HDL HDL-C研究的现状与展望PPT课件.ppt

1,HDL、HDL-C研究的现状与展望,.,2,CHD与HDL-CFraminghamHeartStudy,Gordon,Castellietal.AmJMed1977;62:707714,0,50,100,150,200,每千人冠心病发病率,90%,组间比较:P=.08,ITT分析组间比较,P=.048.,0.044mm(P.001),0.014mm(P=.23),他汀+烟酸,他汀+安慰剂,TaylorAJetal.Circulation2004;110:3512-3517.,10,ARBITER2:终点事件,复合临床终点不稳定心绞痛/心梗入院中风猝死血管再通术,PatientswithEvent(%),P=.20,9.6,3.8,60%,他汀+安慰剂,他汀+烟酸,TaylorAJetal.Circulation2004;110:3512-3517.,11,12,13,14,进一步对升高HDL-C新途径的探索Torcetrapib系列研究3项替代终点研究：ILLUSTRATE1、RADIANCE12、RADIANCE231项临床终点研究：ILLUMINATE4,1.NissenSE,etal.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.KasteleinJJP,etal.NEnglJMed2007;3563.AHA/ACC2007年会4.Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22.,15,Torcetrapib的临床终点研究：ILLUMINATE,4-6周阿托伐他汀导入期，LDL-C降至100mg/dL(2.6mmol/L),Torcetrapib+阿托伐他汀,阿托伐他汀,计划随访4.5年,Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22,16,Torcetrapib显著升高HDL-C(72.1%)，主要终点事件风险未降反增,100,98,96,94,92,90,0,90,180,270,360,450,540,630,720,810,未发生事件的患者比例(%),*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛,HazardRatio1.25P=0.001,阿托伐他汀事件数:373,Torcetrapib/阿托伐他汀事件数：464,随机分组后时间（天）,Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22,25%,17,对Torcetrapib/阿托伐他汀组的Post-hoc分析,HDL-C60mg/dl作为参照,*P0.05,18,ILLUMINATE研究被迫提前终止，对HDL-C的探讨依然在继续,什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？药物本身的副作用！Torcetrapib的靶点外效应：如影响血管紧张素-醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高CETP抑制剂的类效应？虽升高HDL-C水平，但影响HDL功能？使HDL不能有效转运？HDL如何影响动脉粥样硬化进程？,Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22,19,Torcetrapib的替代终点研究：升高HDL-C，未能影响动脉粥样硬化进程,1.NissenSE,etal.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.KasteleinJJP,etal.NEnglJMed2007;3563.AHA/ACC2007年会,Torcetrapib相关研究（均随访2年）：,受试者收缩压升高了4.6mmHg,20,AmJCardiol.2007Jun15;99(12):1698-705对HDL-C作用的大讨论,21,HDL的“质”比HDL-C的“量”更重要,HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关单纯血浆HDL-C水平不能代表HDL功能，HDL本身的功能具有两面性HDL与心血管疾病的关系还有待探索,AmJCardiol.2007Jun15;99(12):1698-705,22,HDL通过影响胆固醇逆转运发挥作用,23,24,SR-BI的跨膜结构（或以二聚体形式发挥作用）,25,肝SR-BI选择性摄取HDL-C,HDL-C,26,“HDL-C”具有两面性Thetwofacesofthegoodcholesterol,“好”HDL-C：正常的、抗炎症HDL-C对胆固醇逆转运有作用控制MCP-1水平apoA-1协助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化减少氧化性脂质的产生,CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705,“坏”HDL-C：受损的、促炎症HDL-C胆固醇逆转运能力减弱apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用促进MCP-1和粘附分子生成,27,HDL的代谢途径，导致形成不同的HDL颗粒,DanielJ.RaderTheJournalofClinicalInvestigation2006;116:3090-3100,28,什么原因促使“好”HDL变“坏”？Thetwofacesofthegoodcholesterol,研究显示，下列因素会影响HDL的功能外科手术1流感2慢性系统性炎症3,4，如冠心病、糖尿病、CTD等,VanLentenBJ,etal.JClinInvest.1995;96:27582767VanLentenBJ,etal.Circulation2001;103:22832288.AnsellBJ,etal.Circulation2003;108:27512756.McMahonM,etal.ArthritisRheum2006;54:25412549.,CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705,在上述原因作用下，HDL颗粒构成发生改变，从而失去抗动脉粥样硬化作用。这种改变包括：HDL上的apoA-1含量减少，结构功能受损，影响胆固醇逆转运HDL内的抗氧化酶(如对氧磷酸)含量减少，同时形成氧化性磷脂,29,Torcetrapib的研究对现实的意义,发展以HDL-C为目标的治疗方法时，应更多关注HDL的功能，而不单纯是HDL-C水平目前认为升高HDL-C会带来临床获益，还为时尚早,C