2016.6米格列奈-直击病理缺陷,超越传统,稳妥降糖

仅供医学药学专业人士阅读米格列 奈直击病理缺陷，超越传统，稳妥降糖仅供医学药学专业人士阅读GLF/2014/PE02V1 有效期至 2015年 12月第一师医院老年病科李文格仅供医学药学专业人士阅读主要内容纠正病理缺陷是糖尿病治疗的关键理想的胰岛素促泌剂应具备的特点米格列奈是新一代速效型生理模式胰岛素促泌剂2关键特点速效仅供医学药学专业人士阅读2型糖尿病的核心病理缺陷2型糖尿病31. 许曼音主编 . 糖尿病学 (第 2版 )M. 上海 :上海科学技术出版社 ,2010:87-97.细胞分泌缺陷 胰岛素抵抗仅供医学药学专业人士阅读胰岛素分泌量与胰岛素敏感性之间存在一种双曲线的关系41. 许曼音主编 . 糖尿病学 (第 2版 )M. 上海 :上海科学技术出版社 ,2010:87-97.2型糖尿病第 75百分位数第 50百分位数第 25百分位数第 5百分位数根据 93名正常人数据描绘的静注葡萄糖所引起急性胰岛素 反应（ AIR）和 胰岛素 敏感性（ SI）之间 关系的百分位数曲线，实线（第 50百分位数）表示最适曲线。 2型糖尿病患者的急性胰岛素反应和胰岛素敏感性 皆较低 ，表明 细胞功能降低，而胰岛素抵抗增加。仅供医学药学专业人士阅读胰岛素和胰高血糖素共同维持血糖在正常水平范围52. Unger RH, Orci L. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(37):16009-16012.血糖 (mg/dL) 60 80 70 90 70向大鼠胰腺注射葡萄糖（变化幅度为 20mg/dL），胰岛素和胰高血糖素的相互作用：当葡萄糖水平增加时，观察到胰岛素分泌增加，此时为第一时相 胰岛素分泌（较短），若持续葡萄糖刺激，可观察到第二时相胰岛素分泌（较长 ），而胰高血糖素 分泌则受 抑制。虚线表示没有持续葡萄糖刺激时完整的第一时相胰岛素分泌曲线。仅供医学药学专业人士阅读正常人 的 血糖调节模式63. Butler PC, Rizza RA. Diabetes. 1991;40(1):73-81.仅供医学药学专业人士阅读胰岛细胞受损促使血糖升高74. Meier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S113-S119.2型糖尿病患者的 细胞质量降低 20-65%，导致胰岛素分泌受损和延迟，胰岛素分泌量降低，从而抑制胰高血糖素分泌的强度降低（胰高血糖素分泌量增加），此外胰岛素分泌量降低还可能导致肝糖输出增加和肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取的降低，最终导致高血糖。高血糖细胞质量降低 胰岛素分泌量降低 细胞障碍 胰高血糖素分泌量 增加胰岛素信号减弱 肝糖输出增加葡萄糖摄取降低仅供医学药学专业人士阅读胰岛细胞受损促使血糖升高8正常人糖耐量受损者2型糖尿病患者3. Butler PC, Rizza RA. Diabetes. 1991;40(1):73-81.仅供医学药学专业人士阅读细胞功能受损出现恶性循环，早相胰岛素分泌严重缺失92型糖尿病患者的 细胞质量降低，促使未受损的 细胞分泌胰岛素增加，引起 细胞功能进一步恶化。由于胰岛素分泌量降低，这个过程可能引起高血糖和高血脂，并促使 细胞凋亡。氧化应激和内质网应激作用高血糖和高游离脂肪酸水平细胞分泌需求增加4. Meier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S113-S119.细胞质量降低细胞功能受损仅供医学药学专业人士阅读早相胰岛素分泌是 必要的、重要的 有助于抑制 肝糖 输出和脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏，减轻 餐 后高血糖的程度 提前动员 外周组织（肌肉与脂肪），提高其对葡萄糖处置的敏感性和效率1. 许曼音主编 . 糖尿病学 (第 2版 )M. 上海 :上海科学技术出版社 ,2010:87-97.5. 朱大年主编 . 生理学 (第 7版 )M. 北京 :人民卫生出版社 ,2008:365.仅供医学药学专业人士阅读DeFronzo教授第 68届 Banting奖得主纠正 病理 缺陷是糖尿病治疗的 关键116. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795. “2型糖尿病 治疗方案的 选择应基于患者已知 的病因，纠正 病理缺陷 ，而不是 简单地降低 HbA1c。 ”Effective treatment of type 2 diabetes requires multiple drugs used in combination to correct multiple pathophysiological defects. Treatment should be based on known pathogenic abnormalities and not simply on reduction of A1C.