小肝癌射频消融治疗后患者生存及肝内肿瘤复发的相关因素分析.doc

小肝癌射频消融治疗后患者生存及肝内肿瘤复发的相关因素分析周铁 孔文韬 仇毓东* 张炜炜 张维 邱君斓 丁义涛南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆外科，南京大学肝胆研究所，江苏省肝胆疾病临床医学中心【摘要】 目的：采用射频消融（radiofrequency ablation, RFA）对小于5cm肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）进行治疗。随访患者的术后生存情况及肿瘤复发情况，统计分析RFA治疗小肝癌的疗效。方法：2001年6月至2008年4月，对94例小于5cm的肝细胞癌进行了115例次冷循环射频消融治疗。治疗途径包括超声引导下经皮穿刺，开腹，以及人工胸水辅助超声引导等。术后的随访资料采用Kaplan-Meier模型分析患者的生存情况、肿瘤复发情况及其影响因素。结果：肝细胞癌患者射频术消融后1年、2年、3年的累计生存率分别为88.8、72.2、68.4。45例患者术后出现肝内复发，患者1年、2年、3年的无瘤生存率分别为58.8%、41.3%、28.1%。单因素分析显示：生存时间与肝功能Child-Pugh分级以及血清甲胎蛋白水平具有相关性（p0.05）；肝内多发病灶与高血清甲胎蛋白水平是术后肝内复发的危险因素（p0.05）。结论：对小于5cm的肝细胞癌，射频消融是一种有效治疗方法，合理的选择病例与治疗途径有助于降低术后复发率，延长患者生存时间。【关键词】肝细胞癌；射频消融；生存率；肿瘤肝内复发Analysis of treatment efficacy and intrahepatic recurrence in radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma 【Abstract】 Objective: To evaluate therapeutic efficacy and risks of intrahepatic recurrence after Radiofrequency ablation (RFA) for small hepatocellular carcinoma (HCC) less than 5cm in diameter. Methods Between June 2001 and April 2008, 94 small HCC patients（76 men, 18 women; mean age, 56.8 years）received 115 RFA sessions via percutaneous or celiotomy approach. Tumors close to the diaphragmatic dome were treated via an artificial pleural effusion. Survival probabilities were analyzed using Kaplan-Meier method. Results The 1-, 2- and 3-year overall cumulative survival rates after RFA were 88.8、72.2、and 68.4, respectively. Forty-five patients suffered intrahepatic recurrence after treatment, The cumulative disease-free survival rates were 58.8% at 1 year, 41.3% at 2 years, and 28.1% at 3 years. The result of Log-Rank test for univariate analysis revealed that survival rate after RF ablation was associated with Child-Pugh classification and serum AFP（p0.05）. Univariate analysis showed that the significant risk factors for intrahepatic recurrence were: multinodular case number and abnormal serum AFP（p0.05）. Conclusion Radiofrequency ablation can be accepted as effective procedure for the treatment of HCC（5cm）. Careful patient selection, chocie of the best approach will help to prevent intrahepatic recurrence and improve cumulative survival rates.