（应用化学专业论文）吲哚类化合物的合成及其相关问题研究.pdf

天津大学博士学位论文中文摘要 中文摘要 吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛应用于医药、农药、香料、染料、食 品和饲料添加剂等领域。3 - 甲基吲哚和5 - 甲氧基吲哚是吲哚的重要衍生物和化学 合成中间体。对于这几种化合物简便、经济工业合成方法的研究，一直是研究工 作者关注的热点。 在吲哚合成研究中，本文最初考虑以我国氯霉素工业副产的邻硝基乙苯为起 点进行试验，设想将苯环上的乙基功能化可以降低反应温度，从而增加反应专属 性，并使产物较易于精制。基于此，我们设计了吲哚合成路线一。路线一以邻硝 基乙苯为反应原料，经通常的氧化和还原操作得到2 - ( 1 羟基乙基) 苯胺，然后环 合得到吲哚。但反应结果并不理想，尤其是最后环合收率只有1 8 8 。对此我们 只好放弃其作为工业方法开发的可能。 吲哚合成路线二借鉴了w a t a n a b e 吲哚合成以及r y u i c h i 的邻氨基苯乙醇 环合条件，以邻硝基甲苯为原料，首先用甲醛对苯环上的甲基进行羟甲基化合成 邻硝基苯乙醇，然后采用r a n e yn i 为催化剂催化邻硝基苯乙醇氢化还原以及邻 氨基苯乙醇的闭环，最终合成了吲哚，三步反应总收率7 7 7 。本文对该路线进 行了系统工业化条件研究，取得了以下成果： 1 、研究了羟甲基化缩合反应，阐明该反应是一个两步串联反应，其中第一 步为平衡反应。对该反应进行了优化，得到最适合该反应的催化剂为2 0 n a o h 水溶液，最佳反应温度为5 0 ，原料中甲醛和邻硝基甲苯的 最佳投料摩尔比为0 4 o 5 。 2 、对羟甲基化反应中催化剂碱量减少的原因进行了探讨，表明这是因为碱 催化下甲醛的c a n n i z z a r o 歧化反应所生成的甲酸中和了碱催化剂。 3 、对催化氢化反应的研究结果表明，r a n e yn i 是适合该反应的催化剂；催 化氢化可以在有或没有溶剂的条件下进行；反应的最佳反应温度为1 1 0 ；r a a e yn i 催化剂在催化氢化中的活性稳定性良好。 4 、对催化环化反应的研究结果表明，r a n e yn i 催化下邻氨基苯乙醇的环化 机理可能是按照先脱氢后环合的路线进行；贵金属元素的加入( 除钌外) 能够有效提高r a n e yn i 催化剂的环合活性，其中金属钯的效果最佳： 三苯基膦的加入能够大大提高添加有贵金属元素的r a n e yn i 催化剂的 环合活性，而对单一r a n e yn i 体系几乎没有实质影响。三苯基膦添加 天津大学博士学位论文中文摘要 到r a n e y n i - r h 体系时，效果最佳。 5 、发现在环化反应中，高温、有氧存在、r a n e yn i 催化下，吲哚( 可能与 邻氨基苯乙醇也有关) 能够发生二聚反应生成不对称的2 ，3 - 二吲哚。 此外，本文利用邻硝基乙苯，平行地运用羟甲基化、氢化还原和闭环反应， 顺利地合成了3 甲基吲哚，总收率也达到约7 0 。 本文设计了两条5 甲氧基吲哚的合成路线。路线一是从邻硝基乙苯出发、探 索b a m b e r g e r 反应的模型实验。路线二从邻硝基甲苯出发，在羟甲基化为邻硝 基苯乙醇之后采用锌粉还原成相应的羟胺，在甲醇中进行扩展b a m b e r g e r 反应 得到2 浯羟基乙基) - 4 - 甲氧基苯胺。通过r u c l 2 ( p p h 3 ) 3 催化闭环，经提取分离 得到5 甲氧基吲哚。对于邻硝基苯乙醇起，还原、转位、闭环三步收率分别为 6 2 、2 7 6 和8 9 9 ，总约1 5 。 关键词：吲哚，3 - 甲基吲哚，5 - 甲氧基吲哚，r a n e yn i ，b a m b e r g e r 反应 天津大学博士学位论文 a b s w a c t a b s t r a c t t n d o l ei sa ni m p o r t a n tf i n ec h e m i c a lw i d e l yu s e df o rt h es y n t h e s e so f p h a r m a c e u t i c a l s , a g r i c u l t u r a lc h e m i c a l s ，p e r f u m e s ，d y e s ，a n da d d i t i v e st of o o d sa n d f e e ds t o c k s 3 - m e t h y li n d o l ea n d5 一m e t h o x yi n d o l ea i m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e st oa n u m b e ro fu s e f u li n d o l ed e r i v a t i v e s t h e r e f o r e ，f a c i l ea n de c o n o m i c a ls y n t h e s e so f t h e s ea r t i c l e sa i n t e n s i v e l yp u