仅供医学药学专业人士阅读针对 病理缺陷治疗 ，有助于改善 2型糖尿病的血糖控制血糖降低12改善细胞分泌缺陷提高胰岛素敏感性7. Gerich JE. Eur J Clin Invest. 2002;32 Suppl 3:46-53.8. Del Prato S, et al; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-1355.仅供医学药学专业人士阅读理想的胰岛素促泌剂应具备的特点改善 2型糖尿病患者早相胰岛素分泌，改善餐后高血糖，有效控制三餐造成的血糖波动效力不应过于持久，减少低血糖发生药物的排泄不应给肾脏带来较重的负担，对患者体重影响应较小1310. 李荧 . 中华内分泌代谢杂志 2004,20(2):2b-1-2b-3.仅供医学药学专业人士阅读格列奈类药物来源于磺脲类药物格列本脲格列本脲MeglitinideMeglitinide12. Dornhorst A. Lancet. 2001;358(9294):1709-1716. 仅供医学药学专业人士阅读瑞格列奈：苯甲酸衍生物 那格列奈：氨基酸衍生物米格列奈：琥珀酸衍生物目前上市的 格列奈类药物12. Dornhorst A. Lancet. 2001;358(9294):1709-1716.13. Malaisse WJ. Treat Endocrinol. 2003;2(6):401-414.仅供医学药学专业人士阅读 米格列奈 灌注 2分钟 后 ， 胰岛素 分泌即达到 第一 时 相 峰值 格列本脲灌注后没有 增加 胰岛素第一 时 相 分泌格列奈类恢复第一时相胰岛素分泌优于磺脲类14. Gregorio F, et al. Eur J Pharmacol. 2002;456(1-3):141-147.米格列 奈 1.5mg/L 格列本 脲 50g/L仅供医学药学专业人士阅读米格列奈多重机制 降糖作用途径 1：结合 Kir6.2/SUR1，关闭 KATP通道从而引起 Ca2+内流，促进囊泡脱颗粒释放胰岛素 15作用途径 2：激活 细胞内内质网 Ryanodine受体 (RyR)，释放 Ca2+，促进囊泡脱颗粒释放胰岛素 16作用途径 3：抑制肝脏糖异生，促进葡萄糖氧化 1715. Nagamatsu S, et al. Diabetes. 2006;55(10):2819-2825.16. Shigeto M, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(1):1-7.17. Malaisse WJ. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(15):2691-2698.仅供医学药学专业人士阅读米格列奈对 细胞上 Kir6.2/SUR1的亲和力更高亲和力 选择性18. Sunaga Y, et al. Eur J Pharmacol. 2001;431(1):119-125.一项体外试验，旨在探讨米格列奈对 KATP通道的作用。随着浓度的增加，米格列奈、瑞格列奈和那格列奈抑制 3H标记的格列本脲与 SUR1特异性结合的能力增加， IC50分别为 280nM、 1.6M和 8M，米格列奈与SUR1竞争性结合时所需浓度更低，说明米格列奈对 细胞上 Kir6.2/SUR1的亲和力较 瑞格列奈和那格列奈更高。心血管受体抑制浓度胰岛 细胞作用浓度 米格列奈 1000倍 那格列奈 300倍 瑞格列奈 30倍 (心肌 )100倍 (血管 )19. Reimann F, et al. Br J Pharmacol. 2001;132(7):1542-1548.20. 黄晓程等 . 中国新药与临床杂志 2005,24(2):148-150.21. Stephan D, et al. Diabetologia. 2006;49(9):2039-2048.仅供医学药学专业人士阅读米格列奈显著降低餐后血糖P0.001 P0.00122. Data on file一项安慰剂对照、双盲的 III期临床研究，在 204名 2型糖尿病患者中，探讨米格列奈 10mg tid降低餐后血糖的疗效。治疗 12周后，米格列奈与安慰剂相比，餐后 1小时血糖（ -2.95mmol/L vs. +0.39mmol/L）、餐后 2小时血糖（ -2.78mmol/L vs. +0.55mmol/L）较基线的变化均有显著性差异（ P0.001），证实米格列奈可显著降低餐后血糖。仅供医学药学专业人士阅读米格列奈显著降低 HbA1c*与 0周相比， P=0.000(n=347)23. Tanaka S, et al. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35 Suppl S:23-37.一项多中心、开放性研究，旨在评估 2型糖尿病患者长期接受米格列奈治疗的安全性与有效性。