血友病医学课件

血友病袁彦菊2013 11 14 主要内容 血友病的诊断与治疗 血友病的临床表现 血友病概述 预防治疗 IV 血友病的定义 血友病 hemophilia 是凝血因子缺陷导致的出血性疾病 具有X 连锁隐性遗传性临床上 以关节 肌肉 内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止为特征血友病患者出血速度通常不比正常人快 但出血时间比正常人长 血友病诊断和治疗的专家共识 临床血液学杂志 2010 23 1 49 53 血友病的流行病学 据估算全世界受血友病困扰的人数约为400 000在男性人群中 血友病A的发病率约为1 5000 血友病B的发病率约为1 25000所有血友病男性患者中 血友病A约占80 85 血友病B约占15 20 女性血友病患者极其罕见 B15 20 A80 85 Guidelinesforthemanagementof2ndedition WorldFederationofHemophilia 2012血友病诊断和治疗的专家共识 临床血液学杂志 2010 23 1 49 53 1990年中国血友病流行病结果 2 73 105 分型 根据体内缺少的凝血因子种类分 缺少凝血因子 血友病甲 A 85 缺少凝血因子 血友病乙 B 15 分度 根据凝血因子缺乏的严重程度 又将血友病分重型 1 中型1 5 轻型5 40 分型分度 血友病如何遗传 为什么遗传男孩 人类染色体组成 人类有23对染色体 46条 分为常染色体及性染色体 决定性别 XY女性XX男性XY血友病基因存在于X染色体上 70 家族史30 基因突变30 患者没有家族史 病因 自发性基因突变 但是仍然可能遗传给后代 女男 患者 XX XY女孩女孩男孩男孩XXXXXYXY携带者携带者正常正常 血友病患者结婚以后 女 携带 男XX XY女孩女孩男孩男孩XXXXXYXY携带者正常患者正常 血友病携带者结婚以后 如何优生优育 针对血友病患者 男性 的后代 产前诊断 性别鉴定 男孩继续妊娠 女孩终止妊娠 针对携带者 女性 的后代 产前诊断 基因检测 时期技术要求风险费用试管婴儿受精卵非常高大高绒毛取样法7 9周高脐带穿刺术18周高流产率1 羊膜腔穿刺法16 20周常用流产率 1 临床表现 出血 出血相关性并发症 治疗相关性并发症 关节出血 是血友病最常见 最具特征的出血方式 也是血友病患者致残的主要原因 最容易出血的关节是身体的负重关节膝关节踝关节肘关节 关节出血的远期结果 关节功能障碍 致残 滑膜囊毛细血管反复出血 滑膜肿胀 增生 滑膜炎 关节软骨破坏 骨性关节炎肌肉萎缩 慢性血友病性关节炎 慢性滑膜炎 软骨流失 骨骼侵蚀 肌肉萎缩 反复出血累积并发症不可逆转的残疾 肌肉出血 严重甚至威胁生命的出血 严重出血 脊柱和腰肌出血血尿胃肠道威胁生命的出血 颅内出血是血友病患者死亡的主要原因颅内出血可引起头痛 恶心 呕吐 嗜睡 抽搐 昏迷喉部出血血肿可引起吞咽和呼吸困难 关节出血 剧烈疼痛皮温高伴肿胀肌肉出血 疼痛皮温高伴肿胀儿童 哭闹 患肢拒绝活动鼻出血 频繁吞咽吐血口腔出血 频繁吞咽吐血 腹腔 髂腰肌出血 疼痛 走路姿势改变胃肠出血 呕血 黑便失血性贫血 面色苍白 失血性休克咽部血肿 呼吸困难 窒息脑出血 头痛 头晕 视觉模糊 嗜睡 意识差 血友病是一种罕见病社会缺乏对血友病的认识 关注和理解血友病属于血液科疾病 但就诊科室很广泛 容易漏诊 容易引起医疗纠纷甚至医疗事故 骨科 神经科 脑外科 普外科 泌尿外科 消化科 耳鼻喉 急诊科 理疗科 产科 血友病一旦发病 需紧急快速处理 否则容易延误病情 甚至死亡 绿色通道中国国情 漏诊 治疗晚 剂量不足 疗程不足 患者依从性差 预防治疗比例低 主要内容 血友病的诊断与治疗 血友病的临床表现 儿童预防治疗 血友病概述 I 血友病的诊断 临床诊断 临床表现 家族史 血友病诊断和治疗的专家共识 临床血液学杂志 2010 23 1 49 53 实验室诊断 筛选试验 