难治性肾病综合征的研究进展

难治性肾病综合征的研究进展 中医药对RNS的研究概况 西医学对RNS的研究概况 难治性肾病综合征 RNS是指糖皮质激素抵抗 依赖和经常复发的肾病综合征 1 Refractorynephroticsyndrome RNS 1 郝静 袁伟杰 难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展 J 中国中西医结合肾病杂志 2013 14 6 553 555 SRNS规范使用泼尼松 1mg kg d 治疗8周后不缓解者 SDNSGC治疗后缓解 减量过程中复发 或停药2周后复发 FRNS缓解后 6个月内复发2次 1年内复发3次者 2 李学旺 慢性肾脏疾病的临床常见问题 北京 中华医学电子音像出版社 2007 43 47 具体分型 流行病学特征 国内 RNS约占PNS的30 50 1 国外 FRNS41 6 SDNS39 5 SRNS18 7 3 10 RNS ESRDwithin10years 4 1 郝静 袁伟杰 难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展 J 中国中西医结合肾病杂志 2013 14 6 553 555 3 AlSalloumAA MuthannaA BassrawiR etal Long termoutcomeofthedifficultnephroticsyndromeinchildren SaudiJKidneyDisTranspl 2012 23 5 965 72 4 MekahliD LiutkusA RanchinB YuA BessenayL GirardinE etal Long termoutcomeofidiopathicsteroid resistantnephriticsyndrome amulticenterstudy PediatrNephrol2009 24 1525 32 常见病因 足细胞相关基因及编码蛋白 GC受体及相关基因 激素治疗不规范 RNS病理类型 并发症 足细胞相关基因及编码蛋白 肾小球滤过膜图示 研究动态 GBMPodocyte 肾小球滤过膜最后一道屏障 足细胞及足突裂孔膜 与蛋白尿产生关系极为密切 足细胞相关基因及编码蛋白 研究证实 足细胞相关蛋白编码基因的异常与RNS发病相关 5 NPHS1 NPHS2ACTN4 CD2APWT1 TRPC6 nephrin podocinCD2AP WT1 actinin 4 5 KestilaM LenkkeriU MannikkoM etal Positionallyclonedgeneforanovelglomemlarprotein nephrin ismutatedincongenitalnephroticsyndrome MolCell 1998 1 4 575 582 常见病因 足细胞相关基因及编码蛋白 GC受体及相关基因 激素治疗不规范 RNS病理类型 并发症 GC受体及相关基因 GC作用过程图 GC受体及相关基因 已有研究证实GR水平与NS治疗效果呈正相关 6 6 BrayPJ DuB MejiaVM etal Glucocorticoidresistancecausedbyreducedexpressionoftheglucocorticoidreceptorincellsfromhumanvascularlesions ArteriosclerThrombVascBiol 1999 19 5 1180 1189 NR3C1突变 GR分子结构和功能异常 GC抵抗或耐药 7 P 糖蛋白 P gp170 表达 尚未发挥作用的GC转运至细胞外 细胞内GC浓度 GC抵抗 8 7 vanRossumEF RoksPH deJongFH etal Characterizationofapromoterpolymorphismintheglucocorticoidreceptorgeneanditsrelationshiptothreeotherpolymorphisms ClinEndocrinol 2004 61 5 573 581 8 StachowsklJ ZankerCB RunowskiD etal Resistancetotherapyinprimarynephmticsyndrome EffectofMDR1geneactivity POLMerkuriuszLek 2000 8 46 