r s u e db yr e s e a r c hw o r k e r si nt h ef i e l d d u r i n gi n i t i a t i o no ft h i sr e s e a r c h , t h ef i r s tt h i n gc f l l n et oo u rm i n dw i l t st ot a k e a d v a n t a g eo f t h es u p e r f l u o u ss u p p l yo f o - n i t r oe t h y l b e n z e n ea ss t a r t i n gm a t e r i a lw h i c h w a sab y p r o d u c tf t o mp r o d u c t i o no fc h m r a m p h e n i c o lb yau n i q u ep r o c e s sd e v e l o p e d y e a r sa g oi nc h i n a t h e r ew a sap r e s u m p t i o ni no u rm i n d 越t h et i m e t h a t f i m c t i o n a l i z a t i o no ft h ee t h y ls i d eo h a l no nb e n z e n er i n gm i g h th e l pt om o d e r a t et h e i n d o l ep r o d u c i n gt e m p e r a t u r e ，a n dc o n s e q u e n t l yi n c r e a s et h es e l e c t i v i t yo ft h e r e a c t i o n t h e nu p o nt h i sa s s u m p t i o n , w ef o r m u l a t e ds c h u m elt ou p p m a c ht h e s o l u t i o n s c h e m elw a st os t a r tf r o mo - n i t r oe t h y l b e n z e u e c o n v e n t i o n a ls e q u e n c eo f o x i d a t i o na n dr e d u c t i o nw a se x p e c t e dt og i v eh i g hy i e l do f 2 - ( 1 - h y d r o x y e t h y l ) 一a n i l i n e w h i c hw a st ob es u b m i t t e dt oi n d o l es y n t h e s i s h o w e v e r , e x p e r i m e n t a lr e s u l t sf r o m e v e r ys t e pf a i l e do o i e x p e c t a t i o na n dt h el a s ts t e pt oi n d o l eg a v eo n l yal o wy i e l do f 1 8 8 t h i sf o r c e dl l st og i v eu pf l l r t h e rd e v e l o p m e n tw o r ko nt h i ss c h e m e s c h e m e2t o o kr e f e r e n c e sf r o mt h ep u b l i s h e dw o r ko fw a t a n a b ea n dt h a to f r y u i c h i u s i n go - n i t r ot o l u e n e a ss t m 血gm a t e r i a l ，h y d r o x y m e t h y l a t i o nw i t h f o r m a l d e h y d eu n d e ra l k a l i n ec o n d i t i o n sg a v eo - n i t r op h e n y le t h a n 0 1 i nt h i ss t u d yw e c h o s et od e v e l o par a n e yn ic a t a l y s tu s e db o t hf o rr e d u c t i o no ft h en i t r og r o u pa s w e l la sf o rt h ei n d o l ep r o d u c t i o ni nt h el a s ts t e p t h ef i n a lr e s u l tf o rt h et h r e e c o n s e c u t i v es t e p sc a l v e 嬲7 7 弼b a s e do l lo - n i t r ot o l u e n