胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药物

第 六 章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,传出神经按递质分类,NE,ACh,交感神经,交感神经节前纤维,ACh,ACh,ACh,副交感神经,运动神经,肾上腺髓质,肾上腺素,N1,N1,ACh,ACh,N1,第一节 胆碱受体激动药,胆碱酯类：乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱，醋甲胆碱,生物碱类：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、 震颤素,胆碱受体激动药,一、M、N胆碱受体激动药（胆碱酯类）乙酰胆碱 （Acetylcholine，Ach） 药理作用 1 M样作用： 1） 心血管系统：,EDRF (NO)释放,(+),平滑肌松弛,(+),M3-R,（1）舒张血管：,（2）减慢心率：Ach 使舒张期自动除极化延缓，窦性心率减慢 （3）负性传导作用：延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导（4）负性肌力作用： 心房肌收缩性(Ach 直接作用于M2受体 心室肌收缩性（Ach 兴奋交感神经突触前膜M1 受体 ，(-)NE释放) （5）缩短心房不应期;,2）胃肠道作用：收缩和频率、分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 等。3）泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张， 膀胱排空 4）眼： 瞳孔缩小、调节痉挛（近视） 5）腺体：分泌增加,2N 样作用：1) 兴奋N节的NN受体2)兴奋肾上腺髓质NM受体，肾上腺素释放3) 兴奋骨骼肌NM受体: 表现肌肉收缩，甚至颤动,交感N节后纤维兴奋,副交感N节后纤维兴奋,问题：给犬注射M受体阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量Ach，犬的血压、心率将有何改变？,ACh ACh 阿托品 ACh ACh2g 50g 2mg 50g 5mg,ACh对犬血压的影响,传出神经按递质分类,NE,XX X,交感神经,交感神经节前纤维,XXX,xxx N,xxx,副交感神经,运动神经,肾上腺髓质,Adr, a,N1,N1,xxx,N1,xxx,M-R,a, ,xxx=ACh,阿托品,(-),卡巴胆碱,（carbachol，又名氨甲酰胆碱）,性质：属全拟胆碱药，不易被AChE水解,作用时间较长，毒性较大，阿托品的解救效果,不满意，对膀胱和肠道选择性较高。,用途：皮下注射用于术后肠胀气和尿潴,局部滴眼，治疗青光眼。,留、,贝胆碱（bethanechol） 性质：比Ach稳定，不易被AchE 水解，选择性作用于膀胱和肠道平滑肌，可口服和注射。用途：术后肠胀气和尿潴留。,二 、M胆碱受体激动药（生物碱类） 毛果芸香碱、槟榔碱 毒蕈碱、 震颤素,药理作用1(+) M受体治疗青光眼。青光眼特征：眼内压 、视力 、视神经乳头凹陷,毛果芸香碱(pilocarpine, 又名匹鲁卡品),眼内压升高的原因：,房水流通受阻,房水生成增加,()房水的生成 ：由睫状肌分泌和静脉渗出。乙酰唑胺和受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。,房水流向：从角膜虹膜角(前房间隙),巩膜静脉窦,体循环,毛果芸香碱对眼的作用： 缩小瞳孔:（+）M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。(2) 降低眼内压: 虹膜拉向中央，虹膜根 部变薄，前房间隙扩大，房水流通。(3) 调节痉挛: 视近物清晰，视远物模糊,何谓眼调节作用？通过晶状体聚 焦，使物体成像于视网膜上，看清 物体的作用。,毛果芸香碱：(+)M-受体，收缩睫状,悬韧带放松,晶状体,变凸(变厚）,屈光度增加,远目,标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰(调节痉挛)。,（环状）肌,2汗腺，唾液腺分泌。,临床应用,1.青光眼,1）2% 毛果芸香碱治疗闭角型青光眼,2）开角型或单纯性青光眼，早期有效。,12.虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止 虹膜与晶状体粘连。,注意事项：滴眼时应压迫内眦，避 免药物吸收。不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。,毒蕈碱（Muscarine）,如果误食了含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？,试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？,症状：,M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。,处理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌肉注射一次。,一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，阿托品无效；特异抗毒血清有效。,三、 N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine） 尼古丁， 由烟草中提取,作用： N样作用，具毒理学意义。,1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。,2.兴奋神经肌肉接头N受体。,第二节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶（cholinesterase）是一种水解胆碱酯类的酶。1）乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase，AChE）又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶。2）丁酰胆碱酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性胆碱酯酶，或非特异性胆碱酯酶。,AChE 通过三个步骤水解ACh：,乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位:,阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。, ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。,假性胆碱酯酶 (seudocholinesterase PChE）：,特点,(1) 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠;,(2) 对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒。,第 二节 抗AChE药,定义：,能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。,易逆性抗AChE药：,毒扁豆碱、新斯的明,难逆性抗AChE药：,有机磷酸酯类,一、易逆性抗AChE药,药理作用,1.平滑肌：,(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。,(2)支气管:收缩,(3)输尿管和逼尿肌收缩，,膀胱括约肌：松弛,排尿。,2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。,3.腺体:,分泌增加：,如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。,4.心血管系统:,5. 骨骼肌神经肌肉接头：,ACh增加,直接兴奋骨骼肌（新斯的明）,6.中枢神经系统：,高剂量时引起抑制或麻痹,临床应用,1重症肌无力：,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,2腹气胀和尿潴留：,新斯的明（手术或其他原因引起的）,3青光眼：,毒扁豆碱、地美溴铵,4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：,新斯的明、依酚氯铵,常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）,特点：,选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和 眼前房,用途：,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90）,新斯的明：,(-)AchE;直接(+)N2-R; (+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀3减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,给药途径：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等,不良反应：,主要为胆碱能N过度兴奋。,毒扁豆碱（physostigmine）依色林（eserine）,来源：,原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用：作用机理用途起效作用维持刺激性 浓度性质不良反应,降低眼内压(+)虹膜括约肌MR直接作用青光眼30-40min4-8 h 弱12%稳定调节痉挛,降低眼内压(-) AChE间接作用青光眼5 min1-2天强0.05%不稳定，易分解，避光保存调节痉挛,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰， 维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药 名,青光眼,重症肌无力,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或鉴别诊断,起效快,维持短，Iv2mg,30-45秒症状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒,中枢浓度高，阿尔茨海默病,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类: 杀虫剂 化学武器,有机磷酸酯类（organophosphates）：主要为农业及环境杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、马拉硫磷（malathion）、对硫磷（parathion）、内吸磷（syspox）等。有些剧毒类如沙林（sarin）、梭曼（soman）可用作神经毒气。有机磷酸酯类脂溶性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收。吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。中毒机制： P+ChE磷酰化ChE（不易水解）Ach中毒症状。有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还与其脂溶性、与AChE形成复合物的稳定性及酶老化速度有很大关系。,1、M样作用症状：（1）作用兴奋虹膜括约肌、增加腺体分泌、使平滑肌收缩加强。（2）症状表现为瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；支气管分泌物增多和支气管痉挛，引起呼吸困难；恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁；心动过缓，血压下降。2、N样作用症状： （1）作用激动N2受体。（2）症状出现肌肉震颤，抽搐，严重者出现肌无力甚至呼吸肌麻痹。3、CNS症状： （1）作用Ach对CNS先兴奋后抑制。（2）症状出现不安、震颤、瞻妄、昏迷，血管运动中枢抑制导致血压下降，呼吸中枢麻痹致使呼吸停止。一般依中毒程度可分为轻中重度中毒。轻度中毒表现为M样症状；中度中毒表现为M与N样症状；重度中毒表现为M及N样症状伴CNS症状。,死亡原因：由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。解救原则：1、按一般急性中毒处理原则，如系皮肤吸收，则应立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物，然后进行对症治疗。2、及早给予阿托品以解除M样症状，同时也能解除一部分CNS症状，以兴奋呼吸中枢，使昏迷病人苏醒，缓解危急。3、N2受体激动出现的中毒症状，则必须与胆碱酯酶复活剂合用，使胆碱酯酶恢复活性，减少Ach含量，彻底消除病因与症状。,第三节、胆碱酯酶复活剂,胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟（=NOH）结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。其肟基结构与磷酰化胆碱酯酶的磷原子亲和力较强，与磷酰基团进行共价键结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离出来，恢复酶活力。肟类化合物还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化物，从而阻止游离的有机磷酸酯类对胆碱酯酶继续结合，故对其解毒作用也有一定意义。大剂量的肟类化合物本身也可引起神经肌肉接头阻断和AChE抑制。因此本类化合物主要用于中度和重度病例。,碘解磷定（PAM-I）,碘解磷定pralidoxime iodide（派姆碘化物，PAM-I）：溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏，久放可释出碘，故必须临用时配制 。因含碘，刺激性大，故必须静脉注射。胆碱酯酶复活剂的治疗效果与下列因素有关：1：有机磷酯类的化学结构。如：对内吸磷、对硫磷