218 221 常见病因 足细胞相关基因及编码蛋白 GC受体及相关基因 激素治疗不规范 RNS病理类型 并发症 RNS病理类型 肾脏病理表现为重度系膜增生性肾小球肾炎 MsPGN 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 膜性肾病 MN 膜增生性肾炎 MPGN 的NS往往对激素反应差 易形成RNS 9 9 王超 罗月中 成人原发性肾病综合征激素敏感性与病理类型和中医证型关联性研究 J 新中医 2012 44 1 51 53 常见病因 足细胞相关基因及编码蛋白 GC受体及相关基因 激素治疗不规范 RNS病理类型 并发症 激素治疗不规范 激素剂量不足 激素减量过快 激素维持时间不够 激素使用方法不当 患者依从性差 常见病因 足细胞相关基因及编码蛋白 GC受体及相关基因 激素治疗不规范 RNS病理类型 并发症 并发症 感染 深静脉血栓形成 急性肾损伤 蛋白质及脂质代谢紊乱 继发性甲状腺功能减退 1 郝静 袁伟杰 难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展 J 中国中西医结合肾病杂志 2013 14 6 553 555 RNS的治疗 一般治疗 对症治疗 主要药物治疗 RNS治疗指南 2012年6月发表的改善全球肾脏病预后组织 KDIGO 指南对初发 复发 激素依赖和激素抵抗型肾病综合征患者的激素使用剂量 疗程及一线免疫抑制剂的选择给予了建议 RNS个体化治疗方案 微小病变 MCNS 治疗效果最好的NS 是儿童NS最常见类型 在成人NS中占10 15 10 儿童 75 完全缓解 50 于2周内 10 SRNS 50 ESRD 成人 25 于12 16周完全缓解 10 SRNS 10 WaldmanM CrewRJ ValeriAetal Adultminimal changedisease clinicalcharacteristics treatmentandoutcomes ClinJAmSocNephrol 2007 2 3 445 453 部分FSGS者因肾活检时未检测到病变部位可被误诊为MCD MCNS治疗指南 成人频复发 激素依赖MCNS 建议口服CTX 2 2 5mg kg 1 d 1 共8周 2C 使用CTX后仍复发和希望保持生育能力的患者建议使用钙调节磷酸酶抑制剂 CNI CsA3 5mg kg 1 d 1或他克莫司0 05 0 15mg kg 1 d 1 2C 不能耐受GC CTX CNI的MCNS 建议使用MMF500 1000mg 次 每日2次 2D RNS个体化治疗方案 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 对GC反应较差 单纯规范GC治疗成人FSGS 45 完全缓解 10 部分缓解 45 无反应 适当延长GC使用时间到达16周 则可提高完全缓解率 GC与CTX合用 能使对GC有反应者50 达到完全缓解 对GC抵抗者 15 能完全缓解 10 部分缓解 2 李学旺 慢性肾脏疾病的临床常见问题 北京 中华医学电子音像出版社 2007 43 47 FSGS治疗指南 频复发FSGS 参照频复发MCNS的处理方案 2D 激素抵抗型FSGS 推荐给予CsA3 5mg kg 1 d 1或 至少4 6个月 如果部分缓解或完全缓解建议继续CsA治疗至少12个月 随后缓慢减量 2D 对于不能耐受CsA的患者 以高剂量的地塞米松联合MMF治疗 2C CsA在FSGS 成人激素抵抗型FSGS 最有效的药物是CNI CsA能显著提高临床缓解率 其降低蛋白尿的作用除通过免疫抑制机制外 还依赖于稳定肾小球足细胞骨架结构的特殊机制 但主要缺陷是停药后复发率高 且慢性肾毒性显著 11 11 OhJ BeckmanJ BlochJ etal Stimulationofthecalciumsensingreceptorstabilizesthepodocytecytoskeleton improvescellsurvival andreducestoxininducedglomerulosclesosis KidneyInt 2011 80 5 483 492 FSGS治疗指南 FSGS分原发和继发性 继发性FSGS的病因包括家族性 病毒性 药物相关性 肾小球肥大或高滤过介导的适应性结构功能变化 淋巴瘤 血栓性微血管病等 继发性FSGS与原发性相比在对治疗的反应 疗效方面与原发FSGS不同 