血脂异常与调节药物

,血脂异常与调脂药物,1,王臻岳,2,高脂血症：胆固醇和（或）甘油三酯升高,3,定义,脂质异常血症(Dyslipidemia),HDL-C水平降低,4,载脂蛋白Apo,脂蛋白,按超速离心法,乳糜微粒 CMChylomicrons极低密度脂蛋白 VLDLVery low density lipoprotein中密度脂蛋白 IDLIntermediate density lipoprotein低密度脂蛋白LDLLow density lipoprotein高密度脂蛋白HDLHigh density lipoprotein,5,脂蛋白的组成,脂蛋白的组成,6,食物脂肪,消化吸收,CM,VLDL,HDL,外周组织,外源性代谢,内源性代谢,氧化利用,游离胆固醇,LDL,游离脂肪酸,脂蛋白代谢,7,8,危害,高脂血症临床表现,脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤高胆固醇血症所引起的角膜弓 脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化(AS), 产生冠心病(CHD)和周围血管病等,9,动脉粥样硬化的形成过程,10,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,11,LDL是首要的AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用,周围血管疾病,跛行,心肌梗死,脑卒中,高尿酸血症,肝硬化,脑卒中,脂肪肝,胆石症,胰腺炎,失明,糖耐量异常,促进高血压,眼底出血,冠心病,糖尿病,血脂异常,12,血脂的基本检测项目,其他血脂项目如apoA I、apoB、Lp(a)等的检测属于研究项目，不在临床基本检测项目之列。,13,14,血脂异常的治疗,15,治疗目标,在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。而重度高甘油三酯血症(5.65mmol/)L，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG水平。,在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。而重度高甘油三酯血症(5.65mmol/L)，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG水平。,16,血脂异常危险分层方案,饮食控制,运动减肥戒烟,生活方式改变,17,TLC：治疗性生活方式改变,理想降脂药物的选择标准,有效性：降脂效果尤其降胆固醇（LDL-C）效果确切; 安全性：病人耐受性好, 不良反应少见, 无严重的副作用; 顺从性：具有良好的成本效益比; 已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率。,18,降脂药物的分类,胆固醇吸收抑制剂(依折麦布),其他:普罗布考；3脂肪酸,19,HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类,20,降脂药作用机制,肝细胞,他汀类,依折麦布,烟酸,树脂类,胆汁酸,Basic & clinical pharmacology, the 11th edition,各种降脂药对血脂的平均作用,21,22,他汀类,他汀类,3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂源于英文Statin. 如：lovastatin, simvastatin, provastatin, fluvastatin, artovastatin,23,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,STATINS,降脂机制,他汀类,上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢。抑制VLDL的合成,24,非降脂作用,降脂,+,抗动脉粥样硬化抗心律失常减少冠状动脉介入后的血栓及再狭窄防治心力衰竭降低缺血性脑组中的发生风险,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,TC和LDL-CVLDL和TGHDL,25,外膜,脂核,他汀类稳定斑块,改善血管内皮功能,他汀类治疗,抗炎,抑制平滑肌细胞的迁移和聚集,稳定粥样斑块,抗血小板凝聚,抗血栓,27,他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较,他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大一倍时,其降低TC的幅度仅增加5%, 降低LDL-C的幅度增加7%,28,当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30%40%,#从标准剂量起剂量每增加一倍，LDL-C水平约降低6%。,【治疗目标】 TC、LDL-C；TG；HDL-C【适应症】 高胆固醇血症【不良反应】胃肠道、皮疹、肌痛、疲劳、头疼、CK升高，ALT升高、AST升高、血糖升高【禁忌症】胆汁淤积和活动性肝病,29,他汀类,30,研究发现他汀类药品可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。欧盟评估结论认为，已有充分证据证明他汀类的使用与新发糖尿病相关，并将他汀类归类为可能引起血糖升高的药物。此外，他汀类药品与HIV蛋白酶抑制剂及HCV蛋白酶抑制剂同时服用，可能会使他汀类药物的血药浓度增高，增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应的发生风险。,多数他汀类药物由肝脏细胞色素P450进行代谢。,31,药物相互作用,与贝特类合用可增加发生肌病的危险,树脂类,降脂机制：,胆固醇,胆汁酸,考来烯胺&考来替泊,32,树脂类,【治疗目标】血浆TC、LDL-C 血浆HDL【适应症】FH (家族性高胆固醇血症)，FCH (家族性混合性高脂血症)【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。【缺点】剂量过大且有氨臭味,33,34,烟酸及其衍生物,肝脂酶,cAMP,LPL,VLDL,SR-B1,HDL,降解,A-I,动员,激活,烟酸及其衍生物,35,烟酸及其衍生物,36,【治疗目标】TG、LDL-C、TC、HDL-C【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及除 I 型外的所有高脂血症【副反应】颜面潮红、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等。,烟酸有速释型和缓释型两种剂型。速释型不良反应明显，一般难以耐受。缓释型烟酸不良反应较轻。,【禁忌症】绝对禁忌：慢性肝病、严重痛风 相对禁忌：溃疡病、肝毒性、高尿酸血症,37,贝特类,降脂机制：,贝特类,1脂蛋白脂酶活性，促进TG分解2肝合成与分泌VLDL3HDL,药理作用能显著地降低增高的TG（20%-50%）较小程度降低TC和LDL-C（吉非贝齐10%-15%，非诺贝特15% - 25%）增高HDL-C（10%-20%）,38,非诺贝特（力平之200mg）,39,临床应用高甘油三脂血症、以甘油三脂升高为主的混合性血脂异常。,贝特类,【副反应】胃肠道不适，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类,【禁忌症】严重肾病和严重肝病,胆固醇吸收抑制剂依折麦布,药理作用,40,依折麦布临床应用,用于高胆固醇血症和他汀类合用，能增加他汀类的作用，使LDL-C进一步降低10%-20%。贝特可引起本品的血药浓度升高，不推荐合用。有临床意义的药物相互作用较少，不良反应少。,41,抗氧化剂-普罗布考,药理作用：调脂作用阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低TC和LDL，但也降低HDL抗氧化作用抑制低密度脂蛋白氧化,42,各类降脂药物服用时间,43,降脂药物的选择,44,联合用药,45,联合用药,对于难治的、脂质代谢异常严重的患者，需要联合使用几种不同机制的降脂药物。联合用药时不仅需要考虑药费负担，而且应慎密注意药物的毒副作用是否会因联合用药而增强。,46,原则：增强疗效，减少毒副作用。目前临床常用的几种联合用药方案：1两种药物用于降低TC和LDL-C水平2两种药物用于降低TG或升高HDL-C水平3三种药物联合应用（较少采用）多由他汀类药物与另一种调脂药组成。,联合用药,47,调脂药物的联合应用,48,他汀类与贝特类药物联合应用,适用于混合型血脂异常患者，合用时不良反应可能性增多，应高度重视其安全性密切监测有无肌痛、肌无力等症状和肝脏酶学及肌酶变化，如无不良反应，可逐步增加剂量。开始合用时宜用小剂量，晨服贝特类药物，晚服他汀类药物。,49,治疗过程的监测,在用药过程中，应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力及发热等症状药物治疗开始后48周复查血脂及转氨酶(AST ,ALT)和CK，血脂如能达到目标值，逐步改为每612个月复查一次若仍未达标，则调整药物种类、剂量或