（化学工艺专业论文）膜法提高消食退热糖浆澄明度的研究.pdf

摘要 “消食退热糖浆”是国家三类中药新药，具有清热解毒、消食通便之功效。为 柴胡、黄芩、知母、青蒿、厚朴等1 0 味药材经加工制成的糖浆荆。有效成分黄 芩甙的含量是评价消食退热糖浆的重要指标。本课题旨在有保证有效成分含量的 基础上改进“消食退热糖浆”的生产工艺，提高糖浆的澄明度，改善糖浆外观和 质量。 在原生产工艺的基础上，选择离心作为微滤前预处理工艺，确定了适宜的离 心时间。对微滤在工艺流程中的切入位置进行了研究，确定微滤过程的切入点在 无醇浓缩液离心过程之后。经分析，水沉离心产生的沉淀中含有一定量的不饱和 脂肪酸，黄芩甙与含有不饱和脂肪酸的沉淀物质的相互作用较强，这是造成黄芩 甙水沉离心过程中损失率高的原因。 考察了蛋白质、鞣质和果胶对药液澄明度及其稳定性的影响，发现鞣质被氧 化、逐步聚合形成难溶性沉淀是影响“消食退热糖浆”药液澄明度及其稳定性的 主要因素。实验热处理冷置法使药液中的鞣质含量降低2 7 。 比较c a c n 膜和尼龙6 6 膜的亲疏水性( 溶解度参数法) 、吸附性能( 吸附动力 学和吸附热力学) 和清洗效果，选择c a c n 为适宜的膜材料。考察膜孔径对透过 液中有效成分和大分子物质含量、澄明度、膜的渗透通量和药液粒径分布的影响， 确定了适宜的膜孑l 径；考察操作条件( 温度、操作压力和药液流速) 对透过液中有 效成分和大分子物质含量、澄明度和膜的渗透通量的影响，确定适宜的膜过滤操 作条件。依据串联阻力模型对膜过程的传质阻力进行了分析，浓差极化阻力和膜 截留物沉积产生的阻力是造成通量衰减的主要原因。 新工艺生产的“消食退热糖浆”中黄芩甙含量为7 9 8m g - m l ，损失率仅由 原工艺的6 8 增加到7 3 。糖浆的浊度由原工艺的2 9 1 0 n t u 降至5 8 6 n t u ，放 置2 6 0 0 小时( 1 0 8 天) 后浊度仅为1 4 6 0 n t u ，外观依然澄清，较原工艺生产的“消 食糖浆”的澄明度及其稳定性显著提高。 关键词：微滤消食退热糖浆澄明度预处理膜污染 a b s t r a c t x i a o s h iq u i r et a n g j i a n g i sak i n do fn a t i o n a lt h i r d - c l a s sn e wt r a d i t i o n a l c h i n e s em e d i c i n e i th a st h ef u n c t i o no fc l e a r i n gh e a t - t o x i n ，r e l i e v i n gc o n s t i p a t i o n a n dh e l p i n gt od i g e s t i ti sm a d ef r o mm e d i c i n a lm a t e r i a l si n v o l v i n gr o o to fc h i n e s e t h o r o w a x ，r o o to fb a i k a ls k u l l c a p ，r h i z o m eo fc o m m o na n e m a r r h e n a , h e r bo fs w e e t w o r m w o o d ，b a r ko fo f f i c i n a lm a g n o l i ae t c t h ec o n c e n t r a t i o no fb a i c a l i na se f f e c t i v e c o m p o n e n ti st h ei m p o r t a n ti n d i c a t o rt o e v a l u a t et h eq u a l i t yo f “x i a o s h it u i r e t a n g j i a n g ”t h i st h e s i sa i m st oi m p r o v ep r o d u c t i o nt e c h n o l o g yo f “x i a o s h it u i r e t a n g i i a n g ”，i n c r e a s e i t s c l a r i t y , a p p e a r a n c ea n dq u a l i t y , w h i l er e m a i n i n gt h e c o n c e n t r a t i o no f b a i c a l i ni n “x i a o s h it u i r et a n g i i a n g ” c e n t r i f u g a ls e p a r a t i o nw a sc h o s e na sp r e t r e a t m e n tf o rm i c r o f i l t r a t i o np r o c e s sa n d s u i t a b l e o p e r a t i o n t i m eo f c e n t r i f u g a l w a sd e t e r m i n e d n e