昆虫性息素“7 1 和海洋 天然产物【1 8 1 ，如c a l y c u l i n l l9 1 ，m o n e n s i n 【2 0 1 ，r e v e r o m y c i na 2 l 】等的合成。 化合物l 降解产物3 具有二环二萜基本骨架，它可以用于二环二萜类化 合物，如高级香精降龙涎香醚( 商品名为a m b r e x ) 、如表明对乳腺( m c f 一7 ) 、 结肠( c k c o 一1 ) 、肺( h - 1 2 9 9 ) 和皮肤( h t - 1 4 4 ) 癌细胞株有细胞毒素活性的 s c l a r e o l i d e i 埘、具有抗真菌活性的g a l a n o l a c t o n e5 和 ( + ) 一( e ) 一8 ( 1 7 ) ，1 2 一l a b d i e n e 一1 5 ，1 6 一d i a l ( 8 ( 1 7 ) ，1 2 一半日花二烯一1 5 ，1 6 一二 醛) 5 5 2 3 1 。 1 3 ，1 4 烯c 1 2 ( 1 3 ) 断蕃麻皂甙元1 更是我们合成c 一1 7 羟基甾体化合 物，如吡嗪双甾体【5 1 、o s w 一1 1 7 1 和偏诺皂甙1 8 1 的合成中间体。为了合成c 一1 7 羟 2 l 哈尔滨工程大学硕士学位论文 基甾体化合物、带手性甲基侧链的昆虫性息素和海洋天然产物的需要，我们 研究了从我国资源丰富的蕃麻皂甙元( h e c o g e n i n ) 合成c 1 2 一c 1 3 一断甾体皂 甙元l 。 3 2 h e c o g e n i n 3 位乙酰化物c 环的b a e y e r v ii i a g e r 反应研究 b l a d o n 发现h e c o g e n i n 3 位乙酰化物3 一o l 可以发生光化反应生成断蕃麻 皂甙元3 - 0 2 ( 图3 0 2 ) 2 4 1 ，w i n t e r f e l t 用b f o e t 。引发化合物3 - 0 2 发生e n e 反应而得到化合物3 0 3 2 5 1 。 3 - 0 1 图3 0 2 h e c o g e n i n t , 酰化物的光化反应 光化反应需要光化反应装置，我们这里想通过简单的化学方法打开c 环 并引入1 3 ，1 4 双键，得到这样的关键中间体后我们将对1 3 ，1 4 位双键的 烯丙位的反应进行考察；断裂8 ，1 4 位，得到两个合成砌快；通过e l l e 反应 引入1 4 ，1 5 双键。 上面的光化反应是化合物3 一0 1 的c 1 2 c 1 3 光照的作用下发生断裂形成两 哈尔滨丁程大学硕士学位论文 然后进一步断裂c o 键引入1 3 ，1 4 双键。 汤小虎博士在对h e c o g e n i n 3 ，1 2 位乙酰化物，在催化量的1 2 和9 8 h 2 s 0 4 的作用下，用c h 3 c 0 3 h 进行b a y e r v i l l a g e r 反应得到降解产物h e c o g e n i n 3 ， o 图3 0 3 从皂甙元降解生成内酯 1 2 位乙酰化内酯( 图3 0 3 ) 1 6 1 。所用的c h 3 c 0 3 h ，是我们根据文献报道， 使用普通的乙酸酐和3 0 的双氧水反应而制备，它是一种易得、安全、经济 的b a e y e r - v i u i g e r 氧化试剂1 2 6 1 。我们决定先采用汤小虎博士的方法来进行 b a e y e r - v i l l i g e r 反应的尝试。 我们先直接从h e c o g e n i n 出发，在催化量的1 2 和9 8 h 2 s 0 4 的作用下， 用我们自己制备的c h 3 c 0 3 h 进行氧化反应。我们顺利得到了c 环被氧化而 f 环未被降解的产物3 0 4 和3 一0 5 。反应的总收率为5 3 5 。该反应说明在室 温的条件下用c h 3 c 0 3 h 可选择性的在c 环发生b a y e r v i l l a g e r 反应而f 环未 被降解( 图3 0 4 ) 。 h e c o g e n l n蝴3 4 ) 5 图30 4 h e c o g e n m c 环的b a e y e 卜v j i g e r 氧化 反应的收率不高而且3 一0 4 的3 位乙酰化保护是h e c o g e n i n 在氧化的过 程中因反应体系中的c h 。c o z h 作用而发生的3 位乙酰化反应所致。为了提高反 2 3 哈尔滨工程大学硕士学位论文 应的收率和使反应的产物单一化，于是我们从蕃麻皂甙元( f l e c o g e n i n ) 出发， 先在a c ：0 ，p y 的作用下得到3 位乙酰化的产物3 0 1 ( 图3 0 5 ) 。 p y 丽 图3 0 5 h e c o g e n i n 3 位乙酰化 我们用3 0 1 进行了1 2 位羰基的b a e y e r v i l l a g e r 反应研究。我们得到的 化合物2 0 4 为主产物，不再有3 一0 5 生成( 图3 0 6 ) 。 在实验过程中我们发现过氧乙酸不太稳定，放置一天或两天之后就发生 了变质，使用它进行氧化反应会使反应变得复杂，必须使用新制备的过氧乙 酸。 图3 0 6h e c o g e n i n 3 位乙酰化物的b a e y e r v i l l i g e r 反应 我们遇到的另一个问题是虽然反应从t l c 跟踪的结果看反应状况良好，显示 主产物产率在8 5 ，以上但经过后处理后所的产物量总是很少，收率与反应 现象差别较大，我们分析化合物3 一0 4 在微碱性的条件下即发生水解成盐，而 随水相丢掉。于是我们不用饱和n a h c 0 3 溶液洗去醋酸，因为这样处理后， 往往使体系呈中性或碱性，而是直接旋去大部分乙酸，因为化合物2 0 4 在 e a 中的溶解性不好，而在c h 。c 1 ：中有较好的溶解性，我们就用c h ：c l