【Keywords】 hepatocellular carcinoma, radiofrequency ablation, survival rate, intrahepatic tumor recurrence近年来，随着微创治疗技术的发展，射频消融已成为肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）重要的治疗手段，它具有创伤小，安全性高的优点。但是，射频消融后患者的长期生存情况以及肝内肿瘤复发情况仍然是关注的重点。本文总结了94例直径小于5cm肿瘤患者的临床病例，分析了肿瘤复发及患者生存资料，旨在进一步探讨该治疗的疗效及适应症。材料与方法一、病例资料 2001年6月至2008年4月，94例小肝癌患者在我院肝胆外科接受了冷循环射频消融治疗，其中男性76例，女性18例，平均年龄56.8岁（年龄范围2985岁）。所有患者符合以下的入组标准： 肿瘤直径5cm； 肿瘤数目3个； 影像学检查排除肝外转移。94例患者中，有44例经病理明确诊断，另50例患者符合肝细胞癌的临床诊断标准。80例患者合并肝硬化（乙型肝炎后肝硬化75例，丙型肝炎后肝硬化5例），18例患者合并门静脉高压。根据肝功能Child-Pugh分级，射频术前A级与B级的患者分别为87例、7例。血清甲胎蛋白阴性（5ng/ml）患者20例，阳性（5ng/ml）74例。肿瘤的数量与位置由超声、CT或MRI共同决定。综合影像学检查结果，肿瘤平均直径3.21.0cm，病灶范围1.55.0cm。病灶单发者71例，多发者23例。对于68例患者，我们仅进行了1次射频治疗，其余患者，由于肿瘤消融不全或肝内复发，我们进行了多次治疗，最多1例接受了6次消融。因此总计射频的次数为115例次。二、治疗方法 采用美国Tyco公司的冷循环超能射频肿瘤治疗系统（Cool-tip RF system），射频发生器的发射频率为460KHz。根据肿瘤的大小设计不同的消融方法：直径小于2cm的肿瘤，采用单点射频；直径在2cm以上的肿瘤，采用多点重叠射频的消融方法。射频的治疗途径依据肿瘤的部位来选择，经皮超声引导是最主要的方法，本组共治疗82例次。开腹射频22例次，用于肿瘤邻近重要脏器如胆囊、胃肠道的患者。肿瘤位于肝脏膈顶部的患者采用了注射人工胸水辅助下超声引导射频消融的方法，共计11例次。治疗的目的为消融灶完全覆盖肿瘤并保证有至少1cm的无瘤边缘。射频治疗前均向患者或家属说明情况并签署知情同意书。三、 术后随访与统计学分析 患者术后3天、7天定期复查肝功能，血常规与超声，发现并发症后及时处理并予以记录。术后1周内复查超声，1月复查增强CT或MRI。以后每2月复查超声，1年后每3月复查超声，并结合CT、MRI，AFP，肝功能综合判断患者与肿瘤情况。采用SPSS 11.5为统计学分析软件。应用Kaplan-Meier模型做生存曲线与无瘤生存曲线分析，计算患者1年、2年、3年的累计生存率与无瘤生存率、中位生存时间与无瘤生存时间。Log-Rank检验对可能影响患者生存与肿瘤转移复发的因子进行单因素分析。P值0.05为差异有统计学意义。结 果一、 并发症全组术后共有6例患者（6/115，5.2%）出现术后严重并发症，包括术中心血管意外1例，术后进行性肝功能衰竭2例，消化道出血1例，肿瘤针道种植2例。有1例患者因进行性肝功能衰竭于术后1.5月死亡。其它轻微并发症包括术后低热28例，术后疼痛20例，术后一过性血糖增高3例。有2例开腹射频患者由于采用多点重叠射频技术，术中出现高热，物理降温后好转。二、患者生存情况全组有82例患者得到完整的随访资料，失访12例。本研究的最后，有59例患者存活， 23例患者死亡，死因包括肿瘤进展引起的肝功能衰竭或多脏器功能衰竭19例，射频后引起的肝功能衰竭1例，射频3年后发生胰头癌所致死亡1例，射频后1.5月并发的食道静脉曲张破裂出血1例，肿瘤复发接受肝移植手术后胆道并发症致死亡1例。射频后患者的中位生存时间为52.010.6月（95%可信区间：31.372.7），平均生存时间为51.85.1月（95%可信区间：41.861.7）。1年、2年、3年的累计生存率分别为88.8、72.2、68.4。单因素Log-Rank检验显示患者累计生存时间与下列因子相关： 患者术前Child-Pugh分级：Child-PughA级患者的中位生存时间为60.012.3月，Child-PughB级患者的中位生存时间为22.011.2月，Child-PughB级患者的生存率下降明显快于Child-PughA级患者（2=6.37，P=0.0116）（图1）； 患者术前血清AFP水平：AFP阳性患者的中位生存时间为38.02.5月，AFP阳性患者的生存率下降明显快于AFP阴性患者患者（2=5.76，P=0.0164）（图2）。累计生存时间与患者有无肝硬化、门脉高压，肿瘤数目（单发 / 多发），肿瘤大小（3cm / 35cm）与肿瘤位置（有无邻近肝包膜及格林森鞘）无关。三、 肿瘤复发情况在得到随访的82例患者中，共有45例出现肝内复发，中位无瘤生存时间18.03.6月（95%可信区间：11.025.0），平均生存时间为33.74.9月（95%可信区间：24.143.2）。