确诊实验 鉴别试验 血友病的临床诊断 临床表现 患者出血部位 出血性质等特点 有助于本病的临床诊断根据临床表现诊断 关节 肌肉 脏器自发性或轻微外伤后出血不止缺点 缺乏特异性 无法与其他凝血因子缺陷症区分家族史 根据血友病的遗传特点 调查血友病家系 一般影响到母亲一方的男性缺点 约30 的血友病A B患者并无家族史 发病是新发基因突变所致 杨仁池 等主编 血友病 上海 上海科学技术出版社 2007 48 52 血友病处理指南 WorldFederationofHemophilia 2008 http www wfh org 2 docs Publications Other Languages Treatment Guidelines Chinese pdf 血友病的筛选试验 常用筛选试验检测环节 血友病诊断和治疗的专家共识 临床血液学杂志 2010 23 1 49 53 血友病和其它出血性疾病诊断 WorldFederationofHemophilia 2010 周玉杰 等主编 防栓抗栓现代治疗策略 北京 人民卫生出版社 2006 2 3 22 首选检查 APTT 活化部分凝血活酶时间PT 凝血酶原时间BPC 血小板数量BT 出血时间 血友病的确诊实验 血友病A确诊试验测定血浆F 促凝活性 F C 血友病A患者F C降低辅以F 抗原 F Ag 检测患者F C及F Ag同时相应降低 提示F 蛋白质合成和分泌减少患者F C降低但F Ag正常 提示F 相应的分子功能异常 血友病诊断和治疗的专家共识 临床血液学杂志 2010 23 1 49 53 血友病B确诊试验测定血浆FIX促凝活性 FIX C 血友病B患者FIX C降低辅以FIX抗原 FIX Ag 检测患者FIX C及FIX Ag同时相应降低 提示FIX蛋白质合成和分泌减少患者FIX C降低但FIX Ag正常 提示FIX相应的分子功能异常 血友病的鉴别试验 血友病与其他出血性疾病的鉴别 GiangrandeP Acquiredhemophilia WorldFederationofHemophilia 2005 http www wfh org 2 docs Publications Diagnosis and Treatment TOH38 Acquired Hemophilia pdf什么是罕见凝血因子缺乏症 WorldFederationofHemophilia 2009 http www wfh org 2 docs Publications Other Languages RBD booklet Chinese pdf 急性出血时的处理 RICE 立即采取急救措施 限制出血和降低损害程度 REST休息 ICE冰敷 COMPRESSION压迫 ELEVATION抬高 避免受伤的肢体活动 用湿毛巾包冰块或冰袋敷5分钟 暂停10分钟 可反复 减少疼痛与出血 可用弹性绷带或弹力袜包扎关节或压迫肌肉 将出血部位抬高至心脏高度以上 减少出血部位压力减少出血 治疗出血唯一最有效的方法是替代治疗 替代治疗的种类 血友病甲 A血友病乙 B重组凝血因子 重组凝血因子 凝血因子 八因子 凝血因子 九因子 冷沉淀凝血酶原复合物 血浆血浆 血源性凝血因子的制备 献全血新鲜冰冻血浆冷沉淀八因子病毒检测4 10 24h纯化 病毒灭活 浓缩纯度病毒 拜科奇 基因重组人凝血因子VIII 拜科奇预防治疗循征医学数据 八因子的剂量 间隔 半衰期 8 12小时正常人血浆中八因子含量100 根据出血的严重程度 部位 设定想达到的目标 计算公式 输注1单位 公斤2 1单位 公斤2 单位目标 凝血酶原复合物的剂量 间隔 半衰期 18 24小时轻度出血15 30 公斤体重 口腔 鼻 皮下 中度出血30 40 公斤体重 关节 肌肉 血尿 便血 24小时一次重度出血40 50 公斤体重 脑 外伤 手术 冷沉淀 每12小时输注1次1 1 5单位 10公斤体重融化后4小时内快速输完 血浆 每12小时输注1次10 20毫升 公斤效果有限 