帕可应用

帕可 （氨磺必利片）是治疗精神分裂症的首选用药,北京大学北京回龙观医院 杨甫德,1：独特的药理特性,2：独特的药代动力学特性,3：全球循证医学证据,首选,1：独特的药理特性,首选,脑内有四条多巴胺能通路,基底神经节,被盖,黑质,下丘脑,3黑质纹状体多巴胺通路,1中脑边缘多巴胺通路,2中脑皮质多巴胺通路,4结节漏斗多巴胺通路,精神分裂症的多巴胺假说,中脑额叶和中脑边缘多巴胺通路,阴性症状,阳性症状,额叶皮质活动低下,边缘系统活动过度,氨磺必利双重作用机制,VTA,Luca Pani, Jose M. Villagran, Vassilis P. Kontaxakis, Koksal Alptekin. Practical issues with Amisulpride in the management of patients with Schizophrenia. Clin Drug Invest 2008; 28(8): 465-477,低剂量下,中脑腹侧被盖区,突触前膜受体,高剂量下,突触后受体,氨磺必利独特神经生化与药理特性,对DA能系统的选择性。对D2,D3有高度选择性和亲和性，对D1,D4,D5亚型却无任何识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力对边缘系统D2/ D3受体选择性。经体内放射配体实验证实对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下ASP（10mg/kg动物实验)选择性阻断突触前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(ASP40-80mg/kg动物实验)选择性阻断突触后多巴胺受体.使DA结合位点减少氨磺必利的“非典型性”主要表现：对边缘系统D2/D3受体的高选择性和对突触前D2/D3受体的特异阻断作用,Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride,an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97,D2/D3,2：独特的药代动力学特性,首选,药代动力学代谢性药物相互作用,药代动力学是药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，是引起药物相互作用的非常重要的原因，称为代谢性药物相互作用包括药物和药物之间的相互作用，同时也包括与烟、酒和食物等之间的相互作用。,药物相互作用的发生率,现代药物治疗的一个突出特点就是多药合并门诊患者同时应用2种或2种以上药物可达80%住院患者可达100%尤其是老年人，同时服用45种药物的情况极为普遍,据统计，危机生命的ADR的发生原因中11%为药物相互作用（DDI），其中代谢性药物相互作用发生率最高，占40%，临床意义更大。,一些药物单用是好药，合用因代谢性DDI却产生致命的ADR。,代谢性药物相互作用产生机制 细胞色素P450酶,细胞色素P450 酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450 酶估算认为，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢。现已经确定的细胞色素P450 家族为18个家族42 个亚族。,在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%,药物,诱导,原形药,代谢物,药物,抑制,原形药,代谢物,副作用增加,药效减弱,药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速,药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,药酶诱导作用,药酶抑制作用,P450酶的诱导与抑制,注意事项,目前大约只了解20%左右药物代谢过程种参与的相应的CYP酶,而80%的药物代谢参与的酶还不十分清楚P450的遗传多态性(Genetic polymorphism),使药物代谢存在种族和个体差异，一般分为两种表型：慢代谢型PM(poor metabolizer)和快代谢型EM(extensive metabolizer)。 PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,代谢性药物相互作用产生机制 -血浆蛋白结合,另外一种潜在的药物间相互作用发生在药物竞争蛋白结合位点时。对于蛋白结合性药物，游离的药物才具有药理学活性，而与蛋白结合的部分则无作用。当两种能与蛋白结合的药物同时出现在血浆中，对蛋白结合位点的竞争就会出现。这种竞争可能导致原来与蛋白结合的药物解离，成为具有活性游离状态的药物如果所涉及的药物具有高度蛋白结合率，少量的药物置换即可导致血浆游离药物浓度的大幅度变化，从而使药物的疗效和安全性不可预知,80%的药物具体代谢酶不清楚,P450酶具有遗传多态性,药物的高蛋白结合率,60%的处方药物通过P450酶代谢,药物合用的疗效及安全性不可预知,如何避免或减少代谢性药物相互作用？