e s y s t e m a t i cs t u d i e sg a v e t h ef o l l o w i n gr e s u l t s ： 1w ec o n c e i v e dt h a tt h eh y d r o x y m e t h y l a t i o nr e a c t i o nt oo - n i t r op h e n y le t h a n o li sa r e v e r s i b l er e a c t i o na n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e d w ef o u n dt h a t 2 0 a q u e o u sn a o hs o l u t i o n 勰a l k a l i n ec a t a l y s t ，a tat e m p e r a t u r eo f5 0 。c ，a n d f o r m a l d e h y d et oo - n i t r ot o l u e n em o l a rr a t i oo f o 4 旬5g a v eb e s tr e s u l t 2s t u d i e s0 nt h e 晕a d u u lr e d u c t i o no f a l k a l i n i t yd u r i n gh y d r o x y m e t h y l a t i o nr e a c t i o n r e v e a l e dt h a tf o r m a l d e h y d ew a su n d e r g o i n gc a n n i z z a r or e a c t i o nt of o r mf o r m i c 天津大学博士学位论文 a b s t r a c t a c i dw h i c hn e u t r a l i z e dt h ec a t a l y s tn a o ht of o r ms o d i u mf o r m a t e 3s t u d i e so nc a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o nw i t hr a n e yn is h o w e dt h er e a c t i o nc o u l db e s t b ec a r r i e do u tu n d e rc o n d i t i o n so f1 1 0 w i t ho fw i t h o u ta d d i t i o no f s o l v e n t t h e a c t i v i t yo f r a n e yn iw a s s t a b l e 4 i to c c u r r e dt oi l s 龇i nu s i n gr a n e yn ia sc a t a l y s tf o ri n d o l ef o r m a t i o n , t h e r e a c t i o nm i g h th a v ep r o c e e d e df i r s tb yd e h y d r o g e n a t i o no f t h es i d ec h a i ne t h a n o l g r o u pt of o r ma na l d e h y d e a n dt h e nb y j o i n i n gw i t ht h ea m i n og r o u pt of o r mt h e r i n g a d d i t i o no fn o b l em e t a le l e m e n t s ( w i t ht h ee x c e p t i o no fr u t h e n i u m ) c o u l d e l l h r n c et h er a n e yn ia c t i v i t yw h i l ep a l l a d i u ms h o w e dt h eh i g h e s te f f e c t f u r t h e r a d d i t i o no f t r i p h e n y lp h o s p h i n ee n h a n c e dt h ee f f e c te “v e nm o r e w h i l ea d d i t i o no f t r i p h e u y lp h o s p h i n et or a n e yn i - r hs y s t e ms h o w e do p t i m a lr e s u l lh o w e v e r , i t h a dn oe f f e c ta ta l lt os i m p l er a n e yn i 5 i tw a so b s e r v e dt h a l w h e nt h i sr a n e yn ic a t a l y t i cs y s t e mw a