最多升高到20 左右融化后4小时内快速输完 资源财力受限的国家推荐方案 主要内容 血友病的诊断与治疗 血友病的临床表现 儿童预防治疗 血友病概述 I 42 预防治疗的提出 根据轻 中型血友病患者自发出血较少的现象 西方国家许多学者尝试通过定期预防替代输注凝血因子 使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1 以上 可以大大减少重型血友病患者的出血 43 预防治疗的概念 预防治疗是为了预防出血的发生 规律地注射控制血友病出血的药物 以达到改善血友病患者生活质量的目的的一种治疗方式 44 初级预防治疗重型血友病患者2岁前或第1次出血事件后 尚未出现关节损伤之前定期输注凝血因子 以避免自发性出血 希望患者成年时关节仍保持或接近正常的功能次级预防治疗长期 年龄大于2岁 或 2次关节出血 或出现关节损伤后 定期持续性地输注凝血因子 以减缓关节损伤继续恶化短期 由于频繁出血而进行周期性的短期治疗 以预防反复出血 1 SophiaAronis Vournas Haema2004 7 suppl 1 S93 S95 预防治疗的分类 45 预防治疗的特点 1 按一定规律 常规注射凝血因子2 在患者未出血时即给予预防性注射3 用于手术前 运动前预防注射以预防出血4 预防关节病变 如肘关节 膝关节 46 预防治疗的辅助 必须配合经济有效的血友病综合关怀 预防损伤是避免出血的重要措施之一 健康生活管理与家庭护理适度锻炼与理疗易感关节的保护措施 如减震鞋 保护垫 护具支架等等任何出血事件的及早充分治疗 47 预防治疗的好处 减少出血次数 预防严重或威胁生命的出血的发生减少疼痛降低日后关节手术的需要减少身体残疾减少住院时间 降低误工 误课天数提高学习成绩改善生活质量 48 预防治疗与按需治疗相比 可有效减少关节出血 预防治疗能有效地预防出血的发生 早期接受预防治疗可明显减少每年关节出血87 2 Manco Johnsonetal NEJM2007 357 6 535 544 49 早期接受预防治疗可使关节损害的危险性降低83 6岁时MRI影像学检查显示 预防治疗可降低关节损害的危险 预防治疗能有效保护患者关节 2 Manco Johnsonetal NEJM2007 357 6 535 544 50 预防治疗能够明显的减少血友病患者的误工 误课时间 意大利10个血友病中心 84例从按需治疗转入预防治疗的患者 3 A Tagliaferri et al Haemophilia 2008 1 7 51 预防治疗能提高患儿学习成绩 美国多个血友病治疗中心 6 12岁的重度血友病患儿 进行预防治疗的患儿的学习成绩明显高于按需治疗的患儿的学习成绩 4 Shapiro Pediatrics2001 52 预防治疗可显著改善患者生活质量 预防治疗可明显改善患者的生活质量 5 Royal et al 2002Haemophilia8 44 50 53 预防治疗的长期获益 尽管预防治疗需要费用巨大 但由于明显减少后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用 以及提高生活质量后带来的益处 WFH和WHO均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳治疗策略 54 预防治疗的长期获益 丹麦与荷兰学者报道 接受预防治疗的儿童在生长期后 平均21 5岁 停止预防治疗者 有1 3的患者在其后4年的追踪观察期间的出血次数与继续预防治疗的患者无差异 更说明儿童预防治疗在其今后人生中有事半功倍的作用 6 血友病 上海科学技术出版社 55 重型血友病患者某些频繁出血的中型血友病患者尤其是关节出血的患者轻型血友病患者 预防治疗的适用人群 7 NFH http www hemophilia org NHFWeb 56 预防治疗的开始时间 预防治疗应早期开始 推迟预防治疗会增加关节残疾的发生预防治疗每推迟一年 