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聚合物负载有机硒试剂在固相有机合成反应中的应用研究 中文摘要 本文首先介绍了聚合物负载有机硒试剂的制备及其应用研究进展，继而进一 步探索了聚合物负载硒试剂在固相有机合成反应中应用，具体研究内容和结果如 下： 首先，将1 交联的聚苯乙烯负载硒溴经硼氢化锂作用后与a 溴丙酸反应制 得聚合物负载c 【硒基丙酸试剂。将该试剂与酰基肼缩合酰化，再与芳基偶氮磷基 芳胺环合，最后用3 0 的双氧水氧化，制得乙烯基取代1 ，2 ，4 三唑衍生物，产 率为7 4 8 3 、粗产物纯度为8 8 9 4 。 其次，按上述方法制各的l 交联的聚苯乙烯负载硒化锂与环氧化合物作用 制得聚合物负载2 羟基烷基苯基硒醚试剂。将其和伯、仲卤代烃通过d 烷基化 反应，然后进行类似的氧化消除反应，提供了一种固相有机合成烯基烷基醚的 新方法，产物收率为7 4 9 0 、粗产物纯度为8 5 9 4 。 最后，在4 二甲胺基吡啶( d m a p ) 、二异丙基二硫代氨基甲酸二异丙股( d i c ) 和n - 甲基吗啉烈m m ) 存在下，将w a n g 树脂与c 【苯硒基丙酸于d m f 溶剂中反 应制得w a n g 树脂负载c 【苯硒基丙酸酯试剂。该试剂经- 二异丙胺基锂( l d a ) 作用后与醛反应，再按上述方法进行氧化脱硒，形成w a n g 树脂负载的 b a y l i s h i l l m a n 产物中间体，最后用o 1n 的m e o n a ( m e o h t f h ) 或n a o h 溶液 将目标产物从w a n g 树脂上切割下来，制得相应的b a y l i s h i l l m a n 产物，产率为 8 3 9 3 、粗产物纯度为9 0 9 6 。 上述提供的三类化合物的制备方法具有反应条件温和、操作简单、产率好等 优点，粗产物无需进步的分离即有较高的纯度。 关键词：固相有机合成；有机硒试剂；1 交联的聚苯乙烯：w a n g 树脂：乙烯基 取代1 ，2 ，4 - 三唑衍生物：烯基烷基醚：b a y l i s - h i l l m a n 产物；3 0 的双氧水；氧 化消除 江西师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t i n t h i sd i s s e r t a t i o n ，t h ep r e p a r a t i o no fp o l y m e r - b o u n do r g a n i cs e l e n i u mr e a g e n t sa n dt h e i r a p p l i c a t i o n si ns o l i d p h a s eo r g a n i cs y n t h e s i s ( s p o s ) w a sf i r s ti n t r o d u c e da n dt h e nt h es p o s b a s e do np o l y m e r - b o u n do r g a n i cs e l e n i u mr e a g e n t sw a sf u r t h e ri n v e s t i g a t e d f i r s t l y , r e a c t i o no fc r o s s l i n k e d ( 1 ) p o l y s t y r e n eb o u n ds e l e n i u mb r o m i d ew i t hl i b h 4 a f f o r d e dt h ec o r r e s p o n d i n gp o l y s t y r e n e s u p p o r t e dl i t h i u m s e l e n i d e ，w h i c hw a st r e a t e dw i t h a b r o m o p r o p i o n i ca c i dt of o r mp o l y m e r b o u n d 仪一s e l e n o p r o p i o n i ca c i d a c y l a t i o no ft h i ss e l e n i u m r e a g e n tw i t ha c i dh y d r a z i d e s ，f o l l o w e db yc y c l o c o n d e n s a t i o nw i t ha r y l p h o s p h a z o a n i l i d e s ，a n d o x i d a t i o n - e l i m i n a t i o nw i t h 3 0 h y d r o g e np e r o x i d ee f f i c i e n t l ya f f o r d e dv i n y l s u b s t i t u t e d 1 , 2 ，4 t r i a z o l e si ny i e l d s ( 7 4 8 3 ) a n dp u r i t i e s ( 8 8 - 9 4 ) s e c o n d l y ，t r e a t m e n to f t h ec r o s s l i n k e d ( 1 ) p o l y s t y r e n e s u p p o r t e dl i t h i u ms e l e n i d ep r e p i i r e d a sa b o v ew i t he p o x i d e sg a v ep o l y m e r b o u n d2 - h y d r o x y a l k y lp h e n y ls e l e n i d e s ，w h i c hw e r er e a c t e d w i t hp r i m a r yo rs e c o n d a r yo r g a n i ch a l i d e sa n ds u b s e q u e n to x i d a t i o n e l i m i n a t i o nw i t h3 0 h y d r o g e np e r o x i d et oy i e l dv i n y la l k y le t h e r si ny i e l d s ( 7 4 9 0 ) a n dp u r i t i e s ( 8 5 9 4 ) f i n a l l y ，r e a c t i o no fw a n gr e s i nw i t h a p h e n y l s e i e n o p r o p a n o i ca c i di nd m f i nt h ep r e s e n c e o fd i c d m a p n m mr e a d i l yg a v er i s et ow a n gr e s i nb o u n dc 【p h e n y l s e l e n o p r o p i o n a t ee s t e r w h i c hw a sr e a c t e dw i t hl d a f o l l o w e ds u c c e s s i v e l yb yt r e a t m e n tw i t ha l d e h y d ea n d3 0 h y d r o g e np e r o x i d ea f f o r d e dw a n gr e s i n b o u n d b a y l i s h i l l m a np r o d u c ti n t e r m e s i a t e ，a n d s u b s e q u e n tc l e a v a g ef r o mt h ep e gu s i n g0 1nm e o n ai nm e o h f f h f ( 1 ：4 ，v v ) o rs o d i u m h y d r o x i d ea q u e o u ss o l u t i o n a f f o r db a y l i s h i l l m a np r o d u c ty i e l d s ( 8 3 - 9 3 ) a n dp u r i t i e s ( 9 0 9 6 1 t h ee v i d e n ta d v a n t a g e so ft h ep r e s e n tm e t h o d sf o rp r e p a r a t i o no ft h ea b o v et h r e ec l a s s e s c o m p o u n d sa r em i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，e a s yo p e r a t i o n ，o d o r l e s s n e s s ，g o o dy i e l d s ，a n dh i g h p u r i t i e s ( b yh p l ca n a l y s i s ) o fc r u d ep r o d u c t sw i t h o u tf u r t h e ri s o l a t i o na n dp u r i f i c a t i o n 。 