生化遗传病PPT课件.ppt

生化遗传病 Biochemicalgeneticdisorders 生化代谢异常所致的疾病 包括合成代谢 分解代谢 代谢调控等 Garrod 1899 针对尿黑酸尿症 AR 提出先天性代谢差错 inbornerrorofmetabolism 的概念Pauling 1949 针对血红蛋白病提出分子病的概念 所有生化遗传病都是分子病遗传方式 大多数为AR 少数为XR 极少数为AD XD要求 发病机制 临床表现 遗传方式 Biochemicalgeneticdisorders 种类 血红蛋白病血浆蛋白病 血友病 酶蛋白病受体蛋白病膜转运载体蛋白病药物反应的遗传基础 血红蛋白病 血红蛋白分子结构及其遗传控制血红蛋白变异体与血红蛋白病珠蛋白生成障碍综合征 地中海贫血 血红蛋白分子结构及其遗传控制 血红蛋白分子结构及其类型Hb Hemoglobin 2 非 2 链141aa非 链146aa Human and globinclusters a1anda2genesdifferslightlyoverthe5 untranslatedregionsandtheintrons buttheydiffersignificantlyoverthe3 untranslatedregions 16pter p13 2 136aa G gly甘 A Ala丙 11pter p15 4 珠蛋白肽链的发育演变 不同时期血红蛋白的组成 血红蛋白变异体与血红蛋白病 血红蛋白变异体由血红蛋白变异体导致的血红蛋白病 血红蛋白变异体 血红蛋白结构变异的机制单个碱基变换 错义突变 无义突变 终止密码突变密码子缺失或插入移码突变融合突变 产生融合基因 血红蛋白结构变异的机制 单个碱基变换 singlebasevariation 错义突变 missense HbS 6谷 缬 链第6位密码子GAA GAG GTA GTG 无义突变 nonsense HbMckeesRorks 145UAU 酪 UAA NMD机制 终止密码突变 HbConstantSpring 142UAA 终止密码 142CAA 谷氨酰胺 直到173位出现下一个终止密码为止 链延长到172个氨基酸 血红蛋白结构变异的机制 密码子缺失或插入 codondeletion insertion 如 HbLeidon 6谷 0HbLyon 17赖 0 18缬 0HbGrady 116 118插入谷 苯丙 苏 血红蛋白结构变异的机制 移码突变 frame shiftmutation 插入或缺失的碱基不是3的倍数 造成突变部位以后的密码子均要发生改变 导致移码突变 如 HbTak的 基因第146 147密码子之间插入AC终止密码146147苏氨酸CAC插入ACUAA CAC ACU AA 血红蛋白病分子基础 融合突变 融合基因 fusiongene 二种非同源基因的部分片段拼接 称为融合基因 血红蛋白变异体功能的改变 溶解度降低HbS不稳定血红蛋白HbBristol 67缬 天O2的亲和力增高HbBristol 67缬 天O2的亲和力降低HbZurich 67组 精形成高铁血红蛋白HbM Boston 58组 酪合成速率降低HbCS 由血红蛋白变异体导致的血红蛋白病 共同的临床表现溶血性贫血青紫红细胞代偿性增多症 镰形细胞贫血 sicklecellanemia HbS病 发病机制 6谷 缬 s sHbS S正常 CCT GAG GAGHbS CCT GTG GAG HbC 6谷 赖与HbS 6谷 缬属等位变异 这2个珠蛋白基因称为真等位基因 eualleles 异位变异则称为异等位基因 heteroalleles HbS病 临床特征 严重溶血性贫血 脾肿大 血管阻塞危象 剧烈疼痛遗传方式 AR 血红蛋白病 HbM遗传性高铁血红蛋白血症发病机制 HbM Boston 58组 酪临床特征 青紫 无贫血继发性红细胞增多遗传方式 AD 珠蛋白生成障碍综合征 珠蛋白生成障碍综合征或 地中海贫血 thalassemia 缺失型突变型 珠蛋白生成障碍综合征或 地中海贫血 thalassemia 缺失型突变型 地中海贫血 缺少1 4个 基因 0地中海贫血 HbBart s胎儿水肿综合征 hydropsfetalissyndrome 发病机制 HbBart s 4 地中海贫血 缺失型 0地中海贫血临床症状 胎儿严重水肿 导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿 Hb 4 遗传方式 AD 地中海贫血 地中海贫血HbH病 HbH 4 达4 30 低色素小细胞性溶血性贫血 