压敏胶基质的结构与药物经皮渗透间的构效关系

高分子压敏胶结构对药物经皮渗透的影响董岸杰天津大学化工学院,Tianjin University,研究方向：药用高分子材料及给药系统,1、可降解聚合物纳米药物及核酸载体,2、药物控释和组织工程用水凝胶材料,3、经皮给药系统基质材料与药物传递,开环聚合 酸酐缩聚阴离子聚合蒸发沉淀聚合ATRP(原子转移自由基聚合)RAFT(可逆加成断裂链转移聚合,高分子压敏胶结构与药物经皮渗透的构效关系,一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响二、自促透作用的水凝胶压敏胶体系三、改性淀粉压敏胶的研究,主要内容,国家自然科学基金（药剂学）：“高分子多层次性结构对经皮给药功能性的调控作用”，30672554，起止年月：2007.12009.12；28万元,一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响,（一）压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响,压敏胶的结构设计和制备,RAFT聚合方法,软段 硬段 亲水段,模型药物的物理化学性质,嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用,ST,MA,MA-HEMA,软段相同时，聚苯乙烯为硬段有利于布洛芬释放，加入亲水段，布洛芬释放大大下降,IBU水中溶解度很低（0.01 g/100mL）PST比PMA有更多的自由体积亲水性增强，对IBU在压敏胶中的溶解、扩散阻力增大,硬段相同时，聚丙烯酸丁酯为软段比聚异辛酯有利于布洛芬释放。,嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用,BA=20.7EHA=18.2IBU=20.7,软段相同时，聚苯乙烯与聚丙烯酸甲酯对5-FU释放没有影响，加入亲水段，极大促进 5-FU释放5-FU水中溶解度较高（ 1.5 g/100mL）,5-FU从不同压敏胶中的释放,硬段相同时，聚丙烯酸异辛酯为软段比聚丙烯酸丁酯有利于5-FU释放。,嵌烟酸甲酯（MN）的经膜释放,软段相同时，聚苯乙烯与聚丙烯酸甲酯对MN释放没有影响；硬段相同时，聚丙烯酸异辛酯为软段比聚丙烯酸丁酯有利于MN释放。亲水段的加入，对MN的释放与软段结构有关,。,MN水中溶解度（ 0.1 g/100mL）,基质结构对促透剂作用的影响，IBU释放,促透剂可以促进药物释放，而且促进布洛芬释放的结构因素同样促进促透剂的作用。对5-FU研究结果类似。,布洛芬的经皮渗透,药物从压敏胶中释放速率越大，药物经皮渗透速率也越大。5-FU的存在抑制IBU的经皮渗透,布洛芬释放,-氟尿嘧啶的经皮渗透,药物从压敏胶中释放速率越大，药物经皮渗透速率也越大。IBU存在，促进5-FU渗透,5-FU释放,亲水性辛酸酯淀粉压敏胶,IBU经皮渗透,IBU释放,IBU从亲水压敏胶中释放速率越大，经皮渗透速率也越大。,小结：聚丙烯酸酯压敏胶中的软硬段结构、亲疏水性等性质对药物从压敏胶中的释放有较大的影响，这种影响也与药物性质有关。药物从压敏胶中的释放速率越快，经皮渗透速率越大。压敏胶结构对促透剂的作用效果也有影响。,压敏胶结构促透剂药物间的作用关系直接影响贴剂的药物经皮渗透效果，这种作用关系比较复杂，值得深入系统的研究。,（二）压敏胶结构与促透剂的促透作用,乳酸酯对药物经皮渗透的促透效果和乳酸酯脂肪醇半族碳原子数的关系,丙二醇溶液中,国民淀粉TURO-TAK压敏胶,自制PVP-DLLAO压敏胶中,乳酸十二酯对IBU促透效果较好,氮酮对IBU促透效果较好,国民淀粉TURO-TAK压敏胶,自制PVP-DLLAO压敏胶中,氮酮对5-FU促透效果较好,乳酸十二酯对5-FU促透效果较好,乳酸酯对皮肤具有很强的水化作用，在疏水性TURO-TAK压敏胶中，乳酸酯的这种水化作用对5-氟尿嘧啶的经皮渗透的影响也许很大，但是在亲水性的PVP-DLLAO中，由于PVP-DLLAO基质中已经含有大量的水和甘油，如此它自身可能足以导致皮肤表面的角质层水化。少量乳酸酯的加入对已经水化后的角质层的影响可能很小，这样的话对亲水性药物的经皮渗透的影响应该也很小。氮酮可以同时增加亲水和疏水性药物向皮肤中的扩散和分配，因此，在亲水性PVP-DLLAO中，氮酮对5-氟尿嘧啶经皮渗透的作用比乳酸酯的作用要更大。,二、自促透作用的水凝胶压敏胶体系,PVP/PVA/甘油/水、PVP/PDLLA/甘油/水,自促透作用压敏胶 sPSA,PVP/DLLAO/Glycerol/H2O （PDGW）,XRD(A) and DSC(B),XRD(A) DSC(B),IBU,10IBU/PDGW,SA,10SA/PDGW,IBU 经皮渗透,专利,（1）亲水性多组分混合物压敏胶及其应用”，专利号：ZL200410059667.5，2005（2）聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备”， 专利号：ZL02124114.7, 2006（3）亲水性聚氨酯压敏胶及其制备方法”，专利号：ZL03119102.9，2006（4）聚N-乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇共混压敏胶及其应用”，专利号：200410059668.X，2006（5）有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂和制备方法及应用，申请号：200710060352.6（6）亲水性热熔型聚氨酯压敏胶和制备方法及应用，申请号： 200710059997.8,论文,1. Journal of Biomaterials Science, 21, pp 1-15, 2010. 