k e yw o r d s ：s o l i d p h a s eo r g a n i cs y n t h e s i s ；o r g a n i cs e l e n i u mr e a g e n t ；c r o s s - l i n k e d ( 1 ) p o l y s t y r e n e ；w a n gr e s i n ；v i n y l s u b s t i t u t e d1 , 2 4 - t r i a z o l e ；v i n y la l k y le t h e r ；b a y l i s h i l l m a n p r o d u c t ；3 0 h y d r o g e np e r o x i d e ；o x i d a t i o n - e l i m i n a t i o n i l l 聚合物负载有机硒试剂在同相有机合成反应中的应用研究 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我同工作 的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示谢意。 学位论文作者签名：孝p 蕾 签字日期：w 莎年石月f 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解江西师范大学研究生院有关保留、使用 学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权江西师范大学研究生院 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：喜p 蕾 签字日期：洒寥年6 月1 日 锄签名：锄订 签- ：7 - 日期：弦留年月尹日 聚合物负载有机硒试剂在同相有机合成反应中的应用研究 t 上一j 一 一、刖吾 组合化学作为一种新颖而富有创造性的有机合成与生物活性评价技术，具有 简便、快速、高效、易于实现自动化等特点。该技术一问世便在新药的研制中显 示出巨大的潜力，被称为新药研制中的“革命性突破”。问世于2 0 世纪6 0 年代 的固相有机合成( s o l i dp h a s eo r g a n i cs y n t h e s i s ，s p o s ) 是组合化学重要的内容之 一。1 9 6 3 年美国化学家m e r r i f i e l d 教授发表了第一例用不溶性树脂为载体的四肽 化合物( l e u a l a g l y v a l ) 合成的文章，标志着当代固相有机合成化学的丌始。 近半个世纪以来，固相有机合成已经从最初的肽合成扩展到各类有机小分子及复 杂天然产物的合成。目前，s p o s 仍处于快速发展阶段，是当今有机合成化学的 研究热点和前沿领域。它的发展方向包括：一方面，利用聚合物载体进行多步反 应来合成新的、具有生物活性的分子，并通过组合化学的方法建立分子库，以适 应高通量药物筛选的需要；另一方面，研制新型高效的聚合物试剂和催化剂，以 替代传统的低分子试剂用于有机合成之中【引。 s p o s 涉及多步有机反应，其中包括将反应物键合于高分子载体上的反应和 选择适当试剂从树脂上裂解产物，其原理如下图所示( s c h e m e1 ) ，其中a 为通 过适当连接桥( 1 i n k e r ) 连在树脂上的反应组分，b jc 为可溶性反应物，分别与 a 和固载化中间体a b 反应形成键合于载体上的产物a b c ，再用适当试剂 裂解即可。 p 江噙上吩愠二b 上 寸卜a b c c l e a v a g e a b c s c h e m el s p o s 具有以下特征：1 ) 大大简化了反应后处理操作；反应完毕，只需简 单过滤，用溶剂冲洗，从而省略了费时、麻烦的分离纯化步骤，因而特别适合于 小量和微量反应。2 ) 可充分利用热力学和动力学因素促进反应：相同条件下， 固相反应不如液相反应完全，且反应条件不宜苛刻，但可增加廉价的反应试剂促 江阳师范人学硕十学位论文 进反应完全，过量的试剂以及在液相中生成的副产物可简单地用溶剂冲洗，过滤 清除。3 ) “稀释原理”的应用，交联度高而负载低的树脂( 衍生化官能团 8 0 ) ( s c h e m e6 ) 。 r r h 沪s e b r s c h e m e6 h 2 0 2 r r r 1 s c h e m e7 6 m e e 聚合物负载有机硒试剂在同相有机合成反虑中的应用研究 又如该课题组由苯胺与硒溴树脂出发，制得硒基吲哚树脂，再与c 【，1 3 - 不饱和 羧酸反应，继而在a i b n 引发下生成的碳自由基与碳碳双键反应成环，合成了一 系列二氢吲哚衍生物( s c h e m e7 ) 。 w i r t h 的研究小组则1 4 】合成了聚合物负载手性硒化合物并在手性呋喃环等 化合物的合成中获得了应用( s c h e m e8 ) 。 一b 批r 2 谨 s c h e m e8 最近，b a r r e r o 等 15 】利用n 氯丁二酰亚胺州c s ) 催化量的聚合物负载硒溴试 剂对p o l y p r e n o i d s 进行区域选择性的烯丙基氯化，方便地制得了具有生物活性的 萜类化合物( s c h e m e9 ) 。 c a t a l y t i c 搿导譬 q 。i p 妄 小纠导旦i c i 淤小l 介孑r 、 巾 h y d r o x y l a t e d 。t e r p e n o i d s r n s c h e m e9 黄宪教授领导的研究小组多年来一直从事有机硒、碲化合物在有机合成中 的应用研究。