研究为期 52周， 357名 2型糖尿病患者接受米格列奈10mg tid治疗，并根据血糖控制情况调节剂量（ 5mg-20mg tid）。米格列奈长期治疗可显著降低 HbA1c（主要终点），治疗期间各个时点的 HbA1c与 0周相比均有显著性差异（ P=0.000）。仅供医学药学专业人士阅读米格列奈显著降低空腹血糖*与 0周相比， P=0.000(n=342)23. Tanaka S, et al. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35 Suppl S:23-37.治疗 期间各个时点 的空腹血糖与 0周相比均有显著性差异（ P=0.000）。仅供医学药学专业人士阅读米格列奈显著 改善血糖谱和血糖波动24. Kodani N, et al. Clin Drug Investig. 2013;33(8):563-570.P=0.01与 0周相比， *P0.05， *P0.01一项临床研究，在饮食和 /或非胰岛素促泌剂治疗后血糖仍控制不佳的 2型糖尿病门诊患者中，证实米格列奈对血糖波动和氧化应激标志物的作用。研究共纳入 24名 2型糖尿病患者，这些患者接受饮食 /非胰岛素促泌剂治疗超过 3个月，血糖仍控制不佳。研究为期 16周，患者接受米格列奈10mg tid治疗，若治疗 8周后血糖仍无法获得 控制（ HbA1c6.9%）， 则考虑增加米格列奈剂量至 20mg tid继续治疗 8周。观察指标包括每日血糖波动、氧化应激标志物等。仅供医学药学专业人士阅读“快起快落 ”：米格列奈较瑞格列奈促泌更快，作用时间更短，更符合生理模式14. Gregorio F, et al. Eur J Pharmacol. 2002;456(1-3):141-147.一项 SD大鼠离体胰腺灌注试验，当灌注葡萄糖从 5mM增加至 8.33mM时，模拟餐后状态的对照组、米格列奈和瑞格列奈分别在开始刺激后 4分钟、 2分钟和 8分钟内使胰岛素第一时相分泌达到峰值，在停止刺激后 8分钟、 8分钟和 20分钟内胰岛素恢复至基线水平，因此米格列奈促泌更快达峰，更快回落，更符合胰岛素释放的生理模式。仅供医学药学专业人士阅读米格列奈 vs. 瑞格列奈：疗效相似新诊断的 2型糖尿病患者：米格列奈 (n=30)，瑞格列奈 (n=30)；治疗 16周25. 李娜等 . 医学理论与实践 2011,24(15):1768-1770.治疗前 治疗后一项临床研究，以瑞格列奈为对照，评估米格列奈治疗新诊断的 2型糖尿病患者的临床疗效。研究显示，米格列奈和瑞格列奈治疗后较治疗前均显著降低 FPG、 2h-PPG和 HbA1c，组间比较无显著差异。P0.01P0.01P0.01 P0.01P0.05 P0.05仅供医学药学专业人士阅读米格列奈有 较那格列奈促泌更显著的趋势*27. Ojima K, et al. Jpn Pharmacol Ther. 2004;32(2):73-80.(n=14-18) (n=14-18)* * *与未用药组相比， *P0.05， *P0.01， *P0.001一 项大鼠试验，旨在比较米格列奈与那格列奈促进胰岛素分泌的效果。轻度糖尿病大鼠的试验结果显示，米格列奈 1mg/kg在给药后 15-60分钟内增加胰岛素水平，那格列奈 50mg/kg在给药后 15-45分钟内增加胰岛素水平，与那格列奈相比，米格列奈给药后胰岛素水平较未用药组的增幅更大，差异更显著，因此米格列奈有较那格列奈促泌更显著的 趋势。仅供医学药学专业人士阅读米格列奈 vs. 那格 列奈 ：降低 HbA1c趋势更好新诊断的 2型糖尿病患者：米格列奈 (n=103)，那格列奈 (n=105)；治疗 16周2628. Li L, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(2):187-189.P=0.06*与基线相比， P0.01仅供医学药学专业人士阅读米格列奈治疗老年患者 (65岁 )，低血糖发生率与 65岁人群无明显差异P=0.074730. 阿 部一 典等 . J New Rem & Clin. 2010;59(7):84-97.一项于 2004年 5月至 2006年 12月在日本开展的多中心、前瞻性研究，对米格列奈上市后的使用情况进行调查，旨在评价其在真实世界中治疗 2型糖尿病患者的安全性与有效性。米格列奈治疗 65岁和 65岁的 2型糖尿病患者，在低血糖发生率方面未见统计学差异。仅供医学药学专业人士阅读米格列奈低血糖发生率低-54.2%26. 金晖等 . 第三军医大学学报 2013,35(3):260-263.米格列奈 +二甲双胍出现轻度低血糖 36例次，发生率为 4.4%，瑞格列奈 +二甲双胍出现轻度低血糖 78例次，发生率为 9.6%，研究证实米格列奈 +二甲双胍低血糖发生率低。仅供医学药学专业人士阅读米格列奈治疗后，肝、肾功能评估指标未见明显变化检测指标 n 治疗前 治疗后谷草转氨酶 (IU/L)所有患者无肝病患者有肝病患者3443274969426.518.322.