se x p o s e dt oa i r u n d e rh i g ht e m p e r a t u r e ，妇e r i z a f i o no fi n d o l em i g h to c c - - u r a n dt h ep o l y m e r i s o l a t e dw a si d e n t i f i e da s2 ，3 - d i i n d o l y l n o w , c o m eb a c kt od n i t r oe t h y l b e u z e u e r u n n i n gp a r a l l e l l yt h er e a c t i o n s e q u e n c eo fh y d r o x y m e t h y l a t i o n , h y d r o g e n a t i o na n dr a n e yn ic a m l 外i ci n d o l er i n g f o r m a t i o n , w eo b t a i n e dt h ed e s i r e dp r o d u c t3 - m e t h y li n d o l es m o o t h l ya ta no v e r a l l y i e l do f a b o u t7 0 f i n a l l y , f o rt h es y n t h e s i so f5 - m e t h o x yi n d o l e , w ef o r m u l a t e dt w os c h e m e s s c h e m els t a r t e df r o mo - n i t r oe t h y l b e n z e n e i tw a sa c t u a l l yam o d e ls t u d yo f b a m b e r g e r1 c a c t i o nt ot e s tt h em e t h o df o ra ne x t e n d e db a m b e r g e rr e a c t i o nt og i v e 5 m e t h o x ys u b s t i t u e n t s c h e m e 2s t a r t e df r o mo - n i t r ot o l u e n e 蛳a f t e rt h e h y d r o x y m e t h y l a t i o ns a p ，t h ec o m p o u n dw a sr e d u c e db yz i n cd u s ti nt h ep r e s e n c eo f a m m o n i u mc h l o r i d et oah y d r o x y l a m i n e a n dt h e na ne x t e n d e db a m b e r g e r r e a r r a n g e m e n tf o r m e dt h e “5 - m e t h o x y f i n a l l yi n d o l er i n gf o r m a t i o nw a se f f e c t e db y t h er u c l 2 ( p p h 3 ) 3c a t a l y s t , ac a t a l y s ta d a p t a b l et om a n yi n d o l es y n t h e s e sw i t h v u l n e r a b l es t r u c t u r e s f r o m2 - ( $ - h y d r o x y e t h y l ) - n i t r o b e n z e n e ( o - n i t r op h e n y le t h a n 0 1 ) ， t h e3 - s t e pr e a c t i o n s ( r e d u c t i o n , b a m b e r g e rr e a r r a n g e m e n t , a n di n d o l er i n gf o r m a t i o n ) g a v ey i e l d so f 6 2 ，2 7 6 ，a n d8 9 9 ，a p p r o x i m a t e l y1 5 o v e r a l l k e y w o r d s ：i n d o l e ，3 - m e t h y li n d o l e ，5 一m c t h o x yi n d o l e ，r a n e yn i ，b a m b e r g e r r e a c t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤垒盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位敝储躲鄄翔痔签字眺猫年，月，6 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫洼盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权鑫鲞态茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 郭翔净 签字日期：d 嘭年月，6 日、月 炒 腓 l， 名 期 签 日 师 字 导 签 天津大学博士学位论文前言 前言 吲哚是一种重要的精细化工原料，关于其应用的研究一直持久不衰，新的应 用领域仍在不断被开发出来。