最近几年，在利用聚合物负载硒试剂参与有机小分子、特别在杂坏 化合物类的固相有机合成方面进行了大量的研究工作。相继合成了聚苯乙烯负载 ：阪 嚷和一 江西师范大学硕十学位论文 苯基苄基硒醚、聚苯乙烯负载硒代磺酸酯、聚苯乙烯负载硒代羧酸酯、聚苯乙烯 负载炔丙基硒醚、聚苯乙烯负载烯丙基硒醚等试剂，并在固相载体上完成了烯丙 醇以及烯烃( s c h e m el o ) 1 6 a 、a ，d 不饱和炔基砜( s c h e m e11 ) 1 6 b 1 、c 【，p ，不饱和烯 基砜, ( s c h e m e1 2 ) 1 6 c 、c l ，1 3 - 不饱和炔基酮( s c h e m e1 3 ) 1 6 d 、p 酮砜( s c h e m e1 4 ) 【】、p 酮酯( s c h e m e1 5 ) 1 6 q - 荆 l j 、分子的的合成以及环戊烷和四氢呋喃衍生物 ( s c h e m e1 6 ) 1 6 9 、0 l ，d 丁烯酸内酯( s c h e m e1 7 ) 1 6 h 、3 ，5 二取代异嗯哗啉衍生 物( s c h e m e1 8 ) 【1 6 i 】、内黄酮化合物( s c h e m e1 9 ) 【16 j 】、( d 1 ，2 二杂环取代乙烯 ( s c h e m e2 0 ) 1 6 k 1 、1 , 2 ，3 三唑( s c h e m e2 1 ) 、( s c h e m e2 2 ) 【1 6 i 】等杂环化合物的合成。 r i 产式 h h 2 0 2 p h h 2 0 2 p h a r s 0 2 n a d m f r t h 2 0 2 r r 2 + 0 卜_ s e s 0 2 a r h r r 1 c h ( o h ) r 2 2 r 2 + 0 一s e 0 2 h + s c h e m e1 0 s 0 2 r + o s e 0 2 h s c h e m e1 1 1 b f 3e t 2 0 沪s e 年h p h c h 2 r o - s e 午h p h r 1 c h ( o h ) r 2 r e ：。：r 7 、s o ， 妒r ：必s o ：r 1 ， o r2 a i b n ，c 6 h 6 s c h e m e1 2 8 旦三s o ：r h 7、 2 坛以 ?蒙 r 、j a a， 2 、 k f g 、 旧 阳 卅 一 州 o h 聚合物负载有机硒试剂在固相有机合成反应中的应用研究 a r 嚣h fm f 沪s 柏t ，d v c u d m f 8 0 0 c r c o c s c h e m e1 3 o 0 卜s e 人r 僻 r co c i 沪s e c u r - _ p s e b r 一- - i 东未口。二o r s 叫p 令s s e 勺 a l b n ，p h h反o 。a r 一 一 o - s e b r 1 jl d a - 7 8o c 2 1r c h o e t o m a j o r s c h e m e1 4 熹p s e n a b r c h 2 c o o e t 人h o 丫r - p s e 占h c 0 6 皂l h 2 0 2 s c h e m e1 5 伊s e s 0 2 a r a r o p h h a i b n 2 e t 2 e t + p s e c h 2 c o o e t o - s e b r 墼沪s e n a o 土 r 2 r 3 、一一 ，。 ； i r m l n o r s c h e m e1 6 r 1c h b r c o o h o 1 ) 9 - b b n t h f 5 6 8 7 y i e l d 8 0 p u r i t y h 2 0 2 - - - - - - - - - - - t h f 2 5o c 2 ) h 2 0 2 ，n a o h a r = p h 。p - m e c 6 h 4 r 1r o - s e 占h c h 些lp s e 毒h c o o l 兰堕j 7- _ - _ _ - - - - r 9 o + 沪s e 0 2 h 江西师范人学硕十学位论文 口s e b r n a b h 4 t h f d m f 1 b r 2 o - s e c h 3 + r o - - s e n a o o - - s e b r n a b h 4 t h f ，d m f 1 ) l d a t h f 7 0 。c p s e b r z n c l 2 ，d c m p s e n a 2 ) c h 2 = c ( r 。) c h z b r 。 r 。 p s 厂一 s c h e m e1 7 s c h e m e1 8 o s c h e m e1 9 4 0o c 6h s e 勺 ，n 、r n r 1c h = n o h n c s d c m e t 3 n ，r t r 3 c h = n o hh 2 0 2 ，t h f n c s d c m e t 3 n ，r t o - - s e b r r 53 h 2 0 2 。 