,使用不通过或少通过P450酶代谢的药物,使用血浆蛋白结合率低的药物,常用SGA的代谢途径及血浆蛋白结合率,各产品说明书,3：全球循证医学证据,首选,荟萃分析的举例（一）,2003年精神病学档案 Archives of General Psychiatry目前汇集文献最广的荟萃分析：对所有1953年-2002年间发表的有关精神分裂症治疗的RCT研究,荟萃分析结果:效应大小与传统抗精神病药的较,随机有效性试验的Meta分析：10个非典型抗精神病药与传统抗精神病药的比较124项随机对照有效性试验（n = 18 272例 精神分裂症患者）Davis JM et al. Arch Gen Psychiatry 2003,* 一个0,25的效应大小单位对应于 4-6 PANSS分值或 3-4 BPRS分值的变化,49%,29%,25%,21%,氨磺必利,荟萃分析举例（二）,第二代(SGA)与第一代抗精神病药(FGA)在治疗SCH方面的比较： 一项Meta分析。Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.德国专家Leucht在Davis教授的指导下做的美国国立精神卫生研究所（NMH)的课题2005年8月至 2006年10月发表的有关SGA的论述，涵盖了150项研究，包含了21533例受试者只限双盲研究,总体疗效,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,只有四个SGA（氨磺必利，氯氮平，奥氮平， 利培酮）比FGA更有效。 氨磺必利排在第二位,强效控制精神分裂症患者的阳性症状,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,氨磺必利,强效控制精神分裂症患者的阴性症状,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,氨磺必利,强效控制精神分裂症患者的情感症状,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,氨磺必利,氨磺必利对体重的影响轻微,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,氨磺必利,帕可（氨磺必利片）治疗急性发作精神分裂症患者疗效与安全性研究：,一项为期8周、单臂、开放性、可变剂量、多中心、前瞻性观察临床试验,研究单位,申办者方：齐鲁制药有限公司牵头单位：北京回龙观医院主要研究者（PI）：杨甫德教授研究参与单位北京大学第六医院（PI：于欣教授）首都医科大学附属北京安定医院（PI：郑毅教授）上海精神卫生中心（PI：陆峥教授）广州脑科医院（PI：宁玉萍教授）南京脑科医院（PI：张宁教授）,研究目的,主要目的评估运用帕可（氨磺必利片）治疗急性发作精神分裂症8周的疗效和安全性次要目的评估帕可对阳性和阴性症状为主的亚型精神分裂症患者的疗效差异分析帕可治疗分别以阳性症状、阴性症状为主的精神分裂症患者剂量存在的差异评估帕可治疗急性发作精神分裂症患者个人和社会功能改善情况,研究设计,本试验为一个为期8周的开放，单臂，多中心，前瞻性研究研究包括2个阶段筛选/基线阶段帕可（氨磺必利片）治疗阶段,统计结果,研究对象描述：筛选162例，纳入144,统计结果,研究对象描述：人口学资料,统计结果,研究对象描述：既往用药种类,统计结果,研究对象描述：脱落情况,统计结果,疗效评估（CGI）,CGI疗效总评研究显示，评为显著进步患者70例，进步30例，稍进步23例，无变化6例，稍恶化2例，恶化1例。将评估为显著进步和进步的患者定义为治疗有效患者，治疗有效率为75.8,统计结果,疗效评估（PANSS）,阳性和阴性症状疗效,一般精神病理症状疗效,统计结果,疗效评估（PANSS）,PANSS总分变化,经2周治疗，PANSS阳性、阴性、一般病理症状、总分均显著降低，阳性症状缓解最为显著，减分率接近50。随着治疗周期延长，精神症状进一步缓解。经8周治疗有效率为77.2,统计结果,疗效评估：亚组,阳性和阴性症状亚组帕可治疗剂量无差异,阳性和阴性症状亚组有效率差异显著（2=9.52，P0.01）,统计结果,疗效评估：PSP社会中有用的活动：2=78.904，P0.001；个人和社会关系：2=113.984，P0.001；自我照料：2=78.995，P0.001；干扰和攻击行为：2=104.020，P0.001,统计结果,疗效评估（PSP）,PSP总分变化,PSP总分治疗前后差异显著（t=18.100，P0.05）,统计结果,安全性评估：体重和BMI,BMI超过25的新增患者1例，BMI超过30新增患者2例,统计结果,安全性评估：ECG基线：完成125例，正常102例，诊断轻度异常但无临床意义20例，诊断异常并有临床意义 3例终点：完成109例，正常87例，诊断轻度异常但无临床意义18例，新出现4例，4例诊断异常且有临床意义，新出现2例,统计结果,安全性评估：ECG,治疗QTc差异显著（t=4.331，P0.01）研究终点QTC间隙450ms患者6例，其中4例为女性患者，而女性患者中只有1例QTC间隙超过470ms，为472ms；男性患者2例，450ms、461ms,统计结果,安全性评估：血常规红色标记数字：异常最低或最高值,统计结果,安全性评估：血生化,统计结果,安全性评估：血生化,CHO、TG、HDL、LDL水平基线与治疗终点差异无统计学意义,统计结果,安全性评估：泌乳素基线：泌乳素升高患者23例，有临床意义6例，正常范围66例终点：升高无临床意义45例，升高有临床意义21例，正常29例泌乳素新增高患者47例（43.2），其中具有临床意义患者18例（18.9）,统计结果,合并用药情况,统计结果,合并用药情况访视2：合并用药总人数41例，合并用药种类11类访视3：合并用药患者48例，合并用药种类10类访视4：合并用药42例，合并用药种类6类随着治疗进展，合并用药种类呈下降趋势，主要集中在采用盐酸苯海索缓解EPS症状,研究小结,帕可（氨磺必利片）疗效可有效缓解急性发作精神分裂症患者症状可有效改善患者个人和社会功能相同剂量对阳性症状为主患者的疗效高