患者1年、2年、3年的无瘤生存率分别为58.8%、41.3%、28.1%。单因素Log-Rank检验显示患者的肝内复发与下列因子相关： 患者术前血清AFP水平：AFP阳性患者的中位无瘤生存时间为17.03.8月，AFP阴性患者的中位无瘤生存时间35.010.7月，两者差异有统计学意义（2=4.28，P=0.0386）（图3）； 肿瘤数目：肿瘤多发者中位无瘤生存时间23.06.7月，肿瘤单发者中位无瘤生存时间35.010.7月，两者差异有统计学意义（2=4.5，P=0.0338）（图4）。肝内复发率与患者有无肝硬化，门脉高压，肝功能Child-Pugh分级（A / B），肿瘤大小（3cm / 35cm），肿瘤位置（有无邻近肝包膜及格林森鞘）与射频方式无关。讨 论肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常见的消化系肿瘤，发病率占世界恶性肿瘤发病率的第五位。HCC具有恶性程度高，侵袭性强，转移复发快的生物学特性，死亡率占全世界肿瘤死亡率的第三位，严重危害人类健康和生命。当前，手术切除是公认的有望使HCC患者长期存活的主要方法。然而在我国大约有80的病例发生在肝硬化的基础上，有相当一部分患者由于肝脏储备功能不佳而不能耐受手术。同时由于肝癌的生物学特性以及多中心生长的特点，限制了外科手术的疗效。近年来，随着微创和介入技术的发展，射频消融治疗日益受到重视，它具有创伤小，安全性高的优点，已经逐渐成为HCC重要的局部治疗手段1-2。射频治疗的经典适应症包括肿瘤少于5个；每个肿瘤直径5cm；没有肝外转移。若肿瘤负荷过大，则射频可能不能完全毁损肿瘤。按照外科的根治标准，为了获得良好的治疗效果，应有安全的“无瘤边缘”（safe margin），即毁损的范围需覆盖肿瘤并超过肿瘤边缘1cm，因此小于3cm的单发肿瘤是最佳适应症。目前，大多数报道都集中在肿瘤坏死成功率的评估上，对患者中长期生存率以及转移复发方面的报道还相对较少。在本研究中，我们回顾性总结了94例经射频治疗的HCC患者的临床资料。该94患者均为早期肝癌患者，肿瘤大小在5cm之内，肿瘤数目不超过3个，目前的射频技术能完全或基本灭活肿瘤。我们对治疗的效果包括肿瘤复发情况、患者生存情况及术后并发症进行了统计学分析，探讨了可能影响肝细胞癌射频疗效的因素。与文献有关射频生存期的报道相似3-4，射频对于肿瘤大小在5cm之内，数目不超过3个的患者具有较好的中长期疗效，本组1年、2年、3年的累计生存率分别达到88.8、72.2与68.4。在影响射频生存期的单因素分析中，患者肝功能Child-Pugh分级、血清AFP水平是重要因子。其中肝功能A级患者的中位生存期为60.0月，B级患者的中位生存期为22.0月，两者差异有统计学意义，这与大部分文献报道一致。Guglielmi等5的研究认为肝功能Child-Pugh分级是影响术后长期生存率的因素，Child-Pugh A级患者3年生存率为 83% ，高于B级患者的31%。另一组研究数据亦显示3，Child-PughA级患者的3年、5年生存率分别为76%、51%，明显高于Child-PughB级患者的3年、5年生存率（分别为46%、31%）。该结果提示肝硬化失代偿患者单独进行局部治疗较难获得满意的生存期。因此，RFA前因尽量恢复患者肝功能，术中在保证安全无瘤边缘的前提下尽量保留肝组织。AFP是诊断HCC的重要血清学指标之一，但术前AFP水平对患者预后的影响还有一定争议6-7。本组单因素分析可见AFP与RFA后生存时间相关，也许与血清中AFP含量高预示着门脉侵犯的出现有关联。 肝癌术后的转移复发是困扰临床的重要问题。尤其对于局部灭活治疗而言，有时虽然增强CT显示灭活完全，但可能残留的微小瘤巢或扫描不到的卫星结节亦会导致肿瘤的局部进展。本研究显示射频后肝内肿瘤复发的危险因素主要包括了术前病灶数目与血清AFP水平，与肿瘤大小，位置等因素无关，而后两者是许多文献报道的肿瘤复发的危险因素。该结果可能与我们采用了多途径的射频方式有关。根据不同的病例选择经皮、开腹、人工胸水辅助等射频方式，有助于充分保证肿瘤灭活范围与无瘤边缘，降低术后肝内复发率。血清高AFP水平成为肝内复发的危险因素，可能与血清中AFP含量高预示着门脉侵犯的出现，从而导致射频术后复发8。射频后的肝内复发有学者认为与HCC的多中心生长特性相关9，肝脏的多发病灶本身就显示了肿瘤多中心生长的特点，或许能解释此类患者更易在射频后发生肝内转移。射频的另一优势是其微创性，对患者尤其是肝功能的影响小，并发症较少。在本组中共出现6例严重并发症，其中1例Child-PughB级患者因为射频后肝功能衰竭而死亡，提示在临床上仍要注意射频对肝功能可能的影响，部分患者应行肝脏储备功能检查，了解肝脏代偿情况。值得注意的有1例患者出现心血管并发症，肿瘤邻近肝脏包膜，治疗时出现迷走反射所致的心跳骤停，停止射频经抢救后恢复知觉。因此射频时必须心电监护，并配备必要的急救设备与药品。参考文献1. 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