抗高血压药.ppt

第三十九章内酰胺类抗生素-lactams,【化学结构】,头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,青霉素类：6-氨基青霉烷酸6-APA,-内酰胺环,-内酰胺环,1.窄谱iv青霉素G、po青霉素V2.耐酶：iv氯唑西林po甲氧西林3.广谱：iv氨苄西林、po阿莫西林、4.抗铜绿假单孢菌广谱iv羧苄西林5.抗G(-)杆菌：iv美西林po匹美西林,内酰胺类抗生素分类,1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿,作用机制,1.作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解2.触发细菌自溶酶活性【作用特点】1.毒性小2.繁殖期杀菌剂3.对G-菌作用小,耐药机制,1.产生水解酶（-内酰胺酶）2.与药物结合牵制机制3.改变PBPs结构4.改变菌膜通透性5.增加药物外排6.缺乏自溶酶,青霉素G（benzylpenicillin，苄青霉素）钠盐或钾盐溶于水不稳定、不耐热,一、天然青霉素,体内过程,不宜口服、宜肌注、t1/2为0.5-1h延长作用时间：普鲁卡因青霉素维持24h苄星青霉素维持15d仅用于轻症或预防感染,抗菌作用,1.G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌2.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌3.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌4.G-杆菌5.螺旋体：梅毒、放线杆菌,临床应用,敏感G/G-球菌、G杆菌、螺旋体感染首选药1.溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎脑膜炎球菌：脑膜炎草绿色链球菌：心内膜炎螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热2.G杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌,2.赫氏反应治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。3.其他神经毒性鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等（青霉素脑病）大剂量iv水、电解质紊乱,不良反应,1.过敏反应,过敏性休克症状：呼吸困难、循环衰竭、中枢抑制,防治：1.询问过敏史2.皮试30min3.初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试4.避免饥饿时注射5.用药后观察30min6.用肾上腺素抢救，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药,1.口服（耐酸）不耐酶类,青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林抗菌作用抗菌谱=青霉素优点：耐酸，口服吸收好（60%）临床应用：G(+)球菌引起的轻度感染及预防过敏反应,抗菌谱青霉素G,抗菌活性青霉素抗菌活性青霉素对-内酰胺酶的稳定性高过敏反应青霉素较好药动学特点,第二节头孢菌素类,头孢菌素分类,分类,药物,一代,二代,头孢噻吩iv、头孢氨苄po,头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po,头孢拉啶iv/po,头孢他啶、头孢曲松iv头孢克肟po,三代,四代,头孢匹罗、头孢吡肟iv,分类,一代,二代,三代,G+菌,G菌,肾毒性,铜绿假单胞菌,+,+,0,+,G菌感染,+,+,0,+,耐酶,应用,0,G-菌感染,+,重症耐药G-菌,+,+,+,+,0,【药理作用】,厌氧,0,+,+,四代,+,+,+,三代耐药感染,0,+,+,【临床应用】,第一代：G菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染第二代：G-菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染第三代：G-菌所致严重感染，如败血症、腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。第四代对第三代耐药的感染,头孢曲松（瑞士罗氏公司）,【不良反应】,与青霉素有交叉过敏反应肾毒性：一二代较强三代二重感染头孢孟多、头孢哌酮低凝血酶原症或血小板减少严重出血头痛、头晕、可逆性中毒性精神病,第三节非典型-内酰胺类,碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环-内酰胺类内酰胺酶抑制药,泰能：亚胺培南/西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂）美罗培南（美平）特点：广谱、强效、耐酶、毒性低临床应用：G+/G-的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染,碳青霉烯类,头霉素类,头孢西丁、头孢美唑抗菌谱及抗菌活性=第二代头孢菌素对-内酰胺酶高度稳定一定抗厌氧菌作用用于盆腔、腹腔和妇科的需氧/厌氧菌混合感染,氧头孢烯类拉氧头孢、氟氧头孢抗菌谱及抗菌活性=第三代头孢对-内酰胺酶高度稳定低凝血酶原症或血小板减少严重出血,氨曲南、卡卢莫南窄谱，抗需氧G菌（铜绿假单孢菌）耐酶、低毒、不易耐药应用：敏感G需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染,单环-内酰胺类,1.克拉维酸阿莫西林/克拉维酸安灭菌替卡西林/克拉维酸泰门丁2.舒巴坦氨苄西林/舒巴坦优力新头孢哌酮/舒巴坦舒普深氨苄西林/舒巴坦舒他西林,-内酰胺酶抑制药,氨基苷类抗生素,氨基苷类抗生素aminoglycosides,由氨基醇环与氨基糖分子组成来自链霉菌链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素来自小单孢菌庆大霉素、西索米星、小诺米星人工半合成阿米卡星、奈替米星,主要优点,抗需氧G(-)杆菌活性强PAE明显主要缺点无抗厌氧菌活性消化道不吸收损伤肾功能和第八对脑神经,氨基苷类的共性,抗菌作用需氧G（-）杆菌：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌等氧依赖性抗生素跨膜转运系统沙雷菌属、产碱杆菌属、沙门氏杆菌、分支杆菌等MRSA和MRSE耐药菌:链球菌、肠球菌、厌氧菌快速杀菌药静止期与内酰胺合用:协同作用,抗菌作用机制抑制蛋白质合成的多个环节1.抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成2.选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，使mRNA密码错译3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能释放4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻破坏细菌细胞膜，增加其通透性,耐药性的产生机制1.产生钝化酶：磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.膜通透性改变3.靶位的修饰改变30S亚基,药代学1.吸收有机碱极性及解离度大，肌注2.分布细胞外液，在肾皮质和内耳内外淋巴液高浓度积聚，不透过血脑屏障3.代谢与排泄不代谢，以原形经肾小球滤过,临床应用,敏感需氧G（-）杆菌所致全身感染严重感染：败血症肺炎等+广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素或氟喹诺酮局部用药结核：链霉素、卡那霉素,不良反应1.耳毒性a.前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤奈替米星庆大链霉素b.耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致Na+-K+ATP功能障碍链霉素妥布奈替米星庆大C.避免与耳毒性和抗组胺药合用耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪,2.肾毒性亲和力高近曲小管上皮细胞轻：肾小管肿胀重：蛋白尿、管型尿、血尿,药物,吞饮,肾皮质、髓质细胞,溶酶体,线粒体,Ca2+,细胞肿胀、坏死,积聚,溶酶体,肾细胞损伤机制：,链霉素奈替阿米美他地美四环素土霉素土霉素肠道阿米巴痢疾金霉素外用结膜炎、沙眼,抗菌机制与细菌核糖体30S亚基A位特异结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制蛋白质合成增加细胞膜通透性，胞内重要成分外漏，从而抑制DNA复制主动转运进入G（-）菌体内抑菌，高浓度杀菌,耐药性机制,渐进型药物促进核糖体保护蛋白基因表达增加药物使大肠埃希菌染色体突变，摄入减少产生四环素类药物泵出基因，增加排出产生灭活酶,四环素（tetracycline）、土霉素（terramycin；oxytetracycline）抗菌特点G（+）青霉素、头孢G（-）氨基糖苷、氯霉素,体内过程1.吸收:多西环素93%、米诺环素100%;含二、三价阳离子的药物（碱性药、H2受体阻断药）和食物妨碍吸收；2.分布广，沉积于骨及牙组织内，米诺环素进入血脑屏障3.代谢和排泄：以原形经肾小球排出多西环素肠道排泄,肝肠循环,临床应用,立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热首选药：衣原体感染：肺炎、鹦鹉热多西环素或青霉素类支原体感染：非典型肺炎多西环素或大环内酯螺旋体感染：回归热多西环素或青霉素类首选：鼠疫、腹股沟肉芽肿、霍乱、布鲁菌病、Hp,不良反应1.胃肠道反应2.二重感染(菌群交替症):老幼和体质衰弱、抵抗力低，+糖皮质激素+抗肿瘤药的患者真菌病(抗真菌药):口腔鹅口疮、肠炎伪膜性肠炎:停药并口服万古霉素3.影响骨、牙生长孕妇、哺乳期妇女，8岁以下的儿童4.肝肾毒性:长期大量口服或静脉给予5.肝损伤或肾损伤、过敏反应:药热和皮疹,多西环素（doxycycline，强力霉素）对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效脂溶性大、肝肠循环显著，分布广由肠道排泄（络合的无活性代谢产物）取代四环素作为各种适应证的首选或次选药肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染其他感染：酒糟鼻、痤疮等不良反应：舌炎、口腔炎和肛门炎直立30min光敏反应,米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）作用最强，吸收100%四环素耐药的病菌仍敏感脂溶性最大，组织渗透性好（中枢）酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体疾病可逆性前庭反应：运动失调,氯霉素chloramphenicol体内过程吸收：迅速完全，肌注易结块分布：广，脂溶性大；进入胞内，抑制胞内菌代谢；与葡萄糖醛酸结合，经肾小管排出肝药酶抑制剂,抗菌作用G（+）红霉素po吸收快，分布广，t1/2=3548h最长对某些细菌快速杀菌,林可霉素类抗生素林可霉素、克林霉素抗菌作用1.G（+）需氧、G+/-厌氧菌2.对各类厌氧菌有强大的抗菌作用抗菌作用机制与红霉素相似，易与G（+）核糖体结合耐药机制交叉耐药,体内过程吸收：林可霉素po吸收差，克林霉素po完全吸收，分布：广，在骨组织中浓度尤高肝脏代谢克林在肠道抑菌作用可持续5d临床应用1.首选药：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染2.厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染3.需氧G（+）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等,不良反应1.胃肠道反应2.严重的伪膜性肠炎难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素，需用万古霉素和甲硝唑治疗3.过敏反应4.黄疸、肝损害,多肽类抗生素万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁（壁霉素）抗菌作用1.G（+）菌，尤其是MRSA和MRSE有强大的抗菌作用2.厌氧菌：难辨梭状芽孢杆菌抗菌作用机制与细菌细胞壁合成前体肽聚糖结合，阻细胞壁的合成繁殖期快速杀菌,体内过程1.吸收：po不吸收，肌注引起疼痛、坏死；宜iv替考拉t1/247h2.分布：广，可透过胎盘3.肾脏排泄临床应用1.严重G（+）菌感染:MRSA、MRSE和肠球菌感染2.对内酰胺类过敏者的严重感染3.伪膜性肠炎和消化道感染po,不良反应1.耳毒性大剂量、肾功能不良者有耳鸣、耳聋、听力损害，停药可恢复正常2.肾毒性肾小管损伤(氨基糖苷类)3.过敏反应斑块丘疹、iv万古霉素引起“红人综合征”,多粘菌素类多粘菌素B、E、M抗菌作用某些G（-）杆菌：铜绿假单孢菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、嗜血杆菌等抗菌作用机制1.与G