吲哚主要用作香料、染料、氨基酸、农药的原料。 在农用高效植物生长调节剂、杀菌剂等方面，吲哚衍生物如吲哚乙酸、吲哚 - 3 一丁酸是重要的广谱性植物生长调节剂，目前主要用于促进草本和木本观赏植 物插枝的生根。 在医药工业中，吲哚以其独有的化学结构，而使衍生出的医药具有独特的生 理活性，许多生理活性很强的天然物质，均为吲哚的衍生物。其下游产品2 甲基 吲哚、3 一甲基吲哚、1 丁基2 甲基吲哚、- 甲基- 2 苯基吲哚、3 二甲胺甲基吲哚、 吲哚满、5 一羟基吲哚、5 甲氧基吲哚、吲哚3 甲醛、5 硝基吲哚、- 甲基吲哚、 2 - 甲基二氢化吲哚等均为有效的医药中间体，在医药方面可以合成解热镇痛剂、 兴奋药、降压药、血管扩张药、抗阻胺药等。许多天然药物中均有吲哚结构，如 中成药六神丸中的蟾酥就含有5 羟基吲哚衍生物，许多生物碱中含有吲哚环系， 常用降压药物利血平就是吲哚的重要衍生物。 在香料方面，吲哚和3 甲基吲哚具强烈的粪臭味，但是稀释后具有优美的花 香味，常用于茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调合剂。 在染料工业中，吲哚衍生的许多下游产品可以作为染料的合成原料，可生产 偶氮染料、酞菁染料、阳离子染料和吲哚甲烷染料以及多种新型功能性染料；如 2 一甲基吲哚可以合成阳离子黄7 g l l ；1 - 丁基2 - 甲基吲哚是重要的红色吲哚苯酞 压敏、热敏染料中间体，2 苯基吲哚可以生产阳离子橙2 g l 、阳离子红2 g l 、 b l 等；n - 甲基_ 2 苯基吲哚、吲哚满、5 - 硝基吲哚、5 甲氧基吲哚等也是重要的 染料中间体。另外吲哚可以替代苯胺合成重要染料中间体1 ，3 ，5 三甲基二亚甲基 吲哚；吲哚还可以作为感光化学品，如合成照相乳剂滤光层用咔唑酞染料等。 如上所述，吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛用于医药、农药、香料、 染料等领域。吲哚传统的制备方法是采用煤焦油分馏法，由于资源有限，而且分 离装置繁杂，能耗大，因而化学合成技术应运而生。据文献报道化学合成路线有 5 0 余种，已经工业化的主要有邻氨基乙苯法、苯胺法、邻氯甲苯法等3 条路线。 l 天津大学博士学位论文前言 目前全球吲哚生产主要集中在日本、美国、西欧等工业发达国家与地区。中国目 前尚没有真正的吲哚工业化装置，需求主要依赖从日本进口。由于吲哚利用途径 的不断开拓，日本近几年吲哚出口量锐减，使得我国吲哚消费市场的形式日益严 峻。 正是在这样的大环境下，吲哚合成技术的开发已经成为我国迫切需要重视 的研究领域。我国的许多研究工作者认识到了这一问题，并且在这一领域做了大 量扎实的工作，取得了一定的成果。令人感到遗憾的是，许多这样的工作只停留 于实验室阶段，离真正的工业化生产还有一段距离。 目前国内每年氯霉素的产量达上万吨，所采用的路线仍是沈家祥院士于解 放初期开发的对硝基乙苯法。其必有副产物邻硝基乙苯的产量也是数目巨大，但 其用途不多，后处理不便。本文拟在吲哚现有合成方法的基础上，结合这一中国 的实际情况，围绕邻硝基乙苯开发新的具有工业应用价值的合成工艺。如果开发 成功，无疑对于我国吲哚及其下游产品的生产和开发具有重要意义，同时对于解 决长期以来困扰氯霉素生产企业的废料处理问题提供一条新的途径。另外，考虑 到3 甲基吲哚和5 甲氧基吲哚与吲哚的结构类似性，同时它们也是具有较高经济 附加值的吲哚类产品，本文也将对其可能的工业合成路线进行必要的探索。 2 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 1 1 吲哚及其衍生物 第一章文献综述 1 1 i 吲哚及其衍生物简介 吲哚是一种杂环芳香化合物，因其结构为苯环和吡咯环稠合而成，故又名苯 并吡咯。其系统命名为l 皿吲哚( 1 1 ) ，使其与另一种不稳定的互变异构体3 - 吲哚( 1 2 ) 区分开来。l 皿吲哚同样也比其异构体异吲哚( 2 8 0 3 ) ，i h ( i 4 ) ) 稳 定最后，l 辟吲哚还存在另一种较稳定的异构体叫做吲哚啶( 1 5 ，i n d o l i z i d i n e ) 。 ( 1 1 ，1 1 2 1 1 3 “4 )( 1 5 l 吲哚为平面1 0 n 电子共轭体系，具有较强的芳香性。由于吡咯环n 原子的 供电效应，因此吲哚环体现出一定的供电性，尤其在c - 3 位置。如下式所示： h h 一 吲哚是一种中性化合物，但是在强酸和强碱的作用下能够质子化和去质子 化。其共轭酸的p k a 约为- 2 4 ；而中性化合物的为1 6 7 。 吲哚为无色片状结晶，有强烈粪便臭味。