p s f r 3 c h = n o h n c s d c m e t 3 n r t s e 勺 1 ) c h 2 - c h c 。h s e 国 2 ) t - b u o n a r 1h 2 0 2 o n a n 3 ，r 1 p r o l i n e c u l e t 3 n d m s o 1 ) l d a ，t h f 7 0o c s c h e m e2 0 o h o 。r s e p r i ，n - n - n r 1 一n 、n - n 2 ) c h 2 = c ( r 2 ) c h 2 b r r r 1 c h = n o h ( a ) r 3 s e 勺 o h p 猕r ( b ) 聚合物负载有机硒试剂在剧相有机合成反应中的应用研究 n a n 3 p 一， s c h e m e2 1 r 1 h 2 0 2 _ _ - _ 。 r 2 r 1 最b - n 量磁o r 1 企丫r 1 旦念n 一i v s c h e m e2 2 我们课题组在黄宪教授的指导下，进一步探索了聚合物负载硒试剂参与的固 相合成研剜1 7 】。如研制了聚苯乙烯负载硒基亚烷基三苯膦烷、烯基硒醚、d 硒基 羰基化合物、硒甲基膦酸二乙酯、硒甲基苯基砜、n 硒基吗啉、n ，n 二乙基苯 硒基胺、2 - 羟基烷基苯基硒醚、p 溴乙基硒醚、乙烯基硒醚等试剂的制备，并在 固相载体上实现了酮、醛、烯丙基醚( 酯) 、a 卤代醛、a ，b 不饱醛，二取代、 三取代烯烃、c 【一醛基c 【，b 一不饱和环酮、芳基烯醚、丙烯酰胺、取代异嗯哗( 啉) 衍生物等化合物的合成，这些新型聚合物负载硒试剂均具有良好的反应活性，简 化了分离、纯化等操作步骤，树脂大多可再生与循环利用。 聚合物负载有机硒试剂能较好地克服了其相应的缺点，分离、纯化操作简便， 并且树脂大多可再生循环使用，体现了绿色化学的特征。鉴于有机硒试剂在有机 合成中的重要地位和在组合化学中的应用前景，本论文拟在本课题组原末的工作 基础之上，进一步探索聚合物负载有机硒试剂在有机合成中的应用，该项研究将 具有重要的理论意义和实际应用价值。 本论文工作设想与主要研究内容： ( 1 ) 拟用聚苯乙烯负载c c 一硒基丙酸试剂与酰基肼缩合，继而与芳基偶氮磷基芳胺 环合，再经氧化一消除反应，提供乙烯基取代一l ，2 ，4 一三哗衍生物的固相有机 合成新方法。 ( 2 ) 拟从聚苯乙烯负载硒溴试剂出发，研制几种新型的聚苯乙烯负载2 羟基烷基 江曲师范人! 学硕十学何论文 苯基硒醚试剂，将其和卤代烃通过d 烷基化反应，然后氧化消除，提供一种 固相有机合成烯基烷基醚的新方法。 ( 3 ) 拟将仅苯硒基丙酸联结到w a n g 树脂上，制得w a n g 树脂负载的0 c - 苯硒基丙 酸酯试剂，并探索该试剂参与b h 产物的固相有机合成的新方法。 聚合物负载有机硒试剂在俐相有机合成反应中的戍j l f j 研究 主要测试仪器和化学试剂 1 主要测试仪器 核磁共振谱：1hn m r ( 4 0 0m h z ) 和1 3 cn m r ( 1 0 0m h z ) 由b r u k e r a v a n c e4 0 0 m h z 型核磁共振仪测定，用c d c l 3 或d m s o 比作溶剂。 红外光谱：p e r k i n e l m e rs po n ef t - i r 光谱仪测定，固体采用压片法，液体采 用液膜法。 质 谱：由m s 用h p 5 9 8 9 b 质谱仪测定( e i ，7 0 e v ) 。 元素分析：由c a r l oe r b a1 1 0 6 仪元素分析仪测定。 熔点：w c 1 型显微熔点仪，温度未经校正。 2 主要化学试剂 反应装置经充分干燥，如需氮气保护下进行反应的己在实验中予以说明。无 。- 水环己烷、四氢呋喃( t h f ) 和无水乙醚使用前经钠二苯甲酮回流重蒸；n ，n 二甲基甲酰胺( d m f ) 先用苯回流脱水，再加少量c a h 2 减压蒸馏；甲苯使用前 经钠回流重蒸；其它溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷经五氧化二磷回流、重蒸，加分 子筛保存。它市售试剂，如固体，均充分干燥处理? 如液体，重蒸，并加分子筛 j 浸泡。 硒粉、硫酸二甲酯、水合肼、四甲基乙二胺、无水硫酸镁、硫代硫酸钠、氢 氧化钠，盐酸，正丁基锂，碘化钾，氢化钠，硼氢化钠，冰醋酸，乙酸乙酯，正 己烷，碳酸氢钠，三氯化磷，3 0 的双氧水、吡啶、三氟乙酸、三乙胺，邻二氯 苯，苯酚，环氧氯丙烷，氯化三乙基苄基铵，氧化苯乙烯，苯酰基肼，苯甲基酰 基肼，甲基酰基肼，烯丙基溴，溴乙烷，碘甲烷，异丙基溴，苄氯，炔丙基溴，溴 苯，环乙烯基溴，叔丁基氯，苯甲醛，4 硝基苯甲醛，4 甲氧基苯甲醛，4 甲基 苯甲醛，4 氯苯甲醛，3 氯苯甲醛，2 , 4 二氯苯甲醛，2 , 6 二氯苯甲醛，对氟苯甲 醛，2 萘醛，2 呋喃醛，2 吡啶醛，3 苯基丙醛，币丁醛，乙酰氯，n n 二环己 基碳二亚胺，二异丙基二硫代氨基甲酸二异丙胺，4 二甲胺基吡啶，n 甲基吗啉 等购于国内或a l d r i c h 公司。 