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系统性红斑狼疮 Systemiclupuserythematosus SLE 概念 SLE 是一种表现有多个系统损害的 慢性 系统性 自身免疫病 其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体 临床特点 病情缓解和急性发作交替出现 有内脏损害者预后较差 流行病学情况 患病率 我国 0 7 1 1000 西方国家 1 2000 女性多见 主要为育龄期 20至40岁 女性 更年期前男 女 1 9儿童及老年为1 3 病因 不明 可能是遗传 环境 免疫紊乱及性激素共同影响的结果 1 遗传 根据 人种不同 发病率不同 一 二级亲属发病率高达4 12 易感基因 人类组织相容复合体 MHC 中的细胞相关抗原研究表明 SLE与HLA 类基因如HLA 类DR2 DR3频率异常 少数与HLA 类的C2或C4基因缺陷有关 2 环境因素紫外线皮肤SLE药物 微生物病原体及某些药物如 普鲁卡因酰胺 肼苯达嗪 苯妥英那 异烟肼 丙基硫氧嘧啶等 可诱发药物性SLE 3 雌激素 生育期妇女易患SLE 妊娠 哺乳 流产可做为诱因 诱发SLE 妊娠妇女的SLE症状加重 SLE病人服用孕激素或避孕药使病情加重 SLE病人体内雄激素受抑 雌激素增多 包括男性或女性 女性病远远多于男性 发病机理及免疫异常 外来抗原 B细胞活化 通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原结合 呈递给T细胞并活化 刺激B细胞产生自身抗体 组织损伤 发病机理及免疫异常 1 致病性自身抗体 ds DNA 抗血小板抗体 抗红细胞抗体 抗SSA 抗核糖体抗体 抗磷脂抗体可引起抗磷脂抗体综征 血栓形成 血小板减少 习惯性自发性流产 2 致病性免疫复合物 3 T细胞及NK细胞功能失调 CD8 T细胞和NK细胞功能失调 病理表现 主要病理改变为 炎症反应及血管异常 特征性改变 1 苏木紫小体 2 洋葱皮样改变 临床表现 临床症状多样 早期症状往往不典型 无一定模式 起病可缓 可急 可隐匿可明显 诱因 日光 感染 妊娠 分娩 药物手术等 1 全身症状 发烧 90 可高热 亦可低热 淋巴结肿大 22 疲倦 乏力 50 中度无力 体重减轻 70 2 皮肤粘膜病变 80 以上 典型颊部呈蝶形分布的红斑 30 40 皮疹 斑丘疹 色素沉着 盘状红斑 日光性皮炎 血管炎性皮肤病变 指间 手臂 小腿下可有溃疡 可深达肌层 经久不愈 网状青斑 脱发 粘膜损害 口腔溃疡 雷诺现象 皮肤角化 色素沉积 SLE指端坏疽 LiuA etal Lupus 2010 与SLE相关的特殊皮肤类型 1 亚急性皮肤型红斑狼疮 SCLE 皮疹广泛 暴露部位 浅表 对称性 有疱状或大疱状 愈合不留瘢痕 2 深层脂膜炎型 少见 累及真皮深层及皮下脂肪层 无表皮受累 表现为皮下结节 可与上覆皮肤粘连将皮肤拉成脐形 3 浆膜炎 急性期出现多发性浆膜炎 胸腔积液心包积液腹腔积液 4 关节肌肉骨骼病变 关节痛90 以上 累及指 腕 膝关节 肌痛及肌无力 多见 50 肌炎 5 长期大量应用激素可能导致股骨头无菌性坏死 5 肾脏 最常见的病变 血尿 蛋白尿 高血压 氮质血症 如有 5年内死亡者达71 5 肾脏 狼疮肾炎 lupusnephritis LN 是SLE最常见和严重的临床表现 SLE肾活检受累几乎100 世界卫生组织 WHO 对狼疮肾炎的分型如下 共分 型 型 系膜轻微病变性LN 普通光镜 正常 电镜下 免疫荧光检查有免疫复合物沉积 型 系膜增殖型LN 系膜细胞增生伴系膜区免疫复合物沉积 型 局灶增殖性LN 累及 50 肾小球 a 型 活动性病变 局灶增殖性 a C 型 活动性伴慢性病变 