熔点5 2 5 c ，沸点2 5 4 c ，相对密 度1 2 2 。溶于水、苯和石油醚，易溶于乙醇、乙醚和甲苯。能随水蒸汽挥发，置 3 粥 天津大学博士学位论文第一章文献综述 于空气中或见光变红色，并树脂化。高度稀释的溶液，可以作为香料使用。 吲哚及其同系物和衍生物广泛存在于自然界中，最初是由靛蓝降解而得。吲 哚及其同系物也存在于煤焦油中；精油( 如茉莉精油等) 中也含有吲哚；粪便中含 有3 甲基吲哚；许多瓮染科是吲哚的衍生物；动物体内的一种必需氨基酸 色氨酸( 1 6 ) 就是吲哚的衍生物，体内的许多吲哚衍生物是由它而来的；某些生 理活性很强的天然物质，如生物碱、植物生长素等，都是吲哚的衍生物。 1 1 2 吲哚及其衍生物的用途 ( 1 6 l 吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛用于农药、医药、香料、食品及饲料 添加剂、染料等领域，关于其应用研究一直持久不衰，新的应用领域仍在不断被 开发出来。 在农用高效植物生长调节剂、杀菌剂等方面，吲哚衍生物如吲哚乙酸、吲哚 3 丁酸是重要的植物调节剂；据报道，吲哚乙腈( i n d o l e a c e t o n i t r i l e ) 用作植物生 长激素，其使用效果为吲哚乙酸的1 0 倍，可用于茶和桑树等树木根系的生长，仅 日本商品量就达多j 2 0 0 0 吨以上，国际市场十分畅销。 在医药工业中，吲哚以其独有的化学结构，使衍生出的医药具有独特的生理 活性。许多生理活性很强的天然物质，均为吲哚的衍生物。如其下游产品2 甲基 吲哚、3 甲基吲哚、1 一丁基2 - 甲基吲哚、- 甲基2 苯基吲哚、3 二甲胺甲基吲哚、 吲哚一3 - 乙酸、吲哚一3 - 丁酸、吲哚满、5 羟基吲哚、5 一甲氧基吲哚、吲【朵3 - 甲醛、 5 硝基吲哚、吲哚3 羧酸、吲哚2 羧酸、甲基吲哚、2 甲基二氢化吲哚、吲哚 一3 甲醇、吲哚3 乙腈均为有效的医药中间体，在医药方面可以合成解热镇痛剂、 兴奋药、降压药、血管扩张药、抗阻胺药等。许多天然药物中均有吲哚结构，如 中成药六神丸中的蟾酥就含有5 羟基吲哚衍生物。许多生物碱中含有吲哚环系， 常用降压药物利血平就是吲哚的重要衍生物。 在香料方面，吲哚和3 甲基吲哚具强烈的粪臭味，但是稀释后具有优美的花 香味，常用于荣莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调合剂，一般香 料用的吲哚是煤焦油的提取品，而不用化学合成品，用量一般为千分之几。 4 天津大学博士学位论文第一章文献综述 在染料工业中，吲哚衍生的许多下游产品可以作为染料的合成原料，可生产 偶氮染料、酞菁染料、阳离子染料和哼愕录甲烷染料以及多种新型功能性染料；如 2 - 甲基吲哚可以合成阳离子黄7 g l l ；1 - 丁基2 甲基吲哚是重要的红色吲哚苯酞 压敏、热敏染料中间体，2 苯基吲哚可以生产阳离子橙2 g l 、阳离子红2 g l 、 b l 等；n - 甲基- 2 - 苯基吲哚、吲哚满、5 硝基吲哚、5 甲氧基吲哚等也是重要的 染料中间体，如日本开发出以吲哚为原料的酶法生产靛蓝，工艺流程缩短3 4 ， 而且染色性能大大提高。另外吲哚可以替代苯胺合成重要染料中间体1 ，3 ，5 三甲 基二亚甲基吲哚；吲哚还可以作为感光化学品，如合成照相乳剂滤光层用咔唑酞 染料等。 色氨酸是吲哚最重要的衍生产品，也是吲哚消费的主要领域之一。以前色氨 酸消费吲哚的数量占吲哚总产量的6 0 7 0 ，随着吲哚下游衍生众多的医药和 农药的不断发展，近年来比例有所下降。色氨酸以前主要用作人体营养补充剂， 在医药中用于制备色氨酸营养液；还用作催眠剂、精神安定类药物。色氨酸是动 物营养必需的氨基酸，在生物体内有k 色氨酸可以合成5 羟色胺等激素和色素 生物碱、辅酶、植物激素等多种生理活性物质，对动物的神经、消化、繁殖系统 的维持均具有很重要的作用，是一种重要的饲料添加剂。尽管色氨酸的需求量与 赖氨酸和蛋氨酸相比较少，但是重要性并不逊色。以赖氨酸与色氨酸在动物体内 平衡来计算，色氨酸应为赖氨酸的1 0 ，目前世界赖氨酸消费量达到2 5 万吨，据 此推算色氨酸的需求量约为2 5 万吨。有资料报道若全球配合饲料全部添加色氨 酸，则色氨酸潜在年需求量约为l o 万吨以上。由于色氨酸工业化生产成本较高， 因此目前世界色氨酸的年消费量仅为4 0 0 0 吨左右，但是其潜在需求量非常大，随 着工业生产成本的降低，其用量将大幅度增加。另外，吲哚还可以合成许多重要 的精细化工中间体，如吲哚南、喹啉碱及其衍生物喹那啶酸、四羟基异喹啉、1 , 4 萘二醇、1 ，4 - 萘二羧酸等，都是非常具有发展潜力的精细化学品。 1 1 3 吲哚生物碱药物 1 1 3 1 吲哚生物碱的分类 吲哚生物碱是最大最复杂的一类生物碱，约占已知生物碱的1 4 。关于此类 生物碱的结构、化学反应、立体化学、合成和许多重要药用化合物的研究极大地 吸引着众多有机化学家和药物化学家的兴趣【l 】。根据生源学，并结合其结构特点， 可将吲哚生物碱分为以下五类【2 】： ( 一) 简单吲哚( s i m p l ei n d o l e s ) 生物碱 这类生物碱分布十分广泛( 2 5 科植物) ，主要分布在禾木科和豆科植物中。 