江阳师范人学硕十学伊论文 三、聚苯乙烯负载仅硒基丙酸试剂参与乙烯基取代1 ，2 ，4 三唑化合物的固相有机合成 3 1 引言 杂环类化合物在自然界和人体内广泛存在，而且往往具有重要的生理活性， 有的己成为临床治疗药物。此外，许多杂环化合物还是有机合成的重要中问体或 作为支架结构用于分子组合库的衍生物合成。自1 9 9 2 年e l l m a n 报告了固相合成 苯并二氮衍生物后【l8 l ，s p o s 技术已广泛用于杂坏化合物的合成阶段。到目前为 止，用s p o s 方法已合成出了种类繁多的杂环化合物。 众多的哗类杂环衍生物以其良好的生物活性以及药效高j 杀菌谱广，内吸性 好等特点，一直很受药物及农药工作者的重视【1 9 j 。n 取代1 ，2 ，4 三唑类化合物 即是其中较有影响的一类( f i g 1 ) 。这一领域的研究从6 0 年代未丌始，德国拜耳 公司和比利时j a n s s e n 药物公司对1 取代三唑类衍生物的杀菌活性进行了研究 2 0 】。随后b u e c h e l 等报道了1 三苯甲基三哗类化合物对植物病源菌具有高度 活性。因此，三哗类化合物具有良好的生物活性立即引起了世界范围内各大农药 公司的广泛重视，当时形成了一股研究、丌发三哗类杀菌剂的热潮。一系列高效、 低毒、广谱、内吸性好的三哗类杀菌剂的新品种被各大公司相继推出。令研究者 鼓舞的是，深入的研究又发现，众多的三哗类化合物不仅具有广谱高效的杀菌活 性，还具有良好的植物生长调节功能。随后推出的兼有杀菌活性的三哗类植物生 长调节剂，无疑为三唑类化合物的研究与开发注入了新的活力。虽然自第一个较 有影响的商品化三唑类高效杀菌剂三唑酮问世以来【2 2 】，已有3 0 余年，并已 有数以万计的具有生物活性的新三唑类化合物被合成。但三唑类化合物的研究至 今仍是农药化学工作者研究的热点之一。 ( r 1 r 2 r 3 h ) 。( r 1 ，r 2 m ) 1 4 能肥r 形on 多一鼎h形抓 n 芦心形巩 rr笠时厂6 聚合物负载有机硒试剂在咧相有机合成反应中的应用研究 f i g 1 最近，y e u n g ，k s 等【2 3 】提供了一种方便、有效的在微波辅助和k 2 c 0 3 促 进下的腈和酰肼之间环合形成3 ，5 二取代1 ，2 ，4 三哗化合物的方法( s c h e m e1 ) 。 0 r 1 - - c n + h 。n n 儿r h 1 5 0o c 。u w a v e n n h k 2 c 0 3 ，n - b u o hr ，么於r 2 s c h e m el 聚合物支载的固液有机合成具有操作简单、产物易分离、环境污染较少等 优点。一般采用温和的或选择性的切割条件将产物从固相载体上解离出来，再通 过过滤、洗涤等手段得到纯净的最终产物。 随着组合化学的迅速发展，兼容固相合成和溶液相合成优点的液相有机合成 ( l i q u i d p h a s eo r g a n i cs y n t h e s i s ) 方法己成为实现组合化学的一条重要途径。目前， 可溶性聚合物支载的1 ，2 ，4 三哗化合物的有机合成己引起了化学工作者的兴趣。 比如，w a n g ，j k 课题组先后用聚乙二醇6 0 0 0 负载液相无痕合成了3 烷氨基4 ， 5 二取代1 ，2 ，4 三唑【2 4 1 ，3 ，5 二取代1 _ 2 ，禾三哗化合物( s c h e m e2 ) 2 5 】，产物 的产率和纯度都很高。 p 6 h m w = 6 0 0 0 d i h y d r o x y p e g 兮o h o o 竺生口：m e - k r lj ：lj 1 l v - e p y ，d c m r t s c h e m e2 h 。蕃。 k 2 c 0 3 ，d m f n n p m e n h 2 0 h h c 分o c h o 百 口。删詈口。长毗詈口。蕃 p 。江n h 且r a r y l a c y lh y d r a z i d e s q , o m e 可一三d c m , r t n - n ， r 2 氐凡 、“ 江两师范大学硕十学位论文 s c h e m e3 w a n g ，y g 研究小组也报道了用聚乙二醇6 0 0 0 负载液相无痕合成3 ，5 二取代1 ，2 ，4 三唑的类似方法( s c h e m e3 ) 。在每步反应过程中，聚乙二醇负载 的中问体只需要简单的沉淀、抽滤即可分离纯化，产物的产率和纯度均较高。该 小组【2 7 】继续研究了聚乙二醇支载l ，3 偶极环加成反应液相平行合成强荧光物质 四芳基4 ，5 二氢一1 ，2 ，4 三唑的新方法( s c h e m e4 ) 。该方法所得产物的产率和纯 度均较高。 口o h 慨c c h 。 o p 。c h 。 o m e m e 主二n h n h ：h c t e a e t o h r e f l u x 0，、 p 。埝啡兮詈。b 掣 r 1 鲨二u ：竺! ：竺竺_ 。、。