心衰2011

心力衰竭及其进展,熊丽霞 博士 副教授南昌大学基础医学院病理生理学教研室,2,心血管病已经成为世界性的负担,57% 死亡是由心血管病引起恶性肿瘤、脑血管病、心脏病为前三位死因至2020年心衰及脑卒中将是# 1 致死和致残原因为此花费大量金钱,3,严重危害公众健康：心衰住院病人25年增加4倍！,4,5,心血管病及肿瘤死亡病例占总死亡人数的百分比,WHO世界卫生统计年报,6,我国心衰病例数高达1300万5年生存率男性28%，女性37%2003年一份流行病学调查结果显示，我国女性心衰的患病率高于男性(1.0%对0.7%)。研究显示，在心衰患者中，高血压患病率女性高于男性，而冠心病患病率男性高于女性.,心力衰竭是一个越来越严重的社会健康问题,7,本章讲授内容,心力衰竭概念病因、诱因和分类机体的代偿功能发病机制器官功能机能代谢变化防治原则,8,冠心病 (CAD) 高血压 (Hypertension) 心肌病 (Cardiomyopathy) 瓣膜疾病(Valvular heart disease),第一节 概述,What causes heart failure?,9,In addition to those causes above, the following factors also can play a role in determining if heart failure will affect you:family history of heart failure(家族史） diabetes（糖尿病） marked obesity（肥胖） heavy consumption of alcohol, or drug abuse（酗酒、 滥用药）5.failure to take medications （治疗不及时）6.large salt intake in diet （高盐饮食）7.sustained rapid heart rhythms （心律失常）,Other factors,10,11,心力衰竭的概念,心力衰竭(Heart failure)或泵衰竭(pump failure) ，是由于各种心脏病初始的心肌损害和应力作用【包括收缩期和（或）舒张期心室负荷过重和（或）心肌细胞数量和质量的变化如心肌梗死、弥散性心肌炎】，引起心室和（或）心房肥大和扩大（心室重塑），继以心室舒缩功能低下所致的心排出量减少和心室充盈压升高，临床表现为组织有效血液灌流不足以及肺循环和（或）体循环淤血的一组临床综合征。目前认为心力衰竭实质上是由于心肌能量不足造成基因表达异常而引起的一种超负荷心肌病，一旦发生心衰往往呈持续进行性过程，它是各种原因所致心脏病患者病情恶化和死亡的主要原因。,12,其他概念：,1充血性心力衰竭(congestive heart failure)：当心衰呈慢性经过时，往往伴有血容量及组织间液增多和静脉系统淤血，并出现水肿。心输出量静脉回流受阻淤血组织间液 肾血流 + RAAS钠水潴留血量 水肿2心功能不全(cardiac insufficiency)：与心衰无本质区别，只是程度的不同，临床上二者通用。心衰一般指心功不全晚期，有明显的临床症状和体征，而心功不全包括从代偿导失代偿的全过程。,The situation when the heart is incapable of maintaining a cardiac output adequate to accommodate metabolic requirements and the venous return.,13,心功能不全多为慢性及渐进性的病理过程，一旦有心肌受损或功能性的病变，其发展过程即被启动且不会停止。,近年研究认为，心衰时机体的神经内分泌系统常过度激活加重进行性发展的心肌改建和心室重塑是导致慢性心力衰竭发生机制的关键，使慢性心衰的防治发生了质的飞跃。,14,传统心衰治疗原则： 采用短期药理学措施，以改善血流动力学紊乱，减轻症状，提高生活质量为主。 