e n t r y - p o i n t o f m i c r o f i l t r a t i o ni nt h ep r o g r e s sw a sa f t e rr e c l a i m i n ge t h a n o la n dc e n t r i f u g a ls e p a r a t i o n i tw a sa n a l y z e dt h a td e p o s i t i o nf r o mw a t e rp r e c i p i t a t i n ga n dc e n t r i f u g a ls e p a r a t i o n c o n t a i n e dac e r t a i na m o u n to fu n s a t u r a t e df a t t ya c i d i n t e r a c t i o nf o r c e sb e t w e e n b a i c a l i na n dd e p o s i t i o nw a ss t r o n g ，r e s u l t i n gi nh i g hl o s sr a t eo fb a l c a l i ni nt h e p r o c e s so fw a t e rp r e c i p i t a t i n ga n dc e n t r i f u g a ls e p a r a t i o n t h ee f f e c t so f p r o t e i n t a n n i na n d p e c t i no nc l a r i t ya n ds t a b i l i t yo f h e r bd e c o c t i o n w e r es t u d i e d t a n n i nw a st h em a i nf a c t o rt h a ta f f e c t st h ec l a r i t ya n ds t a b i l i t yo fh e r b d e c o c t i o n i tw a se a s yt ob eo x i d a t e da n dp o l y m e r i z e di n t oi n s o l u b l ed e p o s i t i o n a f t e r h e a t - t r e a t m e n tc o l d s e t t i n g ，c o n c e n t r a t i o no ft a n n i ni nh e r bd e c o c t i o nw o u l db e d e c r e a s eb y2 7 c o m p a r e dw i t hn y l o n6 6m e m b r a n e ，c a - c nm e m b r a n ew a sm o r es u i t a b l ef o r t h ec l a r i f i c a t i o no ft a n g j i a n ga sf o ri t sb e t t e rh y d r o p l f i l e ( g o tf r o mc a l c u l a t i n g s o l u b i l i t yp a r a m e t e r ) ，l o w e ra d s o r p t i o n ( g o tf r o m a d s o r p t i o n k i n e t i c sa n d t h e r m o d y n a m i c s ) a n de a s i e rc l e a n i n g t h ee f f e c to fm e m b r a n ep o r es i z eo nt h e c o n c e n t r a t i o no fe f f e c t i v e c o m p o n e n ta n ds u p e r m o l e c u l e i n p e r m e a t e ，c l a r i t y , p e r m e a t ef l u xa n dp a r t i c l ed i s t r i b u t i o ni nh e r bd e c o c t i o nw a ss t u d i e d t h ei n f l u e n c eo f o p e r a t i o nc o n d i t i o n si n c l u d i n gt e m p e r a t u r e ，p r e s s u r ea n df l o wr a t eo nt h e c o n c e n t r a t i o no fe f f e c t i v ec o m p o n e n ta n ds u p e r m o l e c u l ei n p e r m e a t e ，c l a r i t ya n d p e r m e a t e f l u xw a se x p l o r e d s u i t a b l