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 其结构中除吲哚核外，别无杂环。代表化合物有吲哚3 乙酸等。 ( 二) 色胺吲哚类( t r y p t a m i n eh d o l e s ) 生物碱 这类生物碱只具有色胺部分组成的结构，含两个氮原子，结构较简单。 ( 三) 半萜吲哚( s e m i t e r p e n o i di n d o l e s ) 类生物碱 这类生物碱又称为麦角碱类生物碱，集中分布于麦角菌类。其结构为色氨酸 及其衍生物接上一个异戊二烯单元后形成。如麦角新碱( e r g o m e t r i n e ) ，麦角胺 ( e r g o t a m i n e ) 等。 ( 四) 单萜吲哚( m o n o t e r p c n o i di n d o l c s ) 类生物碱 这类生物碱是最重要的来源于色氨酸的生物碱，已知碱数量超过11 0 0 种。 分子中具有一个吲哚核和一个c 9 或c 1 0 的裂环番木鳖萜及其衍生物的结构单 元。 ( 五) 二聚吲哚( b i s i n d o l e s ) 类生物碱 这类生物碱由不同单萜吲哚类生物碱经分子间缩合而成。如从长春花中分得 的抗癌药长春碱( v i n b l a s t i n e ，v l b ) 、长春新碱( v i n c r i s t i n e ，v c r ) 等。 1 i 3 2 典型的吲哚生物碱药物刚l 吲哚生物碱具有各种各样的生理活性。作为药物，其众所周知的例子是褪黑 素( 1 7 ，m e l a t o n i n ) 5 1 ，即俗称的脑白金。褪黑素是哺乳动物和人类松果腺在夜间 分泌的一种吲哚胺类激素。它每日所分泌的量极其微小，但它的作用却极其强大， 具有广泛的生理和药理作用，对生物的昼夜节律，性成熟及生殖、免疫反应、肿 瘤、衰老等均具有作用。 1 1 7 ) 吲哚生物碱按其药物作用可分为改善脑血液循环和代谢类、向精神类、中枢 神经抑制类、中枢神经兴奋类、镇静和抗惊厥类、止痛类、拟胆碱能类、肾上腺 素能阻滞类、神经节阻断类、神经一肌肉阻断类、降压类、血管收缩类、抗心律 失常类、利尿类、抗利尿类、细胞毒类、抑制催乳素分泌类、中枢催吐类、影响 子宫活动类、抗疟类等。由于吲哚生物碱药物种类、数量众多，限于篇幅不可能 一一列举。本文将按上面所分5 类择其有代表性例子作一概述。 6 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 ( 1 ) 简单吲哚生物碱药物 相思子碱( 1 8 ，a b r i n e ) 来源于相思子( a b r u sp r e c a t o r i u sl ) 的种子以及鸡 骨草( a f r u t c u o s u s w a l l ) 中，它能够降低小鼠葡萄球菌毒素所致肩部炎症反应 旧。 1 8 i 八角黄皮碱( 1 9 ，c l a u s e n i n e ) 来源于八角黄皮( c l a u s e n aa n i s a t a ) 的茎皮。 它具有抗菌活性，对大肠杆菌( e s c h e r i c h i ac o t os t 2 0 3 、枯草杆菌( b a c i l l u s s u b t i l i s ) s t 2 0 4 、伤寒沙门菌( s a l m o n e l l a v p h os t 2 8 8 、铜绿假单胞菌( 绿脓杆菌) ( p s e u d o m o n a sa e r u g i n o s a ) s t 2 4 3 、金黄色葡萄球菌( s t a p h y l o c o c u sa u r e u s ) m c 2 7 9 2 7 、白假丝酵母( 白色念珠菌) ( c a n d i d aa l b i c a n s ) s t 3 8 8 和红色毛癣菌 ( t r y c h o p h y t o nr u b u r m ) s t 3 8 9 的m i c 分别为4 0 i j t g m l 、 1 0 0 p l g m l 、 1 0 0 1 t g m l 、 1 6 t t g m l 、 1 0 0 i _ t g m l 、1 6 p g m l 和5 t t g m l 【7 1 。八角黄皮醇( 1 1 0 ，c l a u s e n 0 1 ) 也有 着类似的功效。 1 9 ) 。哪 h 占h 从泰国九里香( m u r r a y as i a m e n s i s ) 中分离出的泰国九里香醇( 1 1 l ， s i a m e n 0 1 ) 具有细胞毒活性和抗滤过性病原体活性嘲。 1 1 ) 天津大学博士学位论文第一章文献综述 ( 2 ) 色胺吲哚类生物碱 短颈苔碱( 1 1 2 ，b r e v i c o l l i n e ) 来源于短颈苔( c a r e xb r e v i c o l l i sd c ) ，具有收 缩子宫的作用唧。临床用其盐酸盐水溶液作为宫缩无力的催产剂，效果良好。该 药具有毒性小，临床使用不改变胎儿心率，且不影响新生儿发育。 