核酸与核苷酸代谢PPT课件.ppt

第十章核酸与核苷酸代谢 1 本章内容 核酸的消化与吸收核苷酸的分解代谢嘌呤的分解嘧啶的分解核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸合成嘧啶核苷酸合成脱氧核糖核苷酸的合成核酸代谢相关疾病和抗核酸代谢药物 2 第一节 核酸的消化与吸收 3 核酸的消化与吸收 4 核苷酸的生物功用 作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物 5 第二节 核苷酸的分解代谢 6 一 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP 7 二 嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸 核苷 核苷酸酶 Pi 核苷磷酸化酶 碱基 1 磷酸核糖 8 嘌呤碱的最终代谢产物 AMP GMP H 次黄嘌呤 G X 黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 9 10 四 嘧啶核苷酸的结构 11 五 嘧啶核苷酸的分解代谢 12 胞嘧啶 NH3 尿嘧啶 二氢尿嘧啶 H2O CO2 NH3 丙氨酸 胸腺嘧啶 脲基异丁酸 氨基异丁酸 H2O 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA TAC 肝 尿素 甲基丙二酸单酰CoA 琥珀酰CoA TAC 糖异生 13 第二节 核苷酸的生物合成 14 一 嘌呤核苷酸的合成代谢 从头合成途径 denovosynthesispathway 补救合成途径 salvagesynthesispathway 15 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖 氨基酸 一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料 经过一系列酶促反应 合成嘌呤核苷酸的途径 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官 其次是小肠和胸腺 而脑 骨髓则无法进行此合成途径 一 嘌呤核苷酸的从头合成 定义 合成部位 16 嘌呤碱合成的元素来源 CO2 天冬氨酸 甲酰基 一碳单位 甘氨酸 甲酰基 一碳单位 谷氨酰胺 酰胺基 嘌呤是在核糖环上合成的 17 过程 1 IMP的合成 2 AMP和GMP的生成 18 R 5 P 5 磷酸核糖 PP 1 R 5 P 磷酸核糖焦磷酸 在谷氨酰胺 甘氨酸 一碳单位 二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 IMP H2N 1 R 5 P 5 磷酸核糖胺 19 多步反应不用记 20 从IMP合成AMP和GMP 21 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的 IMP的合成需6个ATP 7个高能磷酸键 AMP或GMP的合成又需1个ATP 嘌呤核苷酸从头合成特点 22 嘌呤核苷酸合成的调节 23 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷 经过简单的反应 合成嘌呤核苷酸的过程 称为补救合成 或重新利用 途径 二 嘌呤核苷酸的补救合成途径 定义 24 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 adeninephosphoribosyltransferase APRT 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 hypoxanthine guaninephosphoribosyltransferase HGPRT 腺苷激酶 adenosinekinase 参与补救合成的酶 25 合成过程 26 补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗 体内某些组织器官 如脑 骨髓等只能进行补救合成 27 三 嘌呤核苷酸的相互转变 28 从头合成途径补救合成途径 二 嘧啶核苷酸的合成代谢 29 一 嘧啶核苷酸的从头合成 主要是肝细胞胞液 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖 氨基酸 一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料 