现代心衰治疗原则： 采取长期修复性策略，阻断神经内分泌过度激活，防止和延缓心室重塑的发展，不仅要减轻症状，而且要延长心衰者寿命，降低病死率和住院率。,15,第二节 心力衰竭的病因和分类,一、心力衰竭的病因(underlying causes),2.心脏负荷过重或机械性异常,1.原发性心肌舒缩功能障碍,3.心脏电传导障碍,16,原发性心肌舒缩功能障碍,17,二、心力衰竭的诱因,凡能加重心脏负荷，增加心肌耗氧，妨碍心室充盈和心肌的供血供氧、能量代谢及离子的转运的各种因素都可能诱发和加重心衰。常见的诱因有：呼吸道感染、风湿热、心律失常、体力活动和情绪激动、妊娠和分娩、输血过快或过多、出血与贫血、电解质、酸碱平衡紊乱及药物使用不当等。,18,引起心衰加重而住院的常见诱因,19,三、心力衰竭的分类,1.按部位：左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭。,2.按发生速度： 急性心衰：发病急、代偿不充分、BP； 慢性心衰：发病缓慢、代偿充分、BP正常。,3.按心输出量：高输出量型心衰：心输出量绝对值高于正常，如甲亢、严重贫血、Vit B1缺乏、动-静脉瘘等。低输出量型心衰：心输出量绝对值低于正常，见于临床绝大多数的心衰。,20,第三节 心力衰竭时机体的代偿,21,心功能的临床发展和分级,22,2001年美国心脏学会 （AHA）提出新的心衰分期标准作为心功能分级的补充：,阶段A系指对心力衰竭的高发危险人群，但目前尚无心脏的结构异常。 阶段B患者已发展成器质性、结构性心脏病，但从无心力衰竭的的症状和/或体症。然而这一阶段心肌重构已经开始。 阶段C患者有基础的结构性心脏病，以往或目前有心力衰竭的症状和/或体症。 阶段D即难治性终末期心力衰竭需特殊干预者。控制液体潴留是治疗成功的关键。,23,一、神经-体液反应及其后果,Sympathetic NSRAASCytokinesGrowth FactorsFree Radicals ,心脏负荷增大心肌耗氧量增加细胞因子的损伤作用氧化应激心肌重塑(remodeling)水钠潴留 ,24,Effect of Sympathetic Activation in Heart Failure,CNS 交感神经传出,肾脏及其血管交感活性,激活 RASS,血管收缩Na水潴留,心衰进展,心脏交感活性,1 受体,2 受体,1受体,心肌细胞死亡心律失常,25,Effect of RAA System Pathways In Heart Failure,AdrenalVascularMyocardialRenalCNS,Target Receptor Sites,26,Aldosterones Role in Heart Failure,醛固酮,27,二、心脏本身的代偿,(一) 心率增快,心输出量=每搏搏出量心率,不变,心率增快机制：,反射性交感神经兴奋。,心率180次/分，无代偿意义！,？,1. MVO2心率，心率增快必然增加心肌耗氧量；2. 心率过快，心室充盈减少，每搏搏出量下降。,28,(二)、心肌收缩力加强、心搏出量增加,1. 心肌收缩性增强 (等长自身调节),29,2. 前负荷增加-心腔扩张Starling效应(异长自身调节),急性期：心腔紧张源性扩张：伴有心肌收缩力增强的心腔扩张 2.2 m 收缩力最大CO肌节的最适长度 2.4 m 收缩力CO 3.65 m 不能收缩肌源性扩张慢性期：肌纤维再排列：肌节并联和串联的改变错位：相邻肌节由于过度拉长而使其原来的位置发生改变心脏肌源性扩张：伴有心肌收缩力丧失或减弱的心腔扩大,30,机制：Frank-starling定律,31,是指心肌细胞体积(直径、长度和肌节数量)增大并伴间质增生(成纤维细胞增生、基质增多)的心脏重量增加。心室肌主要表现为心室壁增厚、重量增加，心肌纤维增粗但心肌纤维的数量并无增加。,3.心肌肥大 myocardial hypertrophy,hypertrophy,体积,32,机制：机械性、化学性促进心肌肥大的信号机制可分为两大类：机械牵张性刺激：化学性刺激：,3.心肌肥大 myocardial hypertrophy,刺激使蛋白质合成增加神经体液活性物质受体激活,33,心肌肥大的2种形式：,心肌肥大表现为向心性(concentric)和离心性(eccentric)肥大两种形式。向心性肥大指心脏重量增加、室壁增厚、没有明显的心腔扩大，室壁厚度与腔径的比值大于正常，主要是由于心脏长期压力负荷过度所致离心性肥大是指心脏重量增加，伴有比较明显的心脏扩张，室腔扩大，室壁稍厚，室壁厚度与室腔直径的比值等于或小于正常，往住由长期容量负荷过度引起。,34,向心性肥大：由压力负荷增大引起，不伴心室半径增加；离心性肥大：由容量负荷增大引起，伴有心室半径增加。,向心性肥大,离心性肥大,心肌肥大的2种形式：,35,心肌肥大是最经济、持久有效代偿方式！,36,三、心脏以外的代偿,（一）血容量增加,37,(二)循环血液重新分配,心输出量减少时减少次要器官（皮肤、骨骼肌和腹腔内脏等）的供血比例以保证重要脏器（心、脑）的血液供应。,38,(三).组织摄氧量增加,但此机制对心肌组织代偿作用不大，因为心肌组织正常时即抽提65%-75%的氧。,39,40,第四节 心力衰竭的发病机制,复习内容 心肌收缩的细胞和分子生物学基础,1心肌细胞的组成,肌原纤维：由基本功能单位肌节组成,表面：肌膜、横管系统,膜系统：,核：代谢和遗传控制中心,里面：肌浆网sarcoplasmic reticulum, SR,线粒体：能量供应站,心肌细胞,41,2肌节的结构：收缩蛋白和调节蛋白组成,Structure of Sarcomere,Z-Line,Actin肌动蛋白,Myosin肌球蛋白,Connective Proteins,CrossBridges,42,Tropomyosin向肌球蛋白,Troponin肌钙蛋白,+,-,43,3. 工作原理：兴奋-收缩偶联原理,44,45,心泵功能的决定因素,每搏量,前负荷,收缩性+舒张性,心输出量,心率,后负荷,心泵功能的决定因素,47,心力衰竭的发病机制,一、心肌收缩功能障碍,二、心肌舒张功能异常,三、心脏各部舒缩活动不协调,48,一、心肌收缩功能障碍,收缩相关蛋白质丧失能量的生成-储存-利用障碍兴奋-收缩偶联障碍心肌肥大的不平衡生长,49,二、心脏舒张功能异常,(一) Ca2复位延迟(二)肌球肌动蛋白复合体解离障碍(三)心室舒张势能减少(四)心室顺应性降低,50,心力衰竭的发生机制,1.器官水平2.细胞水平3.分子水平.,51,心力衰竭的发生机制 器官水平,一、心肌收缩力下降 心肌细胞损伤或死亡 坏死 凋亡 自噬 健存心肌代偿不足 数量少 循环差,52,收缩相关蛋白质丧失,收缩力下降,53,myocardial contractility: 指心肌接受有效刺激后产生张力和缩短的能力，是决定心输出量最重要的因素：CO=收缩性前负荷后负荷心率决定和影响心肌丧失后泵功能的主要因素是：心肌的丧失量；未受损心肌的代偿。如MI20%可代偿，20%-40%心源性休克。,细胞坏死细胞凋亡,54,1 细胞坏死(necrosis),常见于严重心肌梗塞、心肌炎和心肌病。,55,心肌梗塞的凝固性坏死,切片 1218小时嗜伊红染色，肌纤维无核白细胞浸润大体 45天白梗塞充血性边界,正常心肌细胞,Coagulation necrosis,56,2 细胞凋亡(apoptosis),57,2 细胞凋亡(apoptosis),58,心力衰竭的发生机制 器官水平,二、心肌舒张功能异常 钙离子复位延缓 ATP供应不足，能量缺乏，胞内钙离子高水平 肌球-肌动蛋白复合体解离障碍 ATP供应不足，能量缺乏 心室舒张势能减少 心室收缩减弱，冠脉灌流不足,59,心力衰竭的发生机制 器官水平,三、心室顺应性降低心室顺应性(ventricular compliance)是指心室单位压力变化所引起的容积改变(dv/dp)。原因: 心肌肥大, 心肌炎, 水肿, 纤维化结果: 增加舒张末期心室的压力,60,舒张末期压力P,舒张末期容积V,肥大室壁增厚心肌炎、水肿纤维化、间质增生,充盈受限CO容积压力肺静脉压,心室顺应性常以心室舒张未期压力(纵轴)-容积(横轴)曲线(P-V曲线)表示之。,N,61,心力衰竭的发生机制 器官水平,四、心肌重塑（myocardial remodeling）心力衰竭时为适应心脏负荷的增加，心肌及心肌间质在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面所出现的适应性、增生性的变化称为心肌重塑。其结果将导致心肌肥厚，继之基质胶原蛋白沉着、纤维化、心脏扩大，最终进展为不可逆性心功能损害而出现心衰。,62,从心脏器官水平观察：心脏质量 、心壁增厚、心腔扩大、心室形状改变，可称为心室重塑或重构（ventricular remodeling）； 从心肌组织水平观察：肥大心肌组织成分间比例及结构与正常心肌相比已发生明显变化，可称为心肌细胞重塑（myocardial remodeling）； 从心肌细胞水平观察：心肌细胞增粗、增长，可称为心肌肥大（myocardial hypertrophy）； 从分子水平观察：心肌基因表达改变，使心肌结构和蛋白分子表型改变，称为分子改建（molecular remodeling）。,63,Remodeling Process,肥大细胞外基质： 胶原降解 胶原增生,胚胎蛋白基因重新表达心肌细胞功能改变凋亡,射血分数活动耐受 瓣膜反流心律失常,室壁增厚 心腔扩大室壁压力增加耗 O2增加,64,心肌重塑贯穿心衰发展的整个过程,65,心肌重塑发生的机械、化学、细胞-基质-自旁分泌调节网络失衡示意图,66,心肌重塑的表现 心肌重塑过程为病理性生长，且为渐进性过程。 各种调控蛋白合成基因的表达程度不均、类型改变（胎儿期某些基因重新表达） 心肌中各种成分生长程度不均、功能类型改变肥大心肌与正常心肌结构、功能、代谢差异进行性加重（心肌重塑、心室重塑）,67,心力衰竭的发生机制 器官水平,心肌重塑发生的变化 心肌细胞本身肥大或增生 实质重构 心肌间质胶原网络改建 间质重构 心肌血管内皮细胞生长特性的改变 左心室扩大,RAS,醛固酮,68,心力衰竭的发生机制 器官水平,心肌重构向心衰转变的机理 肥大心肌细胞结构和功能异常 肥大心肌细胞基因表型异常 心肌间质成分和结构异常,69,70,心肌细胞表型改变 肌球蛋白重链（MHC） 非收缩性骨骼肌肌动蛋白占主导 Ca2-ATP酶和受磷蛋白的表达减少,71,随着肥大程度加重这些改变进行性加重； 例如： 1. 肥厚心肌交感纤维生长缓慢、肾上腺素受体 （肥厚心肌神经调控 ）；2. 肥厚心肌中毛细血管生长缓慢 （肥厚心肌相对缺血）；,72,3. 间质成纤维细胞增生分泌胶原蛋白心肌细胞肥大 （肥厚心肌纤维化）；4. 肥大心肌细胞膜、肌浆网Ca2+转运能力，肌球蛋 白ATP酶活性 （肥厚心肌兴奋-收缩耦联 ）；5. 心肌肥厚中伴发心肌细胞凋亡 （心肌细胞数目 ） 肥厚心肌质量，而代谢、功能效率, 这种变化随着心肌肥厚程度而进行性加重。,73,心肌重塑的意义（一）代偿效应 1. 肥大心肌细胞中肌节数目，总收缩能力； 2. 心肌耗氧量减少：心肌耗氧量与室壁张力（S）和心率成正比。依据Laplas定律：S = P r / 2h 心脏后负荷 使心肌细胞增粗为主，心壁明显增厚（向心性肥大），在心室 P时心壁 S 不明显增大； 心脏前负荷使心肌细胞增长为主，心腔明显扩大（离心性肥大），在心腔容积( r )增大时心腔 P 不明显增大，伴有一定程度心壁增厚可减轻 S 增大。 3. 肥大心肌细胞表达一些活性物质，可改善心功能。如钠尿肽（ANP）有利于钠水排出，延缓前负荷增加。,74,（二）失代偿机制 1. 随着心肌肥厚程度的加重肥厚心肌的重塑进行性加重 肥厚心肌代谢、功能效率 进行性加重； 当肥厚心肌中收缩成分增加使舒缩功能 的效应 肥厚心肌重塑使其舒缩功能 的效应 肥厚心肌总体舒缩功能； 2. 心肌重塑造成肥大心肌相对缺血、弥散障碍；心室重塑造成功能性瓣膜闭锁不全。 这些变化进行性加重 心力衰竭。 尽早限制心肌肥厚的进行性加重，逆转已过度重塑的肥厚心肌 是改善心衰患者症状，延长心衰患者寿命的“战略”方针。,75,五、心脏各部分舒缩活动不协调,约有1/2心衰病人死于心律失常！,Dys-synergy,76,五、心脏各部分舒缩活动不协调,Dys-synergy,77,心力衰竭的发生机制 细胞水平,1.心肌能量代谢紊乱 - 能量生成不足 心肌缺血, 休克,贫血,缺氧 ATP - 能量利用障碍,78,ATP的生成 是怎样逐步减少的？ 心肌毛细血管和肌纤维间血氧弥散距离 肥大的心肌线粒体所占比例 肌酸激酶和糖代谢酶基因胚胎型表达使氧化磷酸化受阻,79,ATP 是怎样影响心肌的收缩功能的？ 肌丝滑动受影响 肌浆网和胞膜对Ca2的转运异常 胞内离子环境 Na 内流 Ca2入线粒体 收缩蛋白和调节蛋白生成减少,80,心力衰竭的发生机制 细胞水平,1.心肌能量代谢紊乱 - 能量生成不足 - 能量利用障碍 心肌肥大 肌球蛋白ATP酶活性下降, 使肌球蛋白和肌动蛋白之 间横桥形成减少,81,肌球蛋白ATPase活性降低,代偿状态时，V1增多；失代偿时，V3增多。,82,肌球蛋白ATPase活性降低,83,心力衰竭的发生机制 细胞水平,2. Ca2+转运失常（兴奋-收缩耦联障碍） 肌浆网Ca2+摄取和释放障碍 胞外Ca 2+内流障碍 心肌肥大，酸中毒使受体依赖性Ca2+通道受影响 高钾血症使Ca2+内流竞争性受抑制 肌钙蛋白与Ca2+结合障碍,84,酸中毒 是怎样影响Ca2+转运的？ H+ 与 Ca2+竞争肌钙蛋白的结合位点 酸中毒引起高钾血症，竞争抑制Ca2+内流 H+ 浓度升高可增加肌浆网与Ca2+的亲和力,85,86,87,肌浆网Ca2摄取障碍ATP缺乏使肌浆网Ca2泵活性减弱去甲肾上腺素及受体减少使PLN磷酸化减弱 舒张功能障碍,肌浆网Ca2储存减少 线粒体摄取Ca2增多 胞浆代偿性Ca2减少,肌浆网Ca2释放量下降Ca2+释放通道RyR受体减少酸中毒使Ca2与其储存蛋白解离障碍 收缩功能障碍,88,心力衰竭的发生机制 细胞水平,3.心肌受体及细胞膜信息系统异常 受体下调 受体下调，密度降低，心肌细胞对儿茶酚胺的敏 感性下降 治疗： 1受体阻滞剂（美托洛尔） G蛋白的异常 Gi活性含量， 受体与Gs偶联障碍，ATP酶活性cAMP，影响心肌舒缩功能,89,心力衰竭的发生机制 分子水平,基因结构和表达异常,肌球蛋白重链基因表达上调 骨骼肌型肌动蛋白基因表达上调 肌钙蛋白的亚单位出现胚胎型表达，对Ca2+的敏感性下降 肌浆网ATP酶，受磷蛋白酶mRNA，肾上腺素受体基因表达 肌原纤维的决定基因发生甲基化和表型改变 能量代谢酶的同工异构酶向胚胎性转化。,90,第五节 心衰时机体的主要功能代谢变化,心输出量不足肺循环淤血体循环淤血,三方面的表现：,91,第五节 心衰时机体的主要功能代谢变化,一、心血管系统的变化,心功能降低是心力衰竭时最根本的变化，表现为心泵功能、心肌收缩功能、舒张性能和顺应性下降！,1.心功能改变,心泵功能降低：心输出量；心脏指数。,2.动脉血压的变化：急性心衰，BP，甚至发生心源性休克；慢性心衰，代偿充分，BP正常。,3.静脉系统淤血，静脉压升高。,92,综合指标,93,收缩与舒张指标,94,二、呼吸系统变化,左心衰竭能导致肺淤血、肺水肿,95,二、呼吸系统变化,左心衰竭能导致肺淤血、肺水肿；因此主要的临床表现是呼吸困难(dyspnea )。,肺水肿,心力衰竭细胞,96,左心衰竭时，呼吸困难的表现形式：,1.劳力性呼吸困难(exertional dyspnea),机制：,97,左心衰竭时，呼吸困难的表现形式：,2.端坐呼吸(Orthopnea),机制：平卧时，下肢血液回流增多，水肿液吸收增多，肺淤血加重；膈肌上移，影响肺扩张。,3.夜间阵发性呼吸困难(nocturnal paroxysmal dyspnea),机制：平卧导致肺淤血加重、肺扩张受限；入睡后，迷走神经兴