慢性肾脏病骨代谢指南解读-张凌

CKD-MBD治疗国际共识与指南解读,张 凌,背景关于CKD-MBD,自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一2。PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.,SHPT的发病机制1,4,SHPT在CKD患者中大量存在,A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38.WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8.M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindA. 26 Apr, 2011.,CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而不断升高1,CKD：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。,SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征2。SHPT严重程度随CKD患者GFR水平的下降而不断加重，至病情发展至第5期及开始透析治疗时，几乎所有患者均有受累3。,关于CKD-MBD患者治疗的国内外指南,活性维生素D的合理应用专家协作组 | 中国 2活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI | 美国 1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT | 日本 3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南,KDIGO | 国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用Vit D、控制异常iPTH水平提出了建议。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会； KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。,PTH、钙、磷监测各指南间的比较,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),PTH、钙、磷监测解读：推荐的监测起始时间,K/DOQI指南和KDIGO指南均建议从CKD 3期（GFR60 ml/min/1.73m2）开始对患者的血钙、磷、PTH等生化指标进行监测1,2。K/DOQI指南认为：当患者GFR低于60 ml/min/1.73m2时，血PTH水平开始上升。SHPT随着肾功能恶化而进展，在此期间，血磷、血钙水平发生改变且造成SHPT病情持续恶化。因而上述指标的监测应GFR降至60 ml/min/1.73m2以下时开始1。KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期开始出现CKD-MBD生化异常的改变，因此，需从CKD 3期开始进行CKD-MBD的检测2。KDIGO指南建议儿童患者的生化监测应从CKD 2期开始1。研究显示：儿童患者，尤其是肾脏疾病缓慢进展的儿童患者，早在CKD 2期时即发生PTH升高。CKD-MBD儿童患者生物化学异常与儿童患者成长及心脏功能异常显著相关。,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血钙、血磷的目标范围各指南间的比较,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血钙、血磷的目标范围解读：如何使用钙、磷相关数据,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.,JSDT1：推荐将血P、血钙维持在目标范围置于维持PTH在目标范围更高的优先级使用血磷和纠正后的血钙作为选择治疗方法的指征KDIGO2：对高血磷的治疗提出“酌情推荐”降低升高的血磷，维持正常的血钙尚无安慰剂对照RCT就治疗高血磷是否对CKD患者临床结局的改善有益进行过研究在某些患者中，将血磷水平降至目标水平可能难以实现中国专家共识3：要求钙、磷水平维持在目标值范围。 CaP应55mg2/dL2KDIGO2：治疗方案的确定基于病情的动态变化，而非某一项检测数据血磷的波动性高于血钙，因此CaP主要由血磷水平决定，其临床实用性不大建议对个体的血钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而非CaP,DOPPS July 26, 2011Serum Calcium (albumin corrected),Excludes patients with albumin 7 g/dl.,Mean=,Serum Phosphorus,Mean=,元素钙含量：醋酸钙 ( CaAc ) = 每 1g 含元素钙 250mg 碳酸钙( CaCO3 ) = 每 1g 含元素钙 400mg结合磷的量：醋酸钙 ( CaAc ) = 每 1g 可结合磷 45mg 碳酸钙( CaCO3 ) = 每 1g 可结合磷 39mg 经计算，每mg醋酸钙元素钙的磷结合力（45 250）约为 每mg碳酸钙元素钙的磷结合力（39 400）的2倍 临床研究结果表明 1,2,3：醋酸钙与磷的结合能力约为碳酸钙的 2 倍! 相比碳酸钙发生高钙血症率低，安全性更高！ 1. dAlmeida Filho EJ, et al. Sao Paulo Med J. 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Suppl. 2004; (90):S25-32 3. Clinical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119),醋 酸 钙 与 碳 酸 钙 比 较,KDOQI guideline 2003,摘自：慢性肾脏病（及透析）的临床实践指南 王海燕 王梅 P360页 表22图中红色虚线表示K/DOQI对含钙的磷结合剂所提供的元素钙每日所摄入量的限制值：1500mg/日,-1800mg,-1000mg,1800mg,1500mg,1200mg,1000mg,180mg,175mg,270mg,117mg,醋 酸 钙 与 碳 酸 钙 比 较,在含相等量的元素钙情况下：碳酸钙结合了(4339mg)磷，醋酸钙却结合了其2倍多的磷！ (10623mg),P0.05,Mai ML, et al. Kidney international.1989; 36:690-695,醋 酸 钙 与 碳 酸 钙 比 较,PTH水平的目标范围各指南间的比较,CKD 3期,CKD 4期,CKD 5期或透析,*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标范围的差异,iPTH既是甲状旁腺功能指标，也反映骨代谢状态1，4项指南均采用血iPTH作为重要的评价指标。除KDIGO外，其他指南均对患者的iPTH指定了明确且相对较窄的目标范围1-4。CKD 5期中，JSDT建议的iPTH水平最低。KDIGO指南建议的目标范围最广。K/DOQI指南中CKD 5期患者的目标PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH预测低转化型和高转化型骨病的能力确定的4。该目标的制定使用了Nichols iPTH测定方法，但该方法将不再使用4KDIGO近期研究显示iPTH在150-300 pg/ml的范围内时并不总能预测潜在的骨组织学或骨折，尤其在单独使用该指标时更是如此4,5,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,血液透析患者，n=27 404,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。,Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.,PTH水平的目标范围解读：JSDT指南 iPTH目标水平的界定：3年纵向研究,DOPPS July 26, 2011Serum PTH,Mean=,Restricted to patients with PTH values 3000 pg/mL,PTH水平的目标范围解读：iPTH目标水平的界定 KDIGO指南,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.,RCT：随机对照试验,维生素D（Vit D）水平的监测K/DOQI指南与KDIGO指南的比较,观察性研究显示Vit D水平低与临床预后不良有关，CKD患者Vit D缺乏或不足可能导致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的监测1。,K/DOQI指南与KDIGO指南对于25(OH) D的建议比较2,3,Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),SHPT治疗建议K/DOQI指南,不能有效降低血PTH水平；血清总钙9.5 mg/dl，且血磷4.6 mg/dl,CKD 3-4期,CKD 5期或透析,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.,SHPT治疗建议中国专家共识,专家共识建议的SHPT治疗原则,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.,CKD 3-5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）时，需给予活性Vit D制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。,SHPT治疗建议JSDT指南,JSDT控制慢性透析患者甲状腺功能的临床实践指南,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,SHPT治疗建议KDIGO指南,重症SHPT药物治疗失败者，建议行甲状旁腺切除术,CKD 3-5期患者,CKD 5D患者,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,Percent of Patients with Prior Parathyroid Surgery,*Number of patients with non-missing for Prior Parathyroid Surgery. Data for comparison countries are from the initial prevalent cross-section of patients at each facility, DOPPS 4 (2009-2011).,活性VitD治疗SHPT K/DOQI指南,活性Vit D治疗的适用情况：活性Vit D制剂：骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。应用活性Vit D治疗时，应综合患者的血钙、血磷和血PTH水平，任意上述指标发生改变时均建议调整治疗剂量。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s16-s19, 2003.,活性VitD治疗SHPTJSDT指南,透析患者开始活性Vit D治疗的时机：iPTH水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙均低于目标水平的上限。如果血磷、血钙在目标范围内，且iPTH水平在活性Vit D大剂量间歇治疗后维持在目标范围内，则可转换为口服活性Vit D制剂或其类似物进行维持治疗。仅在透析患者循环磷、钙及PTH水平同时维持在目标范围内时，才能判定活性Vit D治疗成功。,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,活性VitD适应证 KDIGO指南,骨化三醇或Vit D类似物对CKD 3-5D期患者的作用改善体内异常的矿物质平衡减少SHPT发生和进展的风险Vit D的适应证CKD 3-5期：纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正常上限以上，建议使用骨化三醇或Vit D类似物CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建议使用骨化三醇、或Vit D类似物、钙激动剂、或钙激动剂与骨化三醇/Vit D类似物联合用药。CKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下时，减少或停用骨化三醇、Vit D类似物和/或