1 1 1 2 j 去氢吴茱萸碱( 1 1 3 ，d e h y d r o e v o d i a m i n e ) 存在于一些植物果实中，如疏毛吴 茱萸e v o d i ar u t a e c a r p a ( j u s s ) b e n t h v a r b o d i n i e r i ( d 0 d e ) h u a n g 的近成熟干燥果 实【l o 】；吴茱萸e r u t a e c a r p a ( j u s s ) b e n t h 的近成熟干燥果实【l l 】。静脉给予动物去 氢吴茱萸碱有明显的降压作用，降低心率。在离体实验中，去氢吴茱萸碱对自发 搏动心房有明显抑制作用【1 2 1 。去氢吴茱萸碱盐酸盐具有抑制乙酰胆碱酯酶的活 性，并呈剂量依赖性和非竞争抑制性。其抗遗忘作用比用于治疗阿尔兹海默疾病 的他克林( t a c r i n e ，箭毒拮抗药) 的作用更强1 1 3 1 。它的这种作用是抑制乙酰胆碱 酯酶活性和提高大脑血流量综合作用的结果。另外，去氢吴茱萸碱还具有血管松 弛作用和抗炎作用。在临床上去氢吴茱萸碱被试用于治疗偏头痛，阿尔兹海默病。 ( 1 。1 3 ) 椭圆玫瑰树碱( 1 1 4 ，e l l i p t i c i n e ) 来源于夹竹桃科植物椭圆玫瑰树o c h r o s i a e l l i p t i c al a b i l l 的叶【，以及巴兰玫瑰树d c o l l f u $ a 的树皮【1 5 1 等。它具有细胞 毒作用，属于周期性非特异性药物，在动物实验中发现有迅速和严重的溶血作用 b 6 。该生物碱还具有广泛的抗瘤谱，对淋巴细胞白血病l 1 2 1 0 和p 3 8 8 、艾氏 腹水癌、大鼠肝癌、肉瘤1 8 0 等多种肿瘤细胞的生长皆有抑制作用。它直接作用 于拓扑异构酶，在无d n a 的情况下能形成稳定的复合物。能够促进拓扑异构 8 天津大学博士学位论文第一章文献综述 酶介导的d n a 断裂。临床用作抗肿瘤药物。 骆驼蓬碱( 1 1 5 ，h a r m a l i n e ) 也称为哈马灵，来源于骆驼蓬p e g a m u m h a r m a l al 的根、地上部分、种子【1 7 】，骆驼蒿p e g a m u mn i g e l l a s t r u mb e n g e 的 种子【1 川等。骆驼蓬碱能刺激多巴胺释放，通过维持巯基氧化还原酶的活性、抑制 巯基氧化和抑制多巴胺氧化产物的形成来保护脑腺粒体免受多巴胺氧化所致毒 性【1 9 1 。骆驼蓬碱对卡巴胆碱、组胺和k c i 诱导的豚鼠离体气管标本有松弛作用， 其活性与作用于b 肾上腺素受体有关，竞争性拮抗毒覃碱受体。骆驼蓬碱对血 管平滑肌的松弛作用依赖于内皮细胞。它作用于内皮细胞而释放n o ，c a 2 + 通 道的变化也是其松弛血管平滑肌的机制之一 2 0 1 。骆驼蓬碱对大鼠具有降低体温的 作用，其机制主要是通过5 - h t l a 受体的内源性5 - h t 刺激作用 2 1 】。骆驼蓬碱 在体外对于t 细胞、b 细胞和n k 细胞的功能具有抑制作用，且呈剂量效应。 但对巨噬细胞功能无抑制作用 2 2 1 。骆驼蓬碱对人胎盘d n a 拓扑异构酶i 具有抑 制作用，对癌性细胞系具有细胞毒活性l 。它在临床上可试用于治疗老年性痴呆 ( a d ) 洲、帕金森综合症嘲。在巴西用于治疗眼直肌【2 6 】，在伊朗用于治疗肿瘤【2 5 l 以及气喘、黄疸和腰痛。 ( 1 1 4 ) ( 3 ) 半萜吲哚类生物碱 啪 h 占h 3 1 1 1 5 ) 麦角新碱( 1 1 6 ，e r g o n o v i n e ) 来源于麦角菌科真菌麦角菌c l a v i c e p s p u r p u r e a ( f r ) t u l a s n e ( s e c a l e sc o r n u t u m ) 寄生在禾本植物黑麦s e c a l ec e r e a l el 子房中形成的菌核。它在兴奋子宫方面是麦角生物碱中最强的，起效快，毒性低 2 7 1 。通过对豚鼠离体输精管带下腹神经标本实验，表明本品对神经系统的作用与 去甲肾上腺素的作用基本相似，说明本品可能是一种直接作用型的拟交感药，与 几茶酚胺作用于同一受体。麦角新碱与安纳咖联合使用治疗三叉神经痛安全而有 效【2 8 】。临床也用于产后子宫出血。 麦角胺( 1 1 7 ，e r g o t a m i n e ) 同样来源于麦角菌科真菌麦角菌c l a v i c e p s p u r p u r e a ( f r ) t u l a s n e ( s e c a l e sc o r n u t u m ) 寄生在禾本植物黑麦s e c a l ec e r e a l el 9 天津大学博士学位论文第一章文献综述 子房中形成的菌核。麦角胺对于离体血管，可使外周血管平滑肌收缩；对整体动 物，使血管收缩而有升压作用，并产生代偿性心动徐缓 2 9 1 。由于血管收缩作用， 使动脉搏动幅度减小。这可能是麦角胺治疗偏头痛的药理依据。大剂量使用麦角 胺能阻断洳肾上腺素能受体，使肾上腺素的升压作用翻转，但不能阻止交感神经 递质的释放。本品还能增强巴比妥类、吗啡、美沙酮的镇静和催眠作用 3 0 , 3 1 1 。麦 角