e p o r e s i z ea n do p e r a t i o nc o n d i t i o n sw e r e d e t e r m i n e dt h e r e f o r e b a s e do nt h es e r i e s - r e s i s t a n c em o d e l ，t r a n s p o r t a t i o nr e s i s t a n c e i n c l u d i n gr m ，r a ，a n dr 詈w a sc a l c u l a t e da n da n a l y z e d i ts h o w e dt h a tr e s i s t a n c e f r o mp o l a r i z a t i o na n dd e p o s i t i o nw e r et h em a i nr e a s o nf o rf l u xd e c l i n e t h ec o n c e n t r a t i o no fb a i c a l i nw a s7 9 8 m g 。m l 。i n “x i a o s h it u i r et a n g j i a n g ” p r o d u c e db yt h ep r o c e s sa n dt h el o s sr a t eo fb a i e a l i ni n c r e a s e df r o m6 8 t o7 3 t h et u r b i d i t yo ft a n g i i a n gd r a m a t i c a l l yd r o p p e df r o mt h ep r e v i o u s2 9 1 0 n t ut o 5 8 6 n t u f u r t h e r m o r et h et u r b i d i t yw a s1 4 6 0 n t ua n dt a n g i i a n gl o o k e ds t i l lc l e a r a f t e r2 6 0 0h o u r s s t o r a g ef a b o u t1 0 8d a y s ) c o m p a r e dw i t ht a n g i i a n gp r o d u c e db yt h e p r e v i o u sp r o c e s s ，t h ec l a r i t ya n ds t a b i l i t yo f w a sg r e a t l yi m p r o v e d k e yw o r d s ：m i c r o f i l t r a t i o n ，x i a o s h it u i r et a n g j i a n g ，c l a r i t y , p r e t r e a t m e n t ， m e m b r a n ef o u l i n g 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫洼盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：乏姣 签字日期：圳年土月，；日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫洼盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盘洼盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：豆蚨 导师签名：私；叁 签字目期：山订年2 月，6 日 签字日期：孑叽矿年- z 月日 天津大学硕士学位论文 前言 中药生产过程，大多是以动物、植物、矿物为处理对象，采用液体浸取的方 法，通过煮、煎、醇提等工艺提取有效成分，然后再将浸取后的药液和固体药渣 分开。传统的方法存在以下方面的问题：首先，提取过程中有效成分损失高，且 大量有机溶剂的使用既提高生产成本又造成环境污染；第二，能耗高，生产周期 长，特别是当有效成分含量较低时，分离变得十分困难；第三，无效成分不能最 大限度的除去，口感差，服用卉q 量大，甚至会影响药品外观和存放；第四，分离 过程常采用高温操作，容易引起热敏性有效成分的分解；第五，过分注重单个组 分的作用，使中药失去原有的复方特色，影响药效。 传统方法的上述缺陷难蛆满足患者对中药日渐苛刻的要求。目前针对药液外 观一澄明度的工艺研究包括醇沉、离心、絮凝澄清、大孔树脂吸附、膜分离等。 其中膜分离技术被国际公认为2 0 世纪末到2 1 世纪中期最有发展前途的一项重大 高新生产技术。与传统分离技术相比，膜分离具有分离过程无相变、节能、操作 简单、容易放大等优点，将膜技术应用于中药领域，己显示出巨大的潜力。 目前，提高中药药液澄明度的膜过程研究主要集中在中药注射液和口服液的 研制上，也有一些学者专门对单味药材提取液的膜过滤前后的澄清效果进行考 察，发现膜过程( 主要是微滤和超滤) 与传统的方法相比能够较好的保留有效成 分，药液澄明度及其稳定性显著改善。