2. Pharmaceutical Research, 26(6), pp 1398-1406, 2009/6 3. International Journal of Nanomedicine, 4: pp 227-232, 20094. Langmuir, 24(7), pp 3122-3126, 2008/4/1 5. J of Nanosci and Nanotech, 9(3), pp 2030-2037, 2009 6. J of Biomaterials Sci-Polym Edi, 20(7-8), pp 923-934, 20097. Chem J Chinese Univ, 30(8), pp 1668-1673, 2009/8/10 8. European Polymer Journal, 44(4), pp 1071-1080, 2008/4 9. Reactive & Functional Polym, 68(10), pp 1415-1421, 2008/1010. 科学通报(英文版), 54(17), pp 2918-2924, 2009/911. 中医外治杂志, 05期, 2007(中国期刊网数据库). 12. 中国胶粘剂, 02期, 2007(中国期刊网数据库).,小结：,1、促透剂的促透作用与所用的压敏胶基质有较大关系。2、通过合理的利用高分子材料的结构与性能的多样性特点，能够促进或改善经皮给药的效果。3、经皮给药制剂是一复杂的体系，高分子材料的功能性还有待于进一步的发挥，作用机理非常值得深入的研究。,1 “组合聚合物药物纳米粒及其制备方法”，ZL021535973。2 “聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备”，ZL02124114.73 “可再分散含酸碱基团的pH敏感型聚合物水凝胶亚微米粒及制备方法”，申请号：200610130501.74 可再分散pH敏感型阳离子聚合物水凝胶亚微米粒及制备方法”，申请号：200610130502.15 温敏性可生物降解聚酸酐共聚物及其水凝胶体系和应用，申请号：200610129256.86. 含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用，申请号 201010200249.9，申请日：2010.6.137. 两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其温敏原位凝胶体系，申请号200910143234.0, 申请日：2009.5.218. 聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其制备方法和应用，200910070601.9, 2009.9.25,本课题组在纳米药物传递、基因传递以及可注射原位凝胶方面也进行了大量的研究工作，相关专利：,1Thermoreversible gelation of poly(ethylene glycol)/poly(ester anhydride) triblock copolymer nanoparticles for injectable drug delivery systems. Soft Matter, 2010, 6, 19151922Preparationandpropertiesofthermoreversiblehydrogelsbasedonmethoxypoly(ethyleneglycol)graftedchitosannanoparticlesfordrugdeliverysystems,CarbohydratePolymers，acceptedMethoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(octadecanoic anhydride)-b-methoxy poly(ethylene glycol) amphiphilic triblock copolymer nanoparticles as delivery vehicles for paclitaxel. Polym for Adv Tech,2010, DOI: 10.1002/pat.1563Poly(ester anhydride)/mPEG Amphiphilic Block Co-polymer Nanoparticles as Delivery Devices for Paclitaxel. J Biomat Sci-Pplym Edition, 2010, I:10.1163/092050610X490158 Preparation and In Vitro Release of D,L-tetrahydropalmatine-Loaded Graft Copolymer Nanoparticles，Journal of Applied Polymer Science,Vol. 110, 35253531 (2008)A New Injectable Thermogelling Material: Methoxy Poly(ethylene glycol)Poly(sebacic acid-D,L-lactic acid)Methoxy Poly(ethylene glycol) Triblock Co-polymer，Journal of Biomaterials Science 20 (2009) 923934 Methoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(octadecanoic anhydride)-b-methoxy poly(ethylene glycol) amphiphilic triblock copolymer nanoparticles as delivery vehicles for paclitaxel，Polym. Adv. Technol. (2009) （SCI：2.376）Methoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(ethyl cyanoacrylate) copolymer nanoparticles as