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细胞信号转导 第二章 CellularSignalTransduction 1 细胞信号转导的重要性 生物体的生命活动受遗传信息及环境变化信息的调节控制 细胞的基因表达及增殖 分化 生长 衰老 死亡 代谢 神经传导 免疫等生存依赖于精巧调控的细胞间 细胞内分子通讯网络内环境恒稳态 2 对于多细胞生物来说 为了协调和配合各组织细胞之间的功能活动 需要对各组织细胞的物质代谢或生理活动进行调节 此外当外界环境变化时也需通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息 从而调控机体活动 细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组成的信息传递链来完成的 3 贝时璋 根据生物物理学的观点 无非是自然界三个量综合运动的表现 即物质 能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化 这三个量有组织 有秩序的活动是生命的基础 信息流起着调节控制物质和能量代谢的作用 薛定谔 生命的基本问题是信息问题 贝时璋院士 1903 10 10 实验生物学家 细胞生物学家 教育家 我国细胞学 胚胎学的创始人之一 我国生物物理学的奠基人 薛定谔 1887 1961 奥地利物理学家 概率量子力学的创始人 4 外部环境刺激 单细胞生物直接反应 多细胞生物多级调节 5 细胞信号转导 化学信号是细胞分泌的各种化学物质并用以调节自身及其他细胞的代谢和功能 能调节细胞生命活动的化学物质 化学信号 称为信息物质 指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程 6 细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能 7 跨膜信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 8 跨膜信号转导的一般步骤 9 1信息物质 SignalMolecules 10 一 信息物质 一 细胞间信息物质 extracellularsignalmolecules 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称 又称作第一信使 一 细胞间信息物质 二 细胞内信息物质 11 细胞间信息物质的化学本质 蛋白质和肽类 如生长因子 细胞因子 胰岛素等 氨基酸及其衍生物 如甘氨酸 甲状腺素 肾上腺素等 类固醇激素 如糖皮质激素 性激素等 脂肪酸衍生物 如前列腺素 气体 如一氧化氮 一氧化碳 等 12 1 神经递质 又称突触分泌信号 synapticsignal 特点由神经元细胞分泌 通过突触间隙到达下一个神经细胞 作用时间较短 例如 乙酰胆碱 去甲肾上腺素等 细胞间信息物质的分类 13 2 内分泌激素 又称内分泌信号 endocrinesignal 特点由特殊分化的内分泌细胞分泌 通过血液循环到达靶细胞 大多数作用时间较长 例如胰岛素 甲状腺素 肾上腺素等 14 含氮激素 蛋白质和肽类 如肾上腺素 甲状腺 促甲状腺激素 胰高血糖素 胰岛素 生长激素等 类固醇激素如性激素 皮质醇 醛固酮等 按激素受体的分布部位 胞内受体激素 甲状腺素 类固醇激素胞膜受体激素 除甲状腺素外其他的含氮激素 按内分泌激素的化学组成分为 15 3 局部化学介质 又称旁分泌信号 paracrinesignal 特点由体内某些普通细胞分泌 不进入血循环 通过扩散作用到达附近的靶细胞 一般作用时间较短 例如生长因子 细胞因子 前列腺素等 16 4 气体信号 例如 NO合酶 NOS 通过氧化L 精氨酸的胍基而产生NO 血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO等 17 5 其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用 称为自分泌信号 autocrinesignal 有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息 如昆虫的性激素 18 第一信使物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质 第二信使 secondarymessenger 在细胞内传递信息的小分子物质 如 Ca2 甘油二酯 DAG 三磷酸肌醇 IP3 腺苷 3 5 环化一磷酸 cAMP 鸟苷 3 5 环化一磷酸 cGMP 花生四烯酸及其代谢产物等 第三信使 thirdmessenger 负责细胞核内外信息传递的物质 又称为DNA结合蛋白 是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白 能调节基因的转录 如立早基因 immediate earlygene 的编码蛋白质 二 细胞内信息物质 intracellularsignalmolecules 19 细胞内信息物质的化学本质 无机离子 如Ca2 脂类衍生物 如DAG Cer 神经酰胺 糖类衍生物 