同时，由于中药药液是高度复杂的体系， 在应用中还存在许多亟待解决的问题如：药液澄明度的影响因素尚不明晰，目 前只能通过评价膜分离效果选择工艺条件，不能针对药品混浊产生的原因选取澄 清工艺：如何将膜分离与其它技术的有机结合，确定膜分离在中药生产工艺中 的适宜切入点，最大程度发挥膜技术的优势；缺乏对膜污染适当的定量描述， 不利于针对中药体系的特点选择适宜的膜材料、膜孔径、膜滤操作条件等，以改 善传质，减小污染。 本研究就是在上述背景下开展的。以天津市达仁堂制药二厂的“消食退热糖 浆”为研究对象，通过研究提高“消食退热糖浆”药液澄明度及其稳定性，达到 改善糖浆成品外观的目的。研究中确定预处理工艺，分析“消食退热糖浆”药液 澄明度的影响因素，将膜分离技术引入工艺流程，定量分析膜污染和膜过程的传 质阻力，优化膜过程的工艺参数，在保证有效成分含量的前提下，改善糖浆成品 的澄明度。 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 膜分离技术在中药生产中的应用 膜分离技术是利用天然或人工合成的，具有选择透过性的薄膜，以外界能量 或化学位差为推动力，对双组分或多组分体系进行分离、分级、提纯或富集的技 术。反渗透、超滤、微滤和电渗析四种已开发应用膜分离技术的装置、流程设计 都相对较成熟，有大规模的工业应用和市场。 自2 0 世纪9 0 年代以来，膜分离技术以其高效、节能、绿色等特点吸引了中 药生产领域研究者的广泛兴趣，并在下述3 个方面取得了一些成功的应用：分 离纯化，降低有效成分的损失，有效去除非有效成分；浓缩，提高药效成分浓 度，减小服用剂量：制剂生产，包括制备注射液、1 3 服液等。 1 1 1 膜分离技术对中药体系的适用性及基本原理 中药的化学成分非常复杂，通常含有无机盐、生物碱、氨基酸和有机酸、酚 类、酮类、皂苷、甾族和萜类化合物以及鞣质、蛋白质、淀粉、纤维素等，其相 对分子质量从几十到几百万道尔顿吐一般来讲，中药有效成分生物碱、黄酮、 苷等的相对分子质量较小，大多数不超过1 0 0 0 ；相对分子质量高的物质主要是 非药用性成分或药用性较差的成分，如蛋白质、淀粉和纤维素等。当然也有一些 相对分子质量高的化合物如某些多糖、天花粉蛋白具有一定的生理活性或疗效， 可作为特例考虑口j 。 由此可见，由于植物药成分的多元化，适宜的深加工分离技术应使产物具有 某一相对分子质量区段的多种成分( 有效组分或有效部位) 。现代膜分离技术( 如微 滤、超滤) 正是利用“筛分”机理即膜孔径大小特征将物质进行分离提纯，因而 在中药生产中日益受到青睐。 在膜分离的过程中，膜和药液中各种成分的相互作用大体可分为以下3 种， 相互作用示意图见图1 - 1 。 一、截留作用 当膜孔径小于悬浮粒子或大分子的尺寸，粒子或大分子被阻挡，不能进入并 通过膜，而与透过液分离，这称为孔外截留或表面截留：当膜孔径大于粒子或大 分子的尺寸，粒子或大分子能够进，1 膜孔内部，而被膜内的网络截留，这称为孔 内截留。 2 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 二、架桥作用 粒子在膜孔的入口因堆积而发生“架桥现象”，使得小于膜孔的粒子也能被截 留，可能造成“微滤”变成“超滤”。 三、吸附作用 膜对溶质的吸附是膜、溶剂、溶质之间相互作用的结果，最主要的是膜表面 与溶质的相互作用，包括：双电子层作用【3 】、范德华力【4 】、立体空间作用1 4 1 及由 布朗运动产生的相互作用力f ”。 截留作用吸附作用 架桥作用 图1 - 1 膜与粒子的相互作用示意图 f i g u r e i - 1s c h e m a t i c so f i n t e r a c t i o nb e t w e e np a r t i c l e sa n dm e m b r a n e s 与传统的分离方法相比，膜分离用于中药体系有其独特的优势：分离时无 相变，特别适用于中药中热敏性物质的分离、浓缩。分离不耗用有机溶媒( 尤 其是乙醇) ，可以缩短生产周期，降低有效成分的损失，且有利于减少环境污染。 分离选择性高，选择合适的膜材料进行过滤可以截留中药提取液中没有药理作 用的鞣质、淀粉、树脂和一些蛋白质，而又不损失有效成分，提高制剂的质量。 膜分离适用范围广，从热原、细菌等固体微粒的去除到溶液中有机物和无机物 的分离。可实现连续化和自动化操作，易与其它过程耦合，满足中药现代化生 产的要求。目前，膜分离技术在日本的汉药生产中已有应用，并有产品上市 6 】。 但膜技术在中药领域的推广应用远未达到应用的程度，究其原因，最主要的是： 膜孔易堵塞，通量随之衰减迅速，导致生产效率下降，膜寿命缩短。中药成 分复杂，尤其是复方制剂，有效成分还未完全弄清，限制了膜技术的应用。这些 不足之处为进一步的研究工作指明了方向。 1 1 2 膜分离过程的影响因素 膜分离过程的主要影响因素包括药液性质、膜和膜分离过程的操作条件。 1 1 2 1 药液性质 一、药材来源 中药种类繁多，其中绝大部分为植物药材。作为药用植物，有取植物全草入 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 二、架桥作用 粒子在膜孔的入口因堆积而发生“架桥现象”，使得小于膜孔的粒子也能被截 留，可能造成“微滤”变成“超滤”。 