黄疸 肝脾肿大 地中海贫血性状 或 轻度小细胞性贫血 地中海贫血静止型携带者 无临床症状 地中海贫血 重型 0地中海贫血 0 0或 0 临床特征 地中海贫血面容 大头 颧骨突出 塌鼻梁 眼距过宽 脸浮肿 其他表现 肝脾肿大 腹部隆起 骨骼改变 Hba4 遗传方式 AR 中间型 或 轻度贫血 无明显临床症状 约半数病例有轻度到中度的脾肿大 地中海贫血 血浆蛋白病 血友病A hemophiliaA 发病机制 缺乏凝血因子VIII 即抗血友病球蛋白 antihemophilicglobulin AHG AHG基因位于Xq28近侧 长186kb 有26个外显子 编码AHG2332个氨基酸 血友病A hemophiliaA 临床特征 反复自发性或在轻微损伤后出血不止 体表 体内任何部位均可出可以涉及皮肤 粘膜 肌肉内或器官内 如关节腔出血可致关节积血 遗传方式 XR 血友病B hemophiliaB 发病机制 缺乏凝血因子IX 即血浆凝血活酶成分 plasmathromboplastinComponent PTC PTC基因位于Xq27 长33 5kb 有8个外显子 编码PTC461个氨基酸 临床特征 同血友病A治疗 替代疗法或基因治疗遗传方式 XR DNAanalysisfortheCzarinarevealedanA Gintronicmutationlocated3bpupstreamofexon4 intron exonboundaryIVS3 3A G ofthegenecodingforthecoagulationFIXattheheterozygotousstage duetoamixtureofnormalandmutatedsequencesfoundamongfemalecarriers PNAS 2009 106 13 5258 5263 酶蛋白病 氨基酸代谢病苯丙酮尿症 眼皮肤白化病糖代谢病半乳糖血症 糖原累积症Ia型粘多糖累积症嘌呤代谢病自残综合征 Lasch Nyhansyndrome 氨基酸代谢病 苯丙酮尿症 phenylketonuria PKU 经典型 发病机制 苯丙氨酸羟化酶缺乏 该基因定位于12q22 q24 1 氨基酸代谢病 苯丙酮尿症 PKU 恶性型 发病机制 缺乏二氢蝶啶还原酶 该基因定位于4p15 1 16 1 苯丙酮尿症 PKU 临床特征 智力发育落后肤色和发色浅淡汗液和尿液中散发鼠臭味骨骼发育落后 门齿稀疏锥体外系症状 肌张力改变呕吐遗传方式 AR 眼皮肤白化症 oculocutaneousalbinism 发病机制 酪氨酸酶缺乏 该基因定位于11q14 q21临床特征 皮肤白皙 毛发色浅 羞明 斜视遗传方式 AR 糖代谢病 半乳糖血症 galactosemia 发病机制 I型 经典型 半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶缺乏 该基因定位于9p13II型半乳糖激酶缺乏 该基因定位于17q21 q22III型尿苷二磷酸半乳糖 4 表异构酶缺乏 半乳糖血症 临床特征 拒食 呕吐 腹泻 脱水 烦躁不安肝肿大 肝硬化 黄疸 腹水白内障 cataract 智力障碍遗传方式 AR 糖原累积症分型 糖原累积症I型家系分析 肝糖原累积症Ia型 GSDIa AR 葡萄糖 6 磷酸酶 G6Pase 缺乏所致 也称VonGierke病 人类葡萄糖 6 磷酸酶的编码基因 G6PC 位于17q21 全长12 5kb 有5个外显子 中国GSDI患者中 727G T和R83H突变约占总突变的90 以上 超过98 的突变位于外显子5和2上 江苏一糖原累积症I型家系 糖原累积症I型家系图 患者自出生就有肝脏肿大 严重鼻衄 生长发育迟缓 有严重高脂血症 高尿酸血症以及高乳酸血症 胞妹有相似的临床表现 B超显示肝 脾 肾脏肿大 肝穿刺病理报告表明 肝脏中糖原定量明显升高 患者糖原累积症I型诊断成立 研究对象 III2第727位测序结果III2第1071位测序结果 I2第727位测序结果I2第1071位测序结果 G6PC基因测序结果 家系成员G6PC基因测序结果 糖原累积症I型家系图 家系成员基因检测结果 发现一新的复合性突变 患者第5外显子同时发生727G T和A331E复合杂合突变 compoundheterozygousmutation 727G T是中国人中常见的突变类型 A331E突变为首次报道 这一复合基因突变的发现丰富了中国人G6Pase基因突变谱 并又一次证实中国人的突变热点区域在第5外显子 为缩小G6Pase基因突变筛查范围提供了依据 糖原累积症II型 