弋 p 川 叫3 洲 二：囝 s c h e m e4 哈。螂譬一 s c h e m e5 h r 1 、n m e n n r 近来，在不溶性聚合物载体上，通过固相有机合成技术制备该类化合物的研 究已有报道。s a m a n t a 和y l i k a u h a l u o m a 2 8 1 和g o n gy d 等【2 9 】相继研究了3 ， 5 二取代1 ，2 ，4 三唑化合物( s c h e m e5 ) 、3 ，4 ，5 三取代一1 ，2 ，4 - 三唑化合物 ( s c h e m e6 ) 。 1 6 m e 聚合物负载有机硒试剂在同相有机合成反应中的应用研究 旷c l o 八s 八s 一旷s 八s 臼r 1 r n ，一r 3 n 儿n ，n 丫刚一 h 岸r 2 h2 n 、 旷s 八2 k 1 p n r 2 h 2 n s r 3 n 儿n ，n y r l h b n | h 2 n s c h e m e6 f e h r e n t z 等3 0 1 从聚合物负载氨基酸试剂出发，实现了3 ，4 ，5 三取代1 ，2 ，4 三唑化合物的固相合成( s c h e m e7 ) 。 q 筒挚二r a 。p , q 筒v a l 圣一 o = b 。c t f m o c lp o l y m e r i i n k e r s c h e m e7 1 ，2 4 嗯二唑类化合物的固相合成报道较少，可见，研究该类化合物有效的 固相有机合成方法仍是一个十分有价值的课题。 近来，乙烯基取代的l ，2 ，4 嗯二畔衍生物引起了化学、医学和药学工作者的 关注，因为该类化合物具有极好抗突变、抗菌和抗爱滋病毒等生物学特性1 3 。但 是，到目前为止，在l ，2 ，4 嗯二哗环上引入乙烯基取代基的研究尚未见文献报道。 为此，我们拟从聚合物负载的c c 硒基丙酸试剂出发，研究乙烯基取代的1 ，3 ，4 嗯 二唑衍生物的固相有机合成新方法。 3 2 聚苯乙烯负载a 硒基丙酸的制备 首先，我们选择了1 交联的聚苯乙烯为载体，参考文献1 的方法合成了 聚苯乙烯负载硒溴试剂，反应过$ ! 呈女l ：i t ( s c h e m e8 ) 。再按路线( s c h e m e9 ) 制得 r一 瞥，喇 u 一l h n q 江两师范大学硕士学位论文 聚苯乙烯负载a 一硒基丙酸。 o - o 岽拱筹 - - u 誉斋p s e m e 彳石石面i 百而扩m e o s e b r 1 素 s + m e b b rr 。 蒜p s e b r l i b h 4 t h f r t 1h p s e l j c h 3 c 百h ( b r ) c o o h s c h e m e8 在氮气保护下，将硒溴树脂( 1 ) 浸泡于t h f 币d d m f 的混合溶剂中，加入 l i b h 4 ，室温下搅拌反应1 h ，树脂由深红色转变成白色，缓慢滴加q 溴代丙酸的 t h f 溶液，继续反应6h 。过滤，树脂依次用饱和的碳酸氢钠溶液、水、四氢呋 喃和二氯甲烷洗涤，真空干燥即得淡黄色的聚苯乙烯负载c c 硒基丙酸试剂( 2 ) ， 其红外光谱在1 7 1 0c m 1 处出现强的羰基吸收峰。 参考文献p 2 j 的方法，将负载型的c c 硒基丙酸( 2 ) 溶胀于苯中，加入过量的 正丁基锂溶液，用酚酞做指示剂，再以标准的盐酸返滴定，。求得其功能基含量为 1 2 0m m o l g 。 3 3 聚苯乙烯负载乙烯基取代的1 ，2 ，4 三唑化合物的制备 0 卜- s e c t h - c oo o h c h 。 2 p u 、n m 、文 矗2 k 1 4 r 1 c o n h n h 2 c h 2 c 1 2 o - d c c ，e t 3 n ，r t 。2 4 h h 2 0 2 t h f 0 。c o 5h t h e nr t 1h s 一丫r 1 c h 3 “ o 3 n n 沁人n 入r ， r 2 n p n r 2 h o d i c h l o r o b e n z e n e r e f l u x 5h + 沪s e 0 2 h 5 6 hoo 3 c ： h 2 c ，ces o 聚合物负载有机硒试剂在l 刮相有机合成反应中的应用研究 s c h e m e9 t a b l e1 t h ey i e l d sa n dp u r i t i e so fv i n y l - s u b s t i t u t e d1 ，2 , 4 一t r i z o l e s5 a 一5 i 3o v e r a l l y i e l d sb a s e do np o l y s t y r e n e s u p p o r t e da - s e l e n o p r o p i o n i ca c i d2 ( 1 2 0m m o lc o o h g ) 5d e t e r m i n e d b yh p l co fc r u d ec l e a v a g ep r o d u c t ( 九= 2 5 4n m ) 。