三、吸附作用 膜对溶质的吸附是膜、溶剂、溶质之间相互作用的结果，最主要的是膜表面 与溶质的相互作用，包括：双电子层作用啪、范德华力l ”、立体空问作用1 4 及由 布朗运动产生的相互作用力口l 。 截留怍用吸酣作用架轿作用 图1 - i 膜与粒子的相互作用示意图 f i g u r e l - 1s c h e m a t i c so f i n l e r a c f i o n b e t w e e n p a n i c l e sa n d m e m b r a n e s 与传统的分离方法相比，膜分离用于中药体系有其独特的优势：分离时无 相变，特别适用于中药中热敏性物质的分离、浓缩。分离不耗用有机溶媒( 尤 其是乙醇) ，可以缩短牛产周期，降低有效成分的损失，且有利于减少环境污染。 分离选择性高，选择合适的膜材料进行过滤可以截留中药提取液中没有药理作 用的鞣质、淀粉、树脂和一些蛋白质，而又不损失有效成分，提高制剂的质量。 膜分离适用范围广，从热原、细菌等同体微粒的去除到溶液中有机物和无机物 的分离。可实现连续化和自动化操作，易与其它过程耦合，满足中药现代化生 产的要求。目前，膜分离技术在日本的汉药生产中已有应用并有产品上市”1 。 但膜技术在中药领域的推广应用远未达到应用的程度，究其原因，最主要的是： 膜孔易堵塞，通量随之衰减迅速，导致生产效率下降，膜寿命缩短。中药成 分复杂，尤其是复方制剂，有效成分还未完全弄清，限制了膜技术的应用。这些 不足之处为进一步的研究工作指明了方向。 11 2 膜分离过程的影响因素 膜分离过程的主要影响因素包括药液性质、膜和膜分离过程的操作条什。 1 1 2 1 药液性质 一、药材来源 中药种类繁多，其中绝大部分为植物药材。作为药用植物，有取植物全草入 中药种类繁多，其中绝大部分为植物药材。作为药用植物，有取植物全草八 3 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 药的，也有取植物根、茎、叶、花、果等不同部位的。仅从黄芩、五味子、大青 叶、黄柏、厚朴、生地、陈皮等几种药材提取液的超滤和微滤实验来看，各种药 材的膜分离效果有一定差别，并非叶类、花类等质轻的药材提取液通量就大，根 类通量就低 7 ，8 】，因此用这种分类方法考察单味药材的膜分离效果是不科学的。 中药除含有使其发挥独特治病作用的特殊成分外，还含有在植物体中普遍存在的 化学成分，如多糖、蛋白质、果胶、油脂、无机盐等，尤其是多糖，占构成植物 有机体物质的8 5 - 9 0 。蛋白质可溶于水形成胶体沉淀；多糖物质有的难溶于 水，有的共水加热能生成糊状溶液：油脂可使药液成为乳状液或者微乳液。它们 在中药材中的分布、含量和成分问的相互作用直接影响膜过程的分离效果 9 】。魏 凤玉等【l0 j 根据膜筛分机理中膜通量与药液粘度成反比的关系，比较了板蓝根、枇 杷叶和川芎提取液的微滤通量，发现3 种药液中板蓝根的粘度最小，通量最大； 川芎的粘度比枇杷叶小，但膜通量却比枇杷叶小得多，分析认为可能是川芎中的 一些有机物在膜表面吸附甚至在膜孔中堵塞造成的。 目前，中药成分中研究较系统、深入的是蛋白质，膜污染研究也多围绕蛋白 开展【l “。其它化学成分未见系统报道，有待于进一步深入研究。 二、药液浓度 根据文献报道【l2 j 溶液浓度增加，膜过程中渗透通量与浓度对数值呈线性下降 的趋势。溶液浓度降低可降低膜污染，增大渗透通量。当溶液浓度低于某一数值， 膜表面的吸附量随浓度的增加而增大，造成通量下降和截留率上升；当浓度高于 这一数值，吸附量不再随浓度的增加发生变化，通量和截留率也趋于稳定。中药 药液浓度对膜分离效果的影响较为复杂。随着黄连提取液浓度的增大，微滤过程 的相对通量先显著增大，而后变化速率下降，最后在黄连提取液高浓度时，浓度 增大相对通量改变不明显；在相同的条件下，较浓的金银花提取液的相对膜通量 反而比稀溶液的通量更高。这种现象说明中药药液浓度低不一定通量越大，有些 中药提取液可能存在一个最佳浓度【 。 三、药液p h 值 中药药液的p h 值可以影响药液中胶体粒子的带电情况，改变粒子之间、溶 质与膜之间的相互作用力。也可以影响一些有效成分，如生物碱、黄酮在药液中 的溶解性。但是在复方药工艺中，一般不会采用调整药液p h 值办法改进工艺。 1 1 2 2 膜 一、膜材料 膜材料可分为无机膜和有机膜。无机膜具有耐高温、便于清洗杀菌、孔径分 布窄、使用寿命长的特点，但是无机膜由于成本相对较高，制各难度大，在应用 中受到一定限制。有机膜成本低，便于批量生产，聚砜类膜材料和纤维素类膜材 4 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 料是目前中药生产中应用最为广泛的膜材料【l 引。 膜材料的选择一般基于减小膜污染的目的，膜的亲疏水性、和典型会影响到 溶质或粒子与膜间相互作用大小。一般来讲，静电相互作用较容易预测，但膜的 亲疏水性测量较为困难口”，不同体系在不同条件下要对膜材料进行筛选。在水作 溶剂的条件下，通常认为亲水膜较疏水膜耐污染；同时也要考虑膜材料对有效成 分的选择性。彭国平5 l 等在实验中发现用醋酸纤维素膜和聚砜膜超滤对有机酸 类、环烯醚萜苷类、氮苷类、单萜苷类的含量影响比较小，对挥发油成分含量影 响明显；生物碱类成分对超滤膜材料有较强的选择性，聚砜膜对生物碱的截留率 远远大于醋酸纤维素膜。 