抑制剂的临床应用及优势PPT课件.pptVIP

DPP 4抑制剂的临床应用及优势 主要内容 2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者 细胞和 细胞功能异常 东方人群糖尿病患者 细胞功能下降更明显口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂的比较DPP 4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重 2型糖尿病的发病机制 多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者 细胞和 细胞功能异常 东方人群糖尿病患者 细胞功能下降更明显 多重病理机制导致高血糖 改编自DeFronzoRA Diabetes2009 58 773 795 WoltersKluwerHealth 脂解作用增强 葡萄糖重吸收增加 胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多 神经递质功能障碍 葡萄糖摄取减少 肠促胰素反应减低 高血糖 胰岛素分泌受损 T2DM患者胰岛 细胞对葡萄糖的敏感性降低 1 WardWK etal JClinInvest 1984 74 1318 1328 2 DunningBE etal Diabetologia 2005 48 1700 1713 PG50 对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平 T2DM 2型糖尿病 健康者平均年龄18 29岁 2型糖尿病患者胰岛 细胞功能异常 2型糖尿病患者胰岛 细胞 细胞比率明显升高2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于正常受试者高血糖诱导抑制胰高糖素释放的作用丧失 DunningBE etal Diabetologia 2005 48 1700 1713 随着T2DM病程发展 胰岛 细胞功能逐年下降 2型糖尿病患者诊断前 细胞功能已开始逐步下降 DavidM etal JournalofInternalMedicine 2009 20 S329 S339 确诊糖尿病 年 东方人群胰岛 细胞功能低于西方人群 校正腹围 血糖 甘油三酯 居住地等因素 TorrensJI etal DiabetesCare 2004Feb 27 2 354 361 p 0 0011 华裔美国人 非西班牙裔白种人 p 0 0025 日裔美国人 非西班牙裔白种人 小结 2型糖尿病是多重病理机制导致的疾病治疗2型糖尿病需关注胰岛 细胞和 细胞的功能 口服降糖药物的应用现状 血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件 2型糖尿病现有口服药物治疗选择 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis2003 3 Suppl1 S24 40 延缓肠道吸收葡萄糖 减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗 促进胰岛素分泌 慢性 细胞功能异常 细胞功能失调 治疗2型糖尿病 胃肠道反应 胃肠道反应 低血糖 改善胰岛素抵抗 体重增加 治疗持续进行 血糖控制逐渐不佳 ADOPT研究中 随时间推移 2型糖尿病患者HbA1c水平逐渐升高 KahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 2443 临床应用中低血糖风险的比较 对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现 联用磺脲类药物时 低血糖发生风险高 BolenS etal AnnInternMed 2007 147 386 99 MET 二甲双胍TZD 噻唑烷二酮类药物SU 磺脲类药物REPAG 瑞格列奈GLIB 格列本脲 随着病程进展 多数治疗伴随体重增加 1 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet1998 352 854 65 2 KahnSE etal ADOPT NEnglJMed2006 355 2427 43 UKPDS 12年内体重增加最高达8kg1 ADOPT 5年内体重增加最高达4 8Kg2 体重 Kg 随机后的时间 年 96 92 88 0 100 格列本脲 n 277 随机后的时间 年 胰岛素 n 409 二甲双胍 n 342 体重变化 Kg 0 1 5 0 3 6 9 12 8 7 6 4 3 2 0 1 2 3 4 5 罗格列酮 n 1456 格列苯脲 n 1441 二甲双胍 n 1454 糖尿病患者心血管死亡率明显升高 对美国6255名成人研究发现 伴有代谢综合征或糖尿病的患者 其冠心病死亡率 心血管死亡率 全因死亡率均明显升高 SMalik etal Circ2004 110 1245 1250 低血糖是2型糖尿病心血管事件的独立危险因素 ADA2008年会 RR 95 CI p值 024681012 心血管不利因素 心血管保护因素 VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析 n 1791随访5 7 5年 复合终点包括 心肌梗死 卒中 新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重 因缺血性坏疽截肢的 创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病 心血管原因死亡 小结 1 KahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 43 2 HendersonJN etal DiabetMed2003 20 1016 21 3 BolenS etal AnnInternMed2007 147 386 99 4 ADA2008年会 目前使用的大多数降糖方案都存在一定的局限性 疗效不佳 HbA1c水平随病程进展升高1低血糖症是一种常见的不良事件2 3体重增加常见于使用TZD和SU治疗的患者3糖尿病患者心血管事件增加4因此 治疗需求尚未满足 期待着风险 效益比更高的新型降糖治疗方案 肠促胰素效应及其在血糖稳态中的作用 肠促胰素系统在血糖调节中的作用 肠促胰素系统的作用机制GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂的比较 肠促胰素效应的发现 一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖 50g 和静脉注射葡萄糖的反应 结果 与静脉注射葡萄糖相比 口服葡萄糖后 患者的血清C肽水平更高 由此证实了肠促胰素效应 NauckJ ClinEndocrinolMetab1986 63 492 498 静脉血浆葡萄糖 mmol L 时间 分钟 C 肽 nmol L 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 时间 分钟 口服葡萄糖静脉注射葡萄糖 01 02 葡萄糖输注时间 肠促胰素效应 P 0 05 与静脉注射葡萄糖相比 01 02 葡萄糖输注时间 2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱 Naucketal Diabetologia 1986 29 46 52 胰岛素 mU l 80 60 40 20 0 180 60 120 0 时间 分 胰岛素 mU l 180 60 120 0 非糖尿病组 n 8 2型糖尿病组 n 14 时间 分 GLP 1和GIP是两类主要的肠促胰素 DruckerDJ DiabetesCare2003 26 2929 2940 GLP 1在体内快速降解 Mentleinetal EurJBiochem 1993 Gallwitzetal EurJBiochem 1994 123 30 GLP 1 Des HA GLP 1 失活 GLP 1被二肽基肽酶 4 DPP 4 降解失活半衰期1 2分钟 12 330 DPP 4 提高GLP 1作用的治疗方法 模拟GLP 1作用的药物 肠促胰素类似物 延长内源性活性GLP 1的药物 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂与GLP 1受体激动剂的比较 KendallDM etal AmJMed2009 122 S37 S50 Gallwitz EurEndocrDis 2006 Drucker D J CellMetab2006 3 153 165 DPP 4抑制剂通过调节 及 细胞功能降低血糖 选自Drucker和Nauck 2006 Idris和Donnelly 2007 Barnett 2006 食物摄入 胃 胃肠道 肠 细胞 胰腺 净效应 血糖 细胞 DPP4抑制剂 肠促胰素 DPP 4抑制剂 新的治疗选择 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis2003 3 Suppl1 S24 40 延缓肠道吸收葡萄糖 促进胰岛素分泌 治疗2型糖尿病 胃肠道反应 胃肠道反应 低血糖 DPP 4抑制剂 慢性 细胞功能异常 细胞功能失调 葡萄糖依赖性降低血糖 低血糖风险小 不影响体重 改善胰岛素抵抗 体重增加 减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗 DPP 4抑制剂的应用及优势 良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重 DPP 4抑制剂降低HbA1c明显 PhungOJetal JAMA 2010 303 1410 1418 一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者 年龄53 62岁 HbA1c水平波动于6 4 9 3 DPP 4抑制剂低血糖发生率低 PhungOJetal JAMA 2010 303 1410 1418 低血糖的发生率 95 CI 一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者 年龄53 62岁 HbA1c水平波动于6 4 9 3 DPP 4抑制剂不影响体重 PhungOJetal JAMA 2010 303 1410 1418 体重改变的平均值 95 CI 一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者 年龄53 62岁 HbA1c水平波动于6 4 9 3 DPP 4抑制剂获权威指南推荐 IDF ADA CDS AACE NICE UK 及德国糖尿病协会已经将DPP IV抑制剂列入了治疗路径之中1 6 1 InternationalDiabetesFoundation Availableat http www idf org webdata docs Guideline PMG final pdf 2 2010年版中国2型糖尿病防治指南 3 RodbardHW etal EndocrPract2009 15 540 559 4 NICEclinicalguidelines87 May20095 MatthaeiS etal GermanDiabetesAssociatio