局灶增殖硬化性 C 型 局灶硬化性 型 弥漫性LN 累及 50 肾小球 S a 节段增殖性 G A 球性增殖性 S A C 阶段增殖和硬化性 G A C 球性增殖性和硬化性 S C 阶段硬化性 G C 球性硬化性 类 膜性LN 可以合并发生 型或 型也可伴有终末性硬化性LN 类 终末性硬化性LN 90 肾小球呈球性硬化晚期改变 狼疮肾活动性病变的病理及特点细胞增生 坏死 核破碎 细胞性新月体 白细胞浸润 透明样血栓 间质性炎症 狼疮肾的慢性终末期病理改变特点 肾小球硬化 纤维性新月体 肾小管萎缩 肾间质纤维化 从病理表现上来说 系膜型肾病 临床表现相对轻 蛋白尿量相对少 治疗上对激素反应较好 局灶增殖型 表现少量或中等蛋白尿 激素治疗反应较好 引起肾衰较少 弥漫增殖型 大量蛋白尿 管型尿 血尿 高血压 病情发展较快 如在增殖期经适当的治疗病情有可能逆转 如到硬化期 治疗效果往往不佳 膜型肾病 尿蛋白多 可以在2 5g以上 24h 表现为肾病综合征 高尿蛋白 高度浮肿 低蛋白血症 激素治疗相对较好 但最后肾功衰竭 6 心血管 可侵犯心包 心肌及心内膜 心包 37 异常 心包炎 尸检 66 异常 心肌 心肌炎 10 心肌间及血管炎细胞浸润 坏死 纤维组织增生 心内膜 50 Libman sachs心内膜炎 组织学上是1 4mm小赘生物 无菌性 可有杂音 SLE可累及冠状动脉 心绞痛 7 肺病变 差异较大 36 60 胸膜炎最多 胸腔积液60 狼疮性肺炎 活动后气促 干咳 低氧血症 肺功能异常 弥漫性肺泡出血 间质性肺纤维化 肺动脉高压 注意肺内细菌性感染 免疫功能低下 用激素及免疫抑制剂后尤易发生 其中包括肺结核 8 神经精神系统 NP SLE 有NP SLE 均为病情活动者约有20 以上的病人可以有神经系统损害症状 可分为两类 精神症状和神经损害 精神损害 从认知障碍 记忆减退 抑郁 焦虑 燥狂等 精神异常 精神分裂 惊恐 木僵 幻觉等 8 神经精神系统 NP SLE 神经损害 脑血管意外 昏迷 癫痫持续状态 少数出现脊髓损伤 截瘫 大小便失禁 影像学检查及腰穿检查有助诊断 腰穿检查 颅压高 脑脊液蛋白高 白细胞数增高 葡萄糖减少 9 消化系统 食欲减退 腹痛 呕吐 腹泻 腹膜炎 腹水小肠溃疡 坏死 麻痹 胰腺炎 吸收不良综合症 10 肝大 10 血液系统 70 有贫血 性质 正细胞正色素性 少数低色素性 溶血性贫血 coomb s可阳性 10 15 白细胞减少 50 血小板减少 20 抗plat抗体阳性 11 抗磷脂抗体综合征 antiphospholipidantibodysyndrome APS 是SLE活动表现 表现 动 静脉血栓形成 习惯性自发性流产 血小板减少 血清出现抗磷脂抗体 SLE可有抗磷脂抗体而无APS APS出现在SLE者为继发性APS 12 13 干燥综合征及眼病变 1 干燥综合征 SLE有30 继发性干燥综合征并存 临床表现 口眼干 腮腺肿大 猖獗龋齿 肾小管酸中毒 高球蛋白血症 2 眼 眼底病变 出血 乳头水肿 视网膜渗出物 视神经炎影响视力 甚至致盲 早期治疗 可逆转 实验室和其他辅助检查 一 一般检查 贫血 WBC plat ESR 血尿 蛋白尿 管型尿 实验室和其他辅助检查 二 自身抗体 是SLE诊断的标记 疾病活动性的指标 可能出现的临床亚型 常用自身抗体 ANAs 抗磷脂抗体 抗组织细胞抗体 1 抗核抗体谱 1 ANA 见于几乎所有的SLE患者 2 抗dsDNA抗体 是SLE标记抗体之一 其含量或滴度与疾病活动性密切相关 多出现SLE的活动期 实验室和其他辅助检查 3 抗ENA抗体谱 一组临床意义不同的抗体 1 抗Sm抗体 敏感性25 特异性99 仅在SLE中出现 为SLE标记抗体之一 早期 不典型的诊断或回顾性诊断 与疾病活动性不相关 2 抗RNP抗体 阳性率40 