二、膜孔径和截留相对分子质量 一般来说，膜孔径的选取要依据药液中粒子或溶质相对分子质量的大小。当 有效成分透过膜时，要求膜截留成分的粒径或相对分子质量比有效成分大l o 倍 ”“。中药药液中的粒子尺寸分布很宽，涉及蛋白质、胶体、微生物、不溶的碳水 化合物等，小于膜孔的粒子容易进入膜孔形成孔内污染，因此通过增大膜孔径和 截留相对分子质量的方法提高通量不一定可行。欧兴长等用截留相对分子质量 分别为1 万、2 万和5 万的聚砜膜超滤了水蛭煮提液( 含大量蛋白质) ，其相对通 量变化的趋势较接近，且截留相对分子质量较大的膜，相对通量衰减更快，证明 超滤过程中孔内吸附蛋白质随着孔径增大而增大，造成膜通量衰减较快；黄连解 毒汤、四妙勇安汤、黄芪煮提液( 含有大量黄芪胶) 、五倍子煮提液( 含有大量鞣质) 四种植物类中药煮提液在同样的条件下进行超滤操作，相对通量随着截留相对分 子质量的增大缓慢增大。 1 1 2 3 操作条件 一、温度 中药药液中通常含有一些热敏成分，因此药液处理温度较低，一般从常温( 2 0 左右) 到6 0 。c 。目前温度对膜污染的影响还不是很清楚。根据一般规律，温度 升高，药液粘度减小，透过通量提高。但对某些蛋白质溶液来说，温度升高，透 水率反而下降，这是由于温度较高时，某些蛋白质溶解性下降的结果。陆晓峰等 人i l8 j 通过对牛血清蛋白( b s a ) 溶液的超滤实验研究发现，温度升高，通量并不是 单调变化而是存在极值。 二、压力 压力与膜渗透通量的关系取决于膜和边界层的性质。在实际的膜滤过程中往 往后者控制着渗透通量的变化。大量的实验研究【1 卅证明，如果处理的物料是小分 子溶液，压力与渗透通量成线性关系；如果处理的物料是大分子溶液，在初始阶 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 段渗透通量随压力增大而增大，压力达到某一值后，渗透通量增大趋势变缓，出 现平缓的平台曲线，此时的通量称为临界渗透通量，压力继续增大渗透通量不再 改变。 中药药液可视为胶体、混悬液和真溶液的混合体系，相对分子质量分布广， 情况更为复杂。马朝阳等1 2 硼考察了超滤苦豆子水提液的效果，发现在压力小于 o 0 5 m p a 时由于膜表面没有形成明显的浓差极化，通量随压力的增加而线性增 加；在o 0 5 m p a o 1 4 m p a 的压力范围内由于浓差极化、膜表面形成的凝胶层 和膜本身都对膜通量产生影响，压力和通量不成线性关系，而是随着压力的增加 缓慢增加；压力超出0 1 4 m p a 的范围，通量与压力无关。魏凤玉等i l0 】考察微滤 法纯化川芎水提液，发现在0 ，1 4m p a 的范围内随着操作压力不断增大，膜渗透 通量先增大再减小，分析可能由于凝胶层被较大的压力压实，导致阻力增大，渗 透通量降低。 三、药液流速 药液流速的影响可分两方面【2 1 ，纵向流动速率影响和切向流动速率影响。纵 向流动速率对膜渗透通量影响不大。而切向流动速率加大会有效地增加传质系 数，减缓浓差极化层的形成，增大渗透通量。但是增大药液流速必然加大输送泵 的功率，导致运行费用的增大。同时有些中药药液易于产生大量泡沫，过高的流 速会使操作不稳定【2 2 】。 1 1 3 膜法提高中药药液澄明度的应用实例 在我国，膜分离技术在中药领域的应用始于2 0 世纪7 0 年代末超滤法制备注 射液的研究。空军北京医院药局将截留相对分子质量为6 万7 万的聚砜和醋酸 纤维素超滤膜，应用于葛根、白果叶、山楂、黄芩、黄柏、大黄、秦皮等7 种注 射液，盐酸黄连素、芦丁、鞣酸、淀粉等4 种纯品以及复方丹参、菌栀黄、生脉 等3 种复方中草药注射液的制备中。结果证明，与传统方法相比，超滤用于中草 药注射液生产是可行的，具有保持中药方齐q 原方配伍的特点，经澄明度f 放置6 个月) 、除杂质效率等方面检查较传统的方法优【2 3 , 2 4 1 。其后的二十多年中，相关 研究逐步开展起来，各种提高中药药液澄明度的应用研究报道不断。 1 1 3 1 制备中药注射液 全山丛等【25 】对超滤法和水醇法制备的补骨脂素注射液进行实验比较研究，表 明超滤法工艺流程短，产品色泽深且澄明度好，有效成分损失少。薄层色谱分析 表明，其中所含的主要有效成分补骨脂素及异补骨脂素含量均高于水醇法。 贺立中【2 6 】用两步法制备伸筋草注射液，先用截留相对分子质量为1 万3 万 的超滤膜除去大分子杂质，再用截留相对分子质量为6 0 0 0 的膜除去小分子杂质， 6 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 得到的注射液与原工艺比产率有所提高，长期存放澄明度无明显变化。 季红等【2 ”用超滤法制备抗感冒注射液，各项质量均符合规定，尤其是澄明度 极佳，观察1 5 个月，合格率达9 9 。 1 1 3 , 2 制备中药口服液 杨张谓 2 8 冽将超滤法用于人参精口服液的小试和中试实验，中试实验膜器的 膜面积为5 群，每批批生产人参原液3 0 0 0 l 。结果表明其产品质量达到了老工艺 成品的水平，而在澄明度、稳定性等方面效果更好。人参原液的成本费用仅相当 于原工艺的二分之一。 