w i t ht h es e c o n dr e g e n e r a t e dr e s i n1 dw i t ht h et h i r dr e g e n e r a t e dr e s i nl 。 。w i t ht h ef o u r t hr e g e n e r a t e dr e s i n1 在获得聚苯乙烯负载的a 硒基丙酸( 2 ) 之后，我们探索了该试剂参与乙烯 基取代的l ，2 ，4 三唑化合物的固相有机合成方法( s c h e m e9 ) 。作为关键步骤， 我们选择反应底物之一苯酰基肼与树脂( 2 ) 进行了缩合反应条件的优化。经过 实验，当选择n ，n 二环己基碳二亚胺( d c c ) 为缩合剂，用二氯甲烷为溶剂， 于室温下反应2 4h ，该反应可进行完全。因为相应树脂( 3 a ) 的红外光谱在1 5 9 5 c m 1 附近出现了酰胺中的羰基吸收缝，而原来树脂( 2 ) 在1 7 2 6c m 。处的羧酸羰 1 9 江西师范大学硕士学位论文 基吸收峰则完全消失。然后，用4 1 3 - - 氯苯为溶剂，将中间体( 3 a ) 与n 芳基偶氮 磷基芳胺( a r n = p n h a r ) 加热回流5h ，即得树脂( 4 a ) ，其红外光谱在 1 6 3 5 1 6 4 1c m 。处c = n 吸收峰，而原树脂( 3 a ) 在1 5 9 5c m 一处的酰羰基吸收峰完 全消失。 最后一步将产物从聚苯乙烯载体上切割下来，我们仍使用3 0 的双氧水对 树脂( 4 a ) 进行了无痕迹切割获得了4 ，5 二苯基3 乙烯基1 ，2 ，4 三唑( 5 a ) ，收率 8 2 ，粗产物无需进一步纯化，用h p l c 分析其纯度为9 4 。 类似地，改变反应低物，获得其它结构相似的乙烯基取代的，2 ，4 三唑化合物， 这些产物的收率和纯度均良好，实验结果见t a b l e1 。 氧化切割后的残余树脂聚苯乙烯负载亚硒酸的红外光谱与文献【3 3 】一 致，没有残留的c = n 等特征吸收峰，晚明氧化消除反应进行彻底。残余树脂一 聚苯乙烯负载亚硒酸与k i n a 2 s 2 0 3 3 4 1 作用后，在与溴1 反应可再生为聚合物 负载硒溴试剂( 1 ) 。 同样地，我们以合成目标化合物4 ，5 二苯基3 乙烯基1 ，2 ，4 三唑( 5 a ) 为例， 进一步考察了聚合物负载试剂再生、循环使用的有效性。 从t a b l el 可知，在相同的反应条件下，聚合物负载硒溴试剂( 1 ) 第二次使 用后i 化合物( 5 a ) 的产率为8 0 ，第三次循环使用后化合物( 5 a ) 的产率为7 8 ，第四次循环使用后化合物( 5 a ) 的产率为7 6 ，这表明聚合物负载硒溴试剂 ( 1 ) 经过3 - 4 次使用后，会导致产物收率有所下降，但粗产物的纯度均在9 0 以上。另一方面，从t a b l e1 中还可发现，不同反应底物基团的性质( 大小、脂 肪还是芳香取代基等) 对相应产物的收率未产生明显的影响。 结论： 以聚苯乙烯负载c c 硒基丙酸试剂与酰基肼缩合，继而与芳基偶氮磷基芳胺坏 合，再经氧化消除反应，以较高的产率和良好的纯度得到乙烯基取代1 ，2 ，4 - 三唑 衍生物，反应温和，操作简单，聚合物负载的硒试nn - 7 在一定程度上实现循环使 用，提高了原子经济性。 3 4 实验部分 聚合物负载有机硒试剂在同相有机合成反应中的应用研究 1 、聚苯乙烯负载硒溴( 1 ) 的制备 ( 1 ) 二甲基二硒醚的制备 3 5 】 2 5 0m l 烧瓶中加入1 9 7 5g ( 0 2 5m m 0 1 ) 硒粉，氢氧化钠( 1 5g ) 和7 5m l 水 配成的烧碱溶液，水浴冷却，滴加8 5 的水合肼1 6 2 5g ( 0 2 6r e t 0 0 1 ) ，3 0m i n 内 滴完，室温下搅拌7h ，在2 - 3h 内滴加硫酸二甲酯3 1 5g ( 0 2 5m m 0 1 ) ，保持温 度1 5 2 0o c ( 注：放热反应) ，终点现象是溶液从深红色转变为紫红色，上层出 现油珠。实验完毕之后加入2 5 0m l 水稀释，分三次用二氯甲烷( 每次2 5m l ) 萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸馏除去二氯甲烷，常压蒸馏得二甲基二硒醚， 收率为7 9 。 ( 2 ) 聚苯乙烯树脂的洗涤处理【3 6 】 聚苯乙烯树脂用氢氧化钠( 1 m ) 、盐酸( 1 m ) 、氢氧化钠( 2 m ) 二氧六环 1 ：2 ) ， 水，n ，n 一二甲基甲酰胺依次于6 0 8 0o c 搅拌洗涤各1h 。再甩盐酸甲醇( 2 m ) ，水， 甲醇，甲醇- 7 - 氯甲：嗷l ：1 0 ) 依次在室温搅拌洗涤各1h 。过滤，抽干，于6 5 0 c 真 空干燥2 4h 。 ( 3 ) 聚苯乙烯负载甲基硒醚树脂的制备一3 7 1 氮气保护下，将2g 洗涤处理过的2 0 0 4 0 0 目1 交联的聚苯乙烯先用1 5m l 环己烷浸泡过夜，室温搅拌下加入2 8m l