对SLE诊断特异性不高 与SLE的雷诺现象及肌炎相关 实验室和其他辅助检查 3 抗ENA抗体谱 3 抗SSA Ro 抗体 出现SCLE SLE合并干燥综合症时有诊断意义 4 抗SSB La 抗体 临床意义同抗SSA Ro 抗体 是干燥综合征的标记抗体 5 抗rRNP抗体 代表SLE活动 提示NP SLE或其他重要脏器的损害 实验室和其他辅助检查 2 抗磷脂抗体 抗心磷脂抗体 狼疮抗凝物 梅毒血清试验假阳性 3 抗组织细胞抗体 抗红细胞膜抗体 Coomb试验 抗血小板抗体致血小板减少抗神经元抗体 NP SLE4 其他 RF ANCA 实验室和其他辅助检查 三 补体CH50 C3 C4低下 如降低 尤其C3低下 提示SLE活动 实验室和其他辅助检查 四 狼疮带试验 LBT 取暴露部位皮肤或有病变的皮肤 在表皮真皮之间可有免疫球蛋白沉积带 正常部位皮肤50 70 阳性 皮损部位皮肤90 以上阳性 狼疮带试验阳性代表SLE活动 实验室和其他辅助检查 五 经皮肾脏穿刺活组织检查对狼疮肾炎的诊断 治疗 预后估计有价值 指导狼疮肾炎的治疗有重要意义 以慢性病变为主 活动性病变少 治疗反应差反之 治疗反应好 实验室和其他辅助检查 六 X线及影像学检查 有助于早期发现器官损害 头MRI CT 脑梗死及出血高分辨CT 早期肺间质病变超声心动图 心包积液 肺动脉高压 心肌 心瓣膜病变 诊断及鉴别诊断 应用广泛的是ACR1997年SLE分类标准 具体如下 1 颊部红斑 2 盘状红斑 3 光过敏 4 口腔溃疡 5 关节炎 6 浆膜炎 7 肾脏病变尿蛋白 0 5g d或 或管型 8 神经精神异常 癫痫发作或精神病9 血液学异常 溶血性贫血 白细胞 血小板 10 免疫学异常 ds DNA抗体阳性 或Sm抗体阳性 或抗磷脂抗体阳性 11 抗核抗体 ANA 阳性以上11条 具备4条以上者排除感染 肿瘤和其他结缔组织病可诊为SLE 11条分类标准中 免疫学异常及抗核抗体 ANA 高滴度阳性更具有诊断意义 鉴别诊断 溶血性贫血 早期SLE也有可能有 特发性血小板减少性紫癜 ITP 25 SLE有plat 骨髓穿刺可鉴别 淋巴瘤 淋巴细胞白血症 淋巴结肿大 肾病综合征 各种关节炎 荨麻疹等皮疹 SLE活动严重程度判断 并发症 病情的判断 一 疾病的活动性或急性发作 附表临床SLEDAI积分表 8视觉障碍 SLE视网膜病变 除外高血压 感染 药物所致8颅神经病变 累及颅神经的新出现的感觉 运动神经病变8狼疮性头痛 严重持续性头痛 麻醉性止痛药无效8脑血管意外 新出现的脑血管意外 应除外动脉硬化 8血管炎 溃疡 坏疽 有触痛的手指小结节 甲周碎片状梗塞 出血或经活检 血管造影证实4关节炎 2个以上关节痛和炎性体征 压痛 肿胀 渗出 4肌炎 近端肌痛或无力伴CPK 或肌电图改变或活检证实4管型尿 HB 颗粒管型或RBC管型4血尿 5RBC HP 除外结石 感染和其它原因 4蛋白尿 0 5g 24h 新出现或近期4脓尿 5WBC HP 除外感染2脱发 新出现或复发的异常斑片状或弥散性脱发2新出现皮疹 新出现或复发的炎症性皮疹2粘膜溃疡 新出现或复发的口腔或鼻粘膜溃疡 2胸膜炎 胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音 渗出或胸膜肥厚1发热 体温大于或等于38 排除感染原因1血小板减少 小于100 x109 L1白细胞减少 小于3 0 x109 L 排除药物原因 SLEDAI积分对SLE病情的判断 0 4分基本无活动 5 9分轻度活动 10 14分中度活动 15重度活动 病情的判断 二 疾病的严重性 脑部受累 肾脏受累特别是肾功能不全为严重 狼疮危象 急性的危及生命的重症SLE 急进性狼疮肾炎 严重的中枢神经系统损害 严重的溶血性贫血 血小板减少性紫癜 粒细胞缺乏 严重心脏损害 