董波等【30 】采用超滤法处理何首乌口服液，可除去药液中的大分子胶体和部分 色素，提高了澄明度和外观质量，但有效成分总蒽酮含量有少量损失。 张宇等”l j 将超滤用于四逆汤口服液的制备，和传统方法相比，有效成分附子 含量无显著变化，甘草酸单铵盐含量还有所增加，而澄明度和稳定性更好。 刘洪谦等 3 2 , 3 3 】应用超滤法制备生脉口服液。对采用超滤法和原工艺的产品质 量比较，总固形物、总黄酮、总多糖含量均较高。在稳定性的研究中，采用超滤 法制备的生脉口服液在放置1 8 个月仍澄清透明，无沉淀产生；而原工艺水醇法 制各的生脉口服液放置6 个月左右即开始有不同程度的沉淀产生。 1 1 3 , 3 澄清单昧药材水提液 高红宁等 3 4 】采用陶瓷膜微滤澄清苦参水提液，微滤前后有效成分氧化苦参碱 和苦参总黄酮的保留率在7 9 7 2 和7 7 2 3 ，有效成分的保留率与7 0 醇沉法相 比较优，外观由深黄色混浊状变为黄色澄清状。 王继先等p 卸采用聚砜膜超滤澄清海螺报春花提取液，实验发现选用截留相对 分子质量为3 万的膜组件所得的透过液足够澄清，固形物的截留率在1 0 3 。 潘林梅等【3 6 】采用o 2 m a h 0 3 无机陶瓷膜精制“复方通痹颗粒”药液，3 批 实验中总黄酮含量平均下降了4 ，药液浊度由膜前的8 0 0 n t u 下降至3 5 n t u 左右。 1 2 浓差极化和膜污染现象 在膜分离过程中，药液在压力驱动下透过膜，部分溶质和粒子被截留，于是 在膜与本体溶液界面或临近膜界面区域浓度越来越商。在浓度梯度作用下，溶质 由膜面向本体溶液扩散，形成边界层，使流体阻力与局部渗透压增加，从而导致 溶剂透过流量下降。当溶剂向膜面流动( 对流) 时引起溶质向膜面流动速度与浓 度梯度使溶质向本体溶液扩散速度达到平衡时，在膜面附近存在一个稳定的浓度 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 梯度区，这一区域称为浓差极化边界层，这一现象称为浓差极化【1 4 1 ，见图1 2 。 在膜分离过程中不可避免会发生浓差极化现象，造成膜分离性能下降1 3 7 , 3 8 。浓差 极化使膜表面溶质浓度增高，引起渗透压增大，传质推动力减小，当溶质浓度超 过饱和浓度时，则会在膜表面形成沉积或凝胶层，增加透过阻力，同时会改变膜 分离特性。可以通过提高药液流速、适当升高药液温度降低粘度的方法减小浓差 极化。 图1 2 膜表面形成浓差极化 f i g u r e1 - 2c o n c e n t r a t i o np o l a r i z a t i o no nm e m b r a n es u r f a c e 膜污染是指处理物料中的微粒、胶体离子或溶质分子与膜发生物理化学相互 作用或因浓差极化使某些溶质在膜表面浓度超过其溶解度及机械作用而引起的 在膜表面或膜孔内吸附、沉积造成膜孔变小或堵塞，使膜渗透通量与分离特性的 产生不可逆的变化【“】。 h u i m i nm a 等将膜污染的情况分为两种【”1 ：一种是膜对大分子溶质和粒子的 吸附污染，由于药液中大分子溶质或粒子和膜之间相互作用产生的，一旦膜与溶 液接触即可产生吸附污染：另一种是大分子溶质和粒子膜滤过程产生的沉积污 染，即上述物质由于被截留于膜表面或膜孔内部，使通量衰减、膜分离特性发生 改变。通过药液预处理、选择适宜的膜材料、膜孔径和操作条件减小和控制膜污 染。 1 3 消食退热糖浆原工艺概述 消食退热糖浆是药典记载的糖浆制剂之一，为柴胡、黄芩、知母、青蒿、厚 朴等1 0 味药材经加工制成的糖浆剂。具有清热解毒、消食通便之功效。用于小 儿瘟疫时毒，高烧不退，内兼食滞，大便不畅：小儿呼吸道、消化道急性感染等 症状 4 0 1 。 i 3 1 原料药组成【4 l 】 天律大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 3 t ，1 柴胡 柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。其主要化学成分有：柴胡皂甙 a 、b 、c 、d ，柴胡皂甙元，6 - 0 乙酰柴胡皂甙a 、d ，油酸，亚麻酸，棕榈酸， 硬脂酸，n 一菠菜甾醇，白芷素，槲皮素，异槲皮素，异鼠李索，芸香甙，多糖， 挥发油等。 1 - 3 1 2 黄芩 黄芩( r o o to fb a i k a ls k u l l c a p ) 为唇形科植物黄芩的干燥根。其主要化学成分 有：黄芩甙( b a i k a l i n ) 4 o 5 2 、汉黄芩甙、千层纸素a 葡萄糖醛酸甙、黄芩 素、汉黄芩素、2 ，5 ，8 三羟基一6 ，7 二甲氧基黄酮、可加黄芩素等3 0 余种黄酮类化 合物以及4 ，5 ，7 三羟基6 一甲氧基二氢黄酮、7 - 2 一6 一三羟基5 一甲氧基二氢黄酮等 二氢黄酮类化合物。另外含b 一谷甾醇、油菜甾醇( c a m p h e s t e r o t ) 、豆甾醇等。 图1 - 3 黄芩甙化学结构式 f i g u r e1 3m o l e c u l es t r u c t u r eo f b a i c a l i n 黄芩甙是黄芩的主要活性成分之一，黄芩甙具有清热解毒、利胆、降低转氨 酶、抑菌、抗炎、抗变态反应等药理作用，属于黄酮类化合物。