糖原累积症II型 Pompe P215 溶酶体a 1 4葡糖苷酶缺乏电影 良医妙药 粘多糖累积症 mucopolysaccharidosis MPS 粘多糖 蛋白质 氨基多糖MPS I型MPS I H型 Hurler综合征 发病机制 L 艾多糖苷酸酶缺乏 该基因定位于4p16 3 MPS I型 MPS I H型 Hurler综合征 临床特征 特殊面容 渐进性智力发育不全 肝脾进行性肿大 骨骼畸形 侏儒 驼背 爪状手 角膜混浊 其他症状 脐疝 心脏杂音遗传方式 AR MPS I S型 Scheie综合征 发病机制 L 艾多糖苷酸酶缺乏 该基因定位于4p16 3临床特征 同MPS I H型 但症状较轻 可无明显的智力低下和侏儒遗传方式 AR MPSI H I S型 Hurler Scheie综合征 I H I S复合 双重 杂合子 doubleheterozygote 由两个不同的突变 致病 的等位基因构成的基因型 发病机制 L 艾多糖苷酸酶缺乏临床特征 症状介于MPS I H型和MPS I S型之间遗传方式 AR MPS II型 Hunter综合症 发病机制 硫酸艾多糖醛酸硫酸酯酶缺乏 该基因定位于Xq27 3 q28临床特征 特殊面容 骨骼畸形 肝脾肿大 无角膜混浊或较轻微 矮小 II A型有智力落后 II B型无智力落后遗传方式 XR 嘌呤代谢病 自残综合征 Lesch Nyhansyndrome 发病机制 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏 该酶基因定位于Xq26 q27 临床特征 强迫性自残行为 咬嘴唇和手指 大脑瘫痪 智力障碍 痛风性关节炎遗传方式 XR 受体蛋白病 家族性高胆固醇血症 familialhypercholesterolemia 发病机制 低密度脂蛋白 lowdensitylipoprotein LDL 受体缺陷 该受体基因定位于19p13 1 p13 3 四种可导致家族性高胆固醇血症的致病基因 家族性高胆固醇血症 临床特征 纯合子患者冠心病 几岁到十几岁发病黄瘤 xanthoma 肌腱皮肤角膜弓 老人环 杂合子患者冠心病 40 50岁发病黄瘤 xanthoma 角膜弓 老人环 遗传方式 AD 膜转运载体蛋白病 肝豆状核变性 hepatolenticulardegeneration Wilsondisease 1912 发病机制 铜代谢障碍 ATP酶缺陷临床特征 K F Kayser Fleischer 环肝脏损害 10岁以前发病神经症状 10岁以后发病精神症状遗传方式 AR WD基因位于13q14 3 WilsonDisease Diagnosis Liverbiopsyanddeterminationofhepaticcopper Copper gramdriedlivertissue isthegoldenstandardforthediagnosisofWilson sDiseaseTreatment D Penicillamine D 青霉胺 为青霉素代谢产物 含有巯基的氨基酸 对金属离子有较强的络合作用 Trientine 曲恩汀 三亚基四胺 为肝豆状核变性的治疗药 系螯合剂 可用以除去体内过量的铜 药物反应的遗传基础 药物遗传学 pharmacogenetics 药物代谢过程中涉及各种酶和受体 它们都是在基因控制下合成的蛋白质 异常的药物反应 如果基因突变产生了异常的酶或由于酶的缺乏 产生了异常的蛋白质 或形成了异常的药物受体 药物代谢过程就会发生改变 从而引起异常反应 N 乙酰基转移酶多态性与异烟肼 异烟肼 isoniazid 是治疗结核病的药物 基因型 快失活者 rapidinactivator AD和慢失活者 slowinactivator AR 异烟肼代谢 肝脏中的乙酰转移酶 药物反应 慢失活者长期服用异烟肼易出现多发性神经炎 快失活者有可能发生异烟肼肝炎 G 6 PD缺乏症 葡糖 6 磷酸脱氢酶缺乏 G 6 PD缺乏症 伯氨喹敏感 急性药物性溶血 蚕豆病 临床特征 溶血症状 可分为三型 G6PD缺乏可导致NADPH生成不足 GSH缺乏 此时 若服用具有氧化作用的药物 就会进一步消耗GSH 使H2O2累积过多而使红细胞被破坏发生溶血 患者红细胞内可见Heinz小体 G 6 PD缺乏症 临床特征 溶血症状 可分为三型 暴发型 突然出现溶血的危象 深度昏迷 惊厥 处理不当可在24 48小时内死亡 酶活性小于正常的60 轻型 头痛 恶心 呕吐 四肢疼痛腹痛 短期内有血红蛋白尿和轻度贫血 顿挫型 只有头痛 恶心 呕吐等症状 无血红蛋