经过一系列酶促反应 合成嘧啶核苷酸的途径 定义 合成部位 30 嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶环先独立合成 然后转移到PRPP 类似于补救途径 先合成UMP 合成前体 GlnCO2Asp需要ATP 尿嘧啶 胞嘧啶 31 嘧啶合成的元素来源 CO2 谷氨酰胺 32 1 UMP的从头合成 33 34 2 胞嘧啶核苷酸的合成 UDP UTP 35 从头合成的调节 ATP CO2 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸 UTP CTP 天冬氨酸 嘌呤核苷酸 ATP 5 磷酸核糖 嘧啶核苷酸 PRPP 36 二 嘧啶核苷酸的补救合成 37 一 特殊的激酶催化NMP转变成NDP NMP NDP 核苷单磷酸激酶 腺苷酸激酶 鸟苷酸激酶 三 核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成 38 二 核苷三磷酸 NTP 的合成 NDP NTP 核苷二磷酸激酶 ATP 底物水平磷酸化 氧化磷酸化和光合磷酸化GTP 底物水平磷酸化 其他NTP 在有氧条件下 细胞内ATP浓度远高于其他几种NTPATP是磷酸的主要供体 39 四 脱氧核苷酸的合成 碱基 碱基 脱氧核苷酸 核苷酸 如何除去2 位的氧 核苷酸还原酶 40 脱氧核苷酸的合成 在核苷二磷酸水平上进行 N代表A G U C等碱基 41 二磷酸脱氧核苷 NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 NADP NADPH H 核糖核苷酸还原酶 Mg2 还原型硫氧化还原蛋白 SH 2 氧化型硫氧化还原蛋白 硫氧化还原蛋白还原酶 FAD 脱氧核苷酸的生成 NDP的还原 42 五 dTMP的生成 43 脱氧嘧啶核苷酸的形成 44 第三节 与核苷酸代谢相关的疾病 痛风 尿酸产生过多引起严重联合免疫缺陷病 SCID 腺苷脱氨酶 ADA 单个基因突变引起Lesch Nyhan综合征乳清酸尿症 45 别嘌呤醇治疗痛风的机理 46 脱氧次黄嘌呤核苷 严重联合免疫缺陷病 SCID 47 Lesch Nyhan综合征 是一种隐性的性连锁遗传性疾病 因此患者几乎都是男性 女性仅为携带者 该病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的 主要症状包括 高尿酸血症 肌强直 智力迟钝和自残等 48 乳清酸尿症 oroticaciduria 症状 乳清酸尿症是一种遗传性疾病 主要表现为尿中排出大量乳清酸 生长迟缓和重度贫血 病因 催化嘧啶核苷酸从头合成反应的具有乳清酸磷酸核糖转移酶和OMP脱羧酶活性的双功能酶的缺陷 治疗 临床用尿嘧啶或尿苷治疗 尿嘧啶或尿苷在细胞内经补救途径生成UMP 从而抑制CPS 活性 从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成 减少乳清酸的产生 49 第四节 抗核酸代谢类药物 可用于治疗癌症 也经常用作抗病毒的药物 1 叶酸类似物 2 谷氨酰胺类似物 3 碱基类似物 4 核苷类似物 50 一 叶酸类似物 氨基蝶呤和氨甲蝶呤 MTX 是叶酸类似物 能抑制哺乳动物细胞二氢叶酸还原酶 临床上被用于多种癌症的治疗 51 二 谷氨酰胺的类似物 52 一 嘌呤类似物 三 碱基类似物 在细胞内经补救途径转变成相应的核苷酸类似物 抑制嘌呤核苷酸的合成 1 抑制IMPAMP或GMP 2 竞争性抑制HGPRT 阻断嘌呤核苷酸的补救合成 3 抑制谷氨酰胺 PRPP氨基转移酶的活性 6 巯基嘌呤长期用于儿童白血病的治疗 53 二 嘧啶类似物 54 5 氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的机理 5 FU可经补救途径转变成5 FUMP 5 FUMP是胸苷酸合酶的自杀性底物 不可逆地抑制该酶的活性 从而阻断体内胸苷酸的合成 达到抑癌的效果 55 三 某些改变了核糖结构的核苷类似物 在体内经补救途径分别转变为AZTPP ddITP和araCTP 然后参入到正在合成的DNA链中 抑制链的延伸 AZT和ddI能够有效地阻断HIV的反转录 为治疗艾滋病的最有效药物之一 而araC主要用于急性白血病的治疗 56 本章小结 嘌呤分解为尿酸的主要过程和关键酶嘧啶分解乙酰CoA和琥珀酰CoA进入TCA 终产物是NH3 CO2和H2O嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成从头合成的原料和关键反应补救途径的原料和关