虽然其分子结构 中有6 个羧基( 图1 3 ) ，但黄芩甙在水中的溶解性很差，2 0 可溶解1 6 0 扯g m l 。 邻酚羟基的存在，使分子易被氧化，较稳定的p h 值在4 2 8 t 4 2 1 ，因此许多含有黄 芩甙的中药制剂均采用黄芩甙作为质量控制指标，以确保该制剂的质量和临床疗 效。消食退热糖浆亦采用黄芩甙作为有效成分含量的控制指标。 1 3 1 3 知母 知母为百合科植物知母的干燥根茎。其主要化学成分有：知母皂甙a i 、 a i i 、a i i i 、a - 、b i 、b i i 、f 、g ，其皂甙元有菝葜皂甙元、马尔可皂甙 元和新吉托皂甙元，其结合的糖有d 葡萄糖和d 半乳糖。此外还有黄酮、鞣质、 黏液质、烟酸、胆碱及芒果皂甙元或新芒果甙等。 1 3 1 4 青蒿 青蒿为菊科植物黄花蒿的干燥地上部分。其主要化学成分有：青蒿素及青蒿 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 甲素、乙素、丙素、丁素、戊素，3 , 4 一二羟基一6 ，7 ，3 ，4 一四甲氧基黄酮醇，3 , 5 ，3 一 三羟基一6 ，7 ，4 一三甲氧基黄酮，猫眠草黄素，泽兰黄素，鼠李黄素，香豆素，6 一 甲氧基7 羟基香豆素，东莨菪素，扫帚黄素，6 ，8 二甲基7 羟基香豆素，青蓠内 酯，青蒿酸，青蒿醇，中国蓟醇，挥发油等。挥发油中主含莰烯、异蒿酮、1 樟 脑、0 一蒎烯、b 丁香烯等。 1 3 1 5 厚朴 厚朴为木兰科植物厚朴及凹叶厚朴的干燥干皮、枝皮和根皮。其主要化学成 分有：挥发油1 ，油中主要含q 、d 桉油醇，荜澄茄醇，对聚伞花素，丁香烯 等，以及厚朴酚约5 ( 有抗菌作用) 及其异构体和厚朴酚，四氢厚朴酚，异厚朴 酚，厚朴三醇，厚朴木质素，木兰箭毒碱及鞣质等。 1 3 2 原生产工艺流程 “消食退热糖浆”原生产工艺流程如图1 - 4 所示。工艺流程主要分为提取、 除杂和添加蔗糖三个部分。原料药材分为水提和醇提两类，用6 0 乙醇和水分别 提取，提取两次，提取液分别合并，将水提液进行一定量的浓缩后就制成药材醇 提液和药材水提液；两者混合静置一段时间，分离药液和混合后提取液中不溶物 产生的沉淀，过滤药液后回收乙醇，并浓缩至一定量；加糖即可制成“消食退热 糖浆”成品。原工艺在对“消食退热糖浆”产品进行评价时，将有效成分黄芩贰 的含量作为质量控制指标，采用高效液相色谱法进行分析。 原料液中黄芩甙在处理过程中若不损失，则可得到黄芩甙含量为 8 6 1 m g m l 。的“消食退热糖浆”，重复原工艺处理得到的“消食退热糖浆”中黄 芩甙的含量为8 0 2 r a g ，m l 1 ，损失率为6 8 。药液的高效液相色谱图如图1 - 5 所 示，反映了药液成分的情况。有效成分黄芩甙的保留时间约为7 8 m i n ，其它成分 在色谱柱中没有完全分离，不能从谱图上定性( 分析方法见2 1 ) 。“消食退热糖浆” 制成后立即摇匀测量浊度为2 9 1 0 n t u ，而后浊度随时问迅速增大，约3 6 小时后 达到3 7 5 0 n t u ，超出仪器测量范围。目测观察发现，药液中有沉淀析出，呈混 浊状态，外观质量明显下降。 1 3 3 原工艺和“消食退热糖浆”产品存在的主要问题 “消食退热糖浆”的原生产工艺相对简单，但工艺过程存在一定不足，按照该工 艺生产的“消食退热糖浆”存在很多问题：煎煮获得的水提液粘度大，固含量 高，不利于后续工艺的处理：除杂中的静置过程的主要目的是将水、醇提取液 混合后形成的沉淀去除，操作时间较长且分离效率低：浓缩蒸发回收乙醇后药液 1 0 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 图1 - 4 消食退热糖浆原生产工艺流程示意图 f i g u r e1 - 4p r e v i o u sp r o c e s so f x i a o s h it u i r et a n g j i n g 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 刺越匙 t 1 。1 。j 。【= - 一 ijii，j，；m 。 图1 5 原工艺制备的药液的高效液相色谱图 f i g u r e1 - 5h p l cs p e c t ； u mo f x i a o s h it u i r ed e c o c t i o np r e p a r e db yt h ep r e v i o u sp r o c e s s 中又有一定量沉淀析出，但是原工艺将沉淀保留在糖浆成品中：“消食退热糖 浆”比较混浊，存在大量悬浮物以致理化稳定性差，放置一段时间后糖浆上层出 现粘壁现象，析出黑绿色油状物质；底部出现的褐色沉淀这严重影响糖浆的质量 和保存时间，同时也增大了服药量。 1 4 本研究的内容和意义 本课题是天津市科技发展计划项目中药现代化的一个子课题，旨在改进“消 食退热糖浆”的原生产工艺：确定预处理工艺，分析“消食退热糖浆”药液澄明 度的影响因素，将膜分离技术引入工艺流程，优化膜过程的工艺参数，在不降低 有效成分含量的前提下，通过提高糖浆药液的澄明度改善糖浆成品的外观分析膜 污染和膜过程的阻力分布，研究结果将为“消食退热糖浆”的实际生产提供直接 参考；同时也为其他制剂的工艺改进提供借鉴。