严重狼疮肺炎 严重狼疮性肝炎和严重的血管炎 病情的判断 三 并发症 感染 高血压 糖尿病可使病情加重 治疗 目的 控制病情活动 维持临床缓解 一般性治疗 急性期 1 卧床休息 减少活动 2 避免日光直射皮肤 帽子或阳伞 3 育龄期避孕 避免滥用药 药物治疗 不典型SLE NSAIDS类药物治疗或加用羟氯喹 0 2 0 4g d无重要脏器损伤的SLE 小量强的松30mg d羟氯喹0 2 0 4g d无效者可加用环磷酰胺 CTX2mg d kg隔日或2次 W 轻型SLE皮损或关节痛为主 羟氯喹 HCQ NSAIDs 如治疗无效 加激素泼尼松0 5mg kg 重型SLE 心脏 肺脏 肺动脉高压 肺出血 肺炎 肺梗塞 肺萎缩 肺间质纤维化 消化系统 肠系膜血管炎 急性胰腺炎 血液系统 溶血性贫血 粒细胞减少 血小板减少 血栓性血小板减少性紫癜 动静脉血栓形成 肾脏 肾小球肾炎持续不缓解 急进性肾小球肾炎 肾病综合征 神经系统 抽搐 急性意识障碍 昏迷 脑卒中 横贯性脊髓炎 单神经炎 多神经炎 精神性发作 脱髓鞘综合征 其他 包括皮肤血管炎 弥漫性严重的皮损 溃疡 大疱 肌炎 非感染性高热有衰竭表现等 重型SLE的治疗 分两个阶段 即诱导缓解和巩固治疗 诱导缓解 目的 迅速控制病情 阻止或逆转内脏损害 力求疾病完全缓解 包括血清学 症状和受损器官的功能恢复 1 肾上腺糖皮质激素具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用 是治疗SLE的基础药副作用 向心性肥胖 血糖增高 高血压 诱发感染 股骨头无菌性坏死 骨质疏松等 临床常用各种糖皮质激素的特点 半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 2 免疫抑制剂 环磷酰胺 Cyclophosphamide CYC 其对体液免疫的抑制作用较强 能抑制B细胞增殖和抗体生成 且抑制作用较持久 是治疗重症SLE的有效的药物之一 环磷酰胺 CTX 烷化剂 影响细胞的DNA RNA和蛋白质的合成 干扰淋巴细胞的增殖 给药方式 50 100mg d 200mg dqod 400mg 600mg qow 800 1000mg m 不良反应 脱发 胃肠道反应 感染 出血性膀胱炎 卵巢功能障碍 糖皮质激素联合环磷酰胺 有效控制狼疮活动有效控制狼疮复燃 flare 和复发 relapse 肯定的长期肾脏保护作用肯定的副作用长期应用 累积剂量 诱导治疗 维持治疗 肾脏长期保护 有脏器损害者 1 狼疮性肾损害者 LN 轻度损害 临床表现尿蛋白 24h尿蛋白 0 5g 肾功正常 Pred20 30mg d 免疫抑制剂CTX2mg d kg 中重度肾损害尿蛋白 24h尿蛋白 0 5g 肾功能不全 DsDNA低度 C3 pred40 60mg dorpred CTXorpred 骁悉 酶酚酸酯 提倡如有肾损害宜尽早加用免疫抑制剂原因 1 防止肾损害进一步加剧 2 可以减少激素用量 减少长期使用激素带来的副作用 常用免疫抑制剂及用法 氨甲喋呤MTX5 10mg 次1 2次 周副作用 胃肠道反应 骨髓抑制 环磷酰胺CTX100 200mg dor400 600mg w500 1000mg m2 m可以根据具体情况制定方案 疗程6 8g 大剂量应用注意副作用 如骨髓抑制 胃肠道反应 脱发 出血性膀胱炎 甲基强的松龙冲击疗法指征 急性暴发性危重狼疮 狼疮脑病 严重溶贫 1000mg d 3天副作用 消化道出血 感染扩散 血糖升高 血压升高 神经精神症状及心跳骤停 环孢素A 为器官移植的常用免疫抑制剂 4 6mgKg d可用六周 副作用 肾脏损害 如有明显肾小球受损都应慎用 霉酚酸酯500mg 1500mg d口服 FK506 雷公藤多甙20mgtid T2 非特异抗炎及免疫抑制作用 抑