因此指南建议对FSGS患者 需进行全面评估以排除继发性FSGS RNS个体化治疗方案 膜性肾病 MN 早期疗效尚可 期后完全缓解率较低 2 成人NS中最常见类型 约占20 40 12 12 KimuraM ToyodaM KobayashiK etal Aretrospectivestudyontheefficacyofcorticosteroidtherapyinmembranousnephropathypatients InternMed 2007 46 1641 1645 2 李学旺 慢性肾脏疾病的临床常见问题 北京 中华医学电子音像出版社 2007 43 47 MN治疗指南 对于以烷化剂及激素为基础的初始治疗无效者 建议给予一种CNI 2C 对于以CNI为基础的初始治疗无效者 建议给予烷化剂及激素 2C 复发的治疗建议 采用原先达到缓解的治疗方案治疗 2D 如果采用6个月的GC 烷化剂方案作为初始治疗者 建议重复此方案一次治疗复发 部分难治性MN 可尝试多靶点治疗方案 以提高临床缓解率 RNS个体化治疗方案 IgA肾病 IgAN 转归个体差异大 既往报道10年肾存活率为81 87 表现为NS者 10年肾存活率较之更低 13 13 DonadioJV GrandeJP IgAnephropathy NEnglJMed 2002 347 10 738 748 病变轻微者 对激素敏感 但多数表现为激素抵抗 易发展为RNS 723例IgA肾病中 51例 7 1 表现为NS 14 IgA肾综VSIgA非肾综 临床 病理特征及疗效对比 5年随访 中山大学附属第一医院 14 杨念生 武庆庆 杜勇 等 表现为肾病综合征的IgA肾病病理特征及其与预后的关系 J 中国实用内科杂杂志 2005 25 8 722 724 51例IgA肾综Lee氏分级 IgA肾综组血压 血肌酐 甘油三酯 血胆固醇值均显著高于非肾综组 差异有统计学意义 激素有效者 大多为Lee氏分级较低的患者 级的IgA肾病综合征 激素有效率约为50 呈肾综的IgA肾病肾小球病理改变中肾小球指数和新月体比较严重 14 杨念生 武庆庆 杜勇 等 表现为肾病综合征的IgA肾病病理特征及其与预后的关系 J 中国实用内科杂杂志 2005 25 8 722 724 两组5年肾存活率对比 IgAN治疗指南 不推荐激素联合CTX或硫唑嘌呤治疗IgAN 除非为新月体IgA伴肾功能快速下降者 2D 对于GFR 30ml min者 除非为新月体IgA肾病伴肾功能快速下降者 不建议使用免疫抑制剂 2C 不建议使用MMF治疗IgAN 2C 未阐述难治性IgAN的治疗方案 北大一院近期报道小剂量GC联合TAC治疗难治性IgAN有效 15 IgAN治疗 相关报道 15 ZhangQ ShiS TacrolimusimprovestheproteinuriaremissioninpatientswithrefractoryIgA AmJNephrol 2012 35 2 312 320 RNS个体化治疗方案 膜增生性肾小球肾炎 MPGN 大部分患者表现为激素抵抗 10年内约50 发展为ESRD 16 16 CansickJC LennonR CumminsCL etal Prognosis treatmentandoutcomeofchildhoodmesangiocapillaryglomerulonephritis NephrolDialTransplant 2004 19 11 2769 2777 MPGN治疗指南 指南中未阐述激素抵抗型MPGN的治疗方案 现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案 也无应用CTX CsA等的相关循证医学证据 相关报道 TAC联合GC成功治疗激素抵抗型MPGN的个案报道 17 MMF联合GC治疗激素抵抗型MPGN显著减少蛋白尿 改善肾功能 18 17 GulatiS PrasadN SharmaRK etal Taerolimus anewtherapyforsteroid resistantnephroticsymdromeinchildren NephrolDialTransplant 2008 23 7 910 913 18 袁敏 邹建州 徐少伟 等 吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗激素抵抗特发性膜增殖性肾小球肾炎 J 中华肾脏病杂志 200