关节越容易出现不可逆的病变尽早开始预防治疗降低抑制物形成的风险预防治疗不会增加抑制物的生成的风险 与按需治疗相比 预防治疗组抑制物形成的风险降低60 8 KathelijnFischer etal Blood Volume99 2337 2341 9 BLOOD 1JUNE2007VOLUME109 4648 4654 57 1 标准剂量方案 血友病A 欧洲建议的预防治疗标准剂量 高剂量方案 25 40u kg 次 每周3次 效果 最大限度减少出血和关节损害程度 几乎正常的生活质量指数问题 因子剂量及费用巨大 承受能力 静脉通道及频繁注射 医从性 预防治疗的剂量方案 生活质量需求与经济 依从性的平衡目前没有统一标准 58 预防治疗剂量方案的个体化 不同患者F 的半衰期和清除可相差三倍之多 临床观察到近10 重型血友病患者并不常有出血 剂量方案不仅以因子维持水平为目的 1 更应以临床出血次数判断因子剂量或频次的增减 最佳经济效益比的方法 尤为经济条件有限的国家所重视 59 2 阶梯渐增方式的剂量方案 加拿大 Step1每周1次 50u kg 次 Step2每周2次 30u kg 次 Step3每周3次 25u kg 次 或以上评估 单一关节出血超过3次 3月内 或任何关节及肌肉组织出血超过4次者 3月内 或某一级剂量方案下单一关节出血超过5次 任何时间 增加剂量到高一级剂量方案 60 3 中剂量方案 15 25u kg 次 每周2 3次 同样可以达到减少出血事件与减缓关节肌肉损伤的效果 优点 费用 按需治疗 易于被接受 61 4 低剂量方案 10 15u kg 次 每周2次 相当大程度减少出血与减缓关节肌肉损伤 62 2010WFH推荐发展中国家预防治疗剂量方案 会议讨论稿 经济条件稍好 因子用量 2U capita 10u kg 次 每周2次或20u kg 次 每周1次 相当于每年用量 1000U kg 年 经济条件一般 因子用量 1U capita 5u kg 次 每周2次或10u kg 次 每周1次 相当于每年用量 500U kg 年 适用于儿童2 15岁 体重15 45kg 平均30kg 63 预防治疗应该何时结束 世界卫生组织建议血友病的预防治疗应该持续到成年时期有研究表明血友病患者在18 22岁的血友病患者可以停止预防治疗 而不会影响到此后的治疗效果 10 Haemophilia 2003 9 Suppl 1 32 3711 RichardsM et alHaemophilia 2007Sep 13 5 473 9 64 何时停止长期预防治疗 有争议 从幼儿开始 直到青春期生长发育稳定和骨骼成熟 21岁 青春期后可阶梯减少剂量 尽管可能出血次数增加 但关节损害积分并不明显增加 任何时候临时和短期预防都是需要的 65 中国现有的血友病治疗制剂 2007年 66 新鲜冰冻血浆 FFP 未经病毒灭活 仅适合无浓缩物条件时轻中型HA B 副作用 血容量增加 病毒感染 国外有经溶媒 去污剂处理过的FFP 67 冷沉淀 cryoprecipitate 适用于无浓缩物的轻 中型HA B 仅发展中国家使用 副作用 病毒感染 F 含量不稳定 68 3 FVIII浓缩物 69 4 基因重组F rF 基因克隆技术制备 1990年美国FDA批准 其生物活性 半减期与血浆F 相似 纯度更高 安全 无病毒污染 主要用于重型HA和抑制物的治疗 价格昂贵 也可产生抗体 70 Treatmentofchoice cryoprecipitate Firstplasma derivedfactorconcentrates第一个血浆来源因子制品 第一个使用SD灭活的免疫纯化VIII因子产品 RecombinantFactorVIIIconcentrates Kogenate Recombinate 基因重组VIII因子 HBVELISAtestingofblooddonationsbecamemandatoryintheUS在美国开始强制实行捐血HBVELISA测试 