如IP3 核苷酸 如cAMP cGMP 信号蛋白分子RasPr 20 第二信使 由细胞表面受体接受信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使 21 二 信号分子的传递方式 一 内分泌信号 endocrinesignaling 传递 二 旁分泌信号 paracrinesignaling 传递 三 自分泌信号 autocrinesignaling 传递 22 CellA 内分泌信号 由内分泌细胞合成并分泌到细胞外进行信号传导的分子称为内分泌信号 一般为激素类物质 这类信号分子通讯方式的距离最远 覆盖整个生物体 23 CellA CellB 旁分泌信号 分泌到细胞外后只能作用于邻近细胞的信号分子称为旁分泌信号 如生长因子 growthfactors 蛋白 24 Cell 自分泌信号 局部介质中的某些信号分子也作用于分泌细胞本身 如前列腺素 prostaglandin PG 是由前列腺合成分泌的脂肪酸衍生物 主要是由花生四烯酸合成的 它不仅能够控制邻近细胞的活性 也能作用于合成前列腺素细胞自身 通常将由自身合成并作用于自身的信号分子称为自分泌信号 25 2受体 Receptor 26 受体 receptor 是一种能够识别和选择性结合某种配体 ligand 信号分子 的大分子物质 多为糖蛋白 一般至少包括两个功能区域 与配体结合的区域和产生效应的区域 当受体与配体结合后 构象改变而产生活性 启动一系列过程 最终表现为生物学效应 27 受体的分类 28 29 细胞内受体 细胞内受体通常有两个不同的结构域 一个是与DNA结合的结构域 另一个是激活基因转录的N端结构域 此外有两个结合位点 一个是与配体结合的位点 位于C末端 另一个是与抑制蛋白结合的位点 在没有与配体结合时 则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合 若是有相应的配体 则释放出抑制蛋白 30 糖皮质激素受体激活 a 类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜 b 激素分子与胞质溶胶中的受体结合 c 抑制蛋白与受体脱离 露出与DNA结合和激活基因转录的位点 d 被激活的复合物进入细胞核 e 与DNA增强子区结合 f 促进受激素调节的基因转录 31 细胞表面受体 32 三种类型的细胞表面受体 33 离子通道偶联受体 ino channellinkedreceptor 具有离子通道作用的细胞膜受体称为离子通道受体 这种受体见于可兴奋细胞间的突触信号传导 产生一种电效应 34 离子通道偶联受体与信号传导 动作电位到达突触末端 引起暂时性的去极化 去极化作用打开了电位门控钙离子通道 导致钙离子进入突触球 Ca2 浓度提高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌 释放神经递质 Ca2 引起储存小泡分泌释放神经递质 分泌的神经递质分子经扩散到达突触后细胞的表面受体 神经递质与受体的结合 改变受体的性质 离子通道开放 离子得以进入突触后细胞 突触后细胞中产生动作电位 35 烟碱样乙酰胆碱受体 nicotinicacetylcholinereceptor 是研究得比较清楚的离子通道偶联受体 它存在于脊椎动物骨骼肌细胞以及某些鱼的放电器官细胞的质膜上 受体与乙酰胆碱结合 引起Na 通道的开放 Na 流入靶细胞 使得质膜去极化并引起细胞的收缩 36 G 蛋白偶联受体 G proteinlinkedreceptor 这类受体的种类很多 在结构上都很相似 都是一条多肽链 并且有7次 螺旋跨膜区 这种7次跨膜受体蛋白的超家族包括视紫红质 脊椎动物眼中的光激活光受体蛋白 以及脊椎动物鼻中的嗅觉受体 每一种G 蛋白偶联受体都有7个 螺旋的跨膜区 信号分子与受体的细胞外部分结合 并引起受体的细胞内部分激活相邻的G 蛋白 37 G蛋白在信号转导中的作用 38 G 蛋白偶联受体的信息传递可归纳为 39 酶联受体 enzymelinkedreceptor 这种受体蛋白既是受体又是酶 一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大 又称催化受体 catalyticreceptor 按照受体的细胞内结构域是否具有酶活性将此类受体分为两大类 缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体 40 缺少细胞内酪氨酸激酶的酶联受体 非酪氨酸激酶受体 nonreceptortyrosinekinases 就是缺少细胞内催化活性的酶联受体 虽然这种受体本身没有酶的结构域 但实际效果与具有酶结构域的受体是一样的 受体与酪氨酸激酶是分开的 配体与受体结合后 受体形成二聚体 两个酪氨酸激酶分别与受体结合并被激活 41 具有细胞内催化结构域的酶联受体 细胞内具有催化结构域的酶联受体有很多种类型 包括具有鸟苷环化酶活性受体酪氨酸磷酸酶的活性受体丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶活性受体酪氨酸蛋白激酶的活性受体 42 受体的功能 识别特异的信号物质 配体 识别的表现在于两者结合 