FirstexperimentalHBVinactivationmethoddescribed第一个实验性HBV灭活方法 HIVscreeningofplasmadonationsbeganandallnewlotsofFVIIIandFIXaresubjectedtosomevirusinactivationprocedure 50 ofhemophiliapopulationusingnon virusinactivatedproductsalreadyinfected 血液捐献HIV筛查开始 所有新生产的VIII和IX因子要求进行病毒灭活 FirstHCVELISAlicensed nearlyallpatientstreatedwithproductsbefore1985wereinfected 第一个HCVELISA方法注册 ManufacturersbeganPCRscreeningofplasmapoolsonHIV HBVandHCV开始使用PCR方法筛查HIV HBV HCV HCVPCRmandatoryinEropeanUnion欧盟强制要求HCVPCR HIV HCV HAV Prions朊病毒 vCJD 安全性驱动的血友病治疗发展 71 血浆浓缩制剂 第一个抗血友病因子面市 Hemofil 70年代早期 Dataonfile BaxterHealthcareCorporation HootsWK TransfusMedRev 2001 15 suppl1 3 10 KasperCK etal Transfusion 1993 33 422 434 HilgartnerMW SeminHematol 1991 28 suppl1 6 9 SchimpfK SeminThrombHemost 2002 28 suppl1 15 24 70年代晚期 80年代早期 80年代晚期 改进病毒灭活技术 加强对献浆员筛查 热处理血浆制品 80年代中期 75 95 的血友病患者HBV阳性 70 的患者有非甲非乙型肝炎 3名血友病患者被检出HIV 90年代早期 二十世纪60年代 75 血友病患者HCV阳性 分离出乙肝病毒 长期依赖凝血因子治疗的血友病患者是血源性病毒传染病的易感人群 72 中国血友病患者病毒感染情况 HCVHBVHIV FromNNHFdata2007 2008by王学锋 73 1 预防治疗的因子品种选择 根据指南进行推荐 澳大利亚血友病治疗指南6 1 3明确指出 recombinantfactorVIIIisnowpreferredtotreatmentwithplasma derivedconcentrates 英国血友病治疗指南也指出 先天性血友病病人应当选择基因重组产品治疗 特别是在无血浆源性因子暴露史的病人 以及 血友病A应选择重组因子进行治疗 74 美国国家血友病基金会医学科学咨询委员会 MASAC 推荐 将重组FVIII制剂用于血友病A的治疗 尤其是那些先前未接受任何血制品的年轻和新诊断的患者 12 MASACrecommendation116 75 中国诊疗建议 2011年3月发表于 中华儿科杂志 的中国儿童血友病诊疗建议指出 对于尚无血浆暴露的婴幼儿患者 建议使用重组产品进行预防治疗 以减少血浆制品使用可能带来的风险 76 预防治疗的因子品种选择 合法Kogenate 拜科奇 目前是唯一获得美国FDA和中国SFDA批准用于儿童常规预防治疗的人凝血因子FVIII保护病人的利益 也保护医生自己 更保护慈善项目 77 预防治疗的因子品种选择 安全 病毒安全性 Kogenate 拜科奇 全球超过60个国家使用21年 用量超过100亿单位 无一例病毒感染报告 78 预防治疗的因子品种选择 安全抗体安全性 在GTH研究的数据更新报告中 使用血浆源性因子制剂和重组因子制剂 抑制物的发生率无统计学意义的差异 79 中国血友病儿童实施预防治疗的主要障碍 观念问题部分医护人员对儿童血友病的长远关怀意识不足 患儿与家长