把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部 启动一系列胞内生化反应 最后导致特定的细胞反应 使得胞间信号转换为胞内信号 43 受体的主要特征 受体与配体结合的特异性高度的亲和力配体与受体结合的饱和性靶组织特异性结合可逆性 44 3信息的传递途径 SignalTransductionPathway 45 一 细胞表面受体介导的信息传递 cAMP 蛋白激酶途径 cGMP 蛋白激酶途径 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子 途径 TGF 转化生长因子 途径 46 一 cAMP 蛋白激酶 途径 组成 胞外信息分子 受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC cAMP 蛋白激酶A proteinkinaseA PKA 47 胞外信号 受体 G蛋白 AC cAMP PKA 蛋白质磷酸化 生物学效应 该信号转导途径的级联反应为 48 肾上腺素对糖原代谢的影响 肾上腺素 受体 肾上腺素 受体复合物 激活 蛋白 激活AC ATP cAMP 糖元分解 血糖升高 49 1 cAMP的合成与分解 50 1 cAMP的合成与分解 51 cAMP ATP AMP 磷酸二酯酶 phosphodiesterase PDE 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC 52 2 cAMP的作用机理 激活cAMP依赖性蛋白激酶 PKA 53 3 PKA的作用 对代谢的调节作用 通过对效应蛋白的磷酸化作用 实现其调节功能 对肝脏的作用 对肌肉的作用 对脂肪组织的作用 对心脏的作用 54 55 受cAMP调控的基因中 在其转录调控区有一共同的DNA序列 TGACGTCA 称为cAMP应答元件 cAMPresponseelement CRE 可与cAMP应答元件结合蛋白 cAMPresponseelementboundprotein CREB 相互作用而调节此基因的转录 2 对基因表达的调节作用 56 ATP cAMP 蛋白磷酸化 57 结构基因 细胞核 DNA 蛋白质 58 二 cGMP 蛋白激酶G途径 受体 鸟苷酸环化酶 guanylatecyclase GC cGMP 蛋白激酶G proteinkinaseG PKG 组成 1 cGMP的合成和降解 59 信号转导的级联反应为 ANP NO CO 可溶性GC PKG cGMP 受体型GC 60 61 属于单跨膜 螺旋受体 62 使有关蛋白或酶类的丝 苏氨酸残基磷酸化 3 PKG的功能 GTP cGMP 激素 R 胞膜 生理效应 ANP 松弛血管平滑肌 利尿利钠 降血压 NO 松弛血管平滑肌 扩张血管 63 三 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 1 Ca2 磷脂依赖性蛋白激酶途径 组成 胞外信息分子 G蛋白 蛋白激酶C proteinkinaseC PKC 磷脂酶C phospholipaseC PLC 甘油二脂 diacylglycerol DAG 三磷酸肌醇 inositol1 4 5triphosphate IP3 64 信号传导途径为 配体 受体 PLC PIP2 4 5二磷酸磷脂酰肌醇 IP3 Ca2 PKC DAG G蛋白 内质网 酶或功能蛋白磷酸化 生物学效应 配体为乙酰胆碱 血管紧张素等 65 1 DAG IP3的生物合成和功能 PIP2 PLC DAG IP 66 67 68 内质网 肌质网 Ca2 储存器 69 DAG IP3的功能IP3 与内质网和肌质网上的受体结合 促使细胞内Ca2 释放DAG 在磷脂酰丝氨酸和Ca2 协同下激活PKC 70 2 PKC的结构与生理功能 结构与分型 其氨基酸序列有四个保守区 C1 C2 C3 C4 和可变区 其保守区分为调节域和催化域 C1 富含Cys 胱氨酸 DAG TPA 血纤维蛋白溶酶原激活剂 结合部位 C2 Ca2 结合部位 调节域 C3 ATP结合部位 C4 结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域 71 调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应 PKC的生理功能 调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 苏氨酸残基磷酸化 靶蛋白包括 质膜受体 膜蛋白和多种酶 72 肝细胞中两个第二信使的协同作用 促进糖原分解并抑制糖原合成 73 PKC对基因的早期活化和晚期活化早期反应 磷酸化立早基因 immediate earlygene 的反式作用因子 加速立早基因表达 合成第三信使 晚期反应 第三信使受磷酸化修饰后 最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化 目录 74 2 Ca2 钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 受体 G蛋白 PLC IP3 Ca2 钙调蛋白 CaM PK Ca2 CaM激酶途径 组成 75 钙调蛋白 calmodulin CaM 钙受体蛋白 为钙结合蛋白 由一条肽链组成 有四个Ca2 结合位点 与Ca2 结合后成为4Ca2 CaM的活性形式并可激活CaM激酶 能磷酸化多种功能蛋白质的丝 苏氨基酸残基 76 CaM与靶蛋白结合 钙调蛋白 calmodulin CaM 钙受体蛋白 为钙结合蛋白 由一条肽链组成 有四个Ca2 结合位点 与Ca2 结合后成为4Ca2 CaM的活性形式并可激活CaM激酶 能磷酸化多种功能蛋白质的丝 苏氨基酸残基 77 Ca2 CaM激酶途径的级联反应包括 78 磷脂酰丝氨酸 磷脂酶C 三磷酸肌醇 二磷酸肌醇 内质网 79 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 80 四 酪氨酸蛋白激酶途径 分类 受体型TPK 位于细胞质膜上 如胰岛素受体 生长因子受体等 非受体型TPK 位于胞浆 如JAK STAT途径 81 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成 82 1 受体型TPK Ras MAPK途径 GRB2 growthfactorreceptorboundprotein2 SH2域 srchomology2domain 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列 与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源 该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合 组成 催化性受体 GRB2 SOS Ras蛋白 Raf蛋白 MAPK系统 83 Ras蛋白原癌基因产物 类似于G蛋白的G 亚基 因其分子量小而被称为小G蛋白 SOS sonofsevenless 一种鸟苷酸释放因子 富含脯氨酸 可与Ras SH3结构域结合 促使GTP与GDP的交换 84 Raf蛋白 具有丝 苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 mitogen activatedproteinkinase 包括MAPK MAPK激酶 MAPKK MAPKK激酶 MAPKKK 是一组酶兼底物的蛋白分子 目录 85 细胞外信号EGF PDGF等 具TPK活性的受体 Ras GTP 细胞膜 二聚化 86 2 JAKs STAT途径 非催化性受体 JAKs januskinases 信号转导子和转录激动子 signaltransductorsandactivatorsoftranscription STAT 组成 87 配体 非催化性受体 JAKs STAT 基因的转录 88 干扰素诱导JAK STAT复合体核内转移及调节基因转录机制 目录 89 五 核因子 B途径 核因子 B nuclearfactor B NF B 90 NF B的激活过程示意图 目录 91 该途径主要涉及机体防御反应 组织损伤和应激 细胞分化和凋亡 以及肿瘤生长抑制过程的信息传递 92 六 TGF 转化生长因子 途径 93 二 细胞内受体介导的信息传递 细胞内受体存在于细胞浆或细胞核内 通常为单纯蛋白质 属配体依赖的转录调节因子 主要包括 类固醇激素受体家族 如糖皮质激素受体 GR 盐皮质激素受体 MR 雌激素受体 ER 孕激素受体 PR 雄激素受体 AR 除雌激素受体位于核内 其余均位于核外与热休克蛋白 heatshockprotein HSP 结合存在 处于非活化状态 甲状腺激素受体家族 如维生素D3受体 VDR 甲状腺激素受体 TR 和维甲酸受体 此类受体位于核内 不与HSP结合 配体入核与受体结合后 激活受体调节基因转录 94 通过细胞内受体传递信息的第一信使有 类固醇激素 包括糖皮质激素 盐皮质激素 雌激素 孕激素 雄激素等 维生素 1 25 OH 2D3 视黄酸 甲状腺激素 三碘甲腺原氨酸 T3 和四碘甲腺原氨酸 T4 95 细胞内受体的结构 细胞内受体通常有两个不同的结构域 一个是与DNA结合的结构域 另一个是激活基因转录的N端结构域 此外有两个结合位点 一个是与配体结合的位点 位于C末端 另一个是与抑制蛋白结合的位点 在没有与配体结合时 则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合 若是有相应的配体 则释放出抑制蛋白 96 类固醇激素受体激活 a 类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜 b 激素分子与胞质溶胶中的受体结合 c 抑制蛋白与受体脱离 露出与DNA结合和激活基因转录的位点 d 被激活的复合物进入细胞核 e 与DNA增强子区结合 f 促进受激素调节的基因转录 97 激素进入细胞后 有些可与其胞核内的受体相结合形成激素 受体复合物 有些则先与其在胞浆内的受体结合 然后以激素 受体复合物的形式进入核内 作用于染色体DNA 调节基因表达 从而影响细胞的物质代谢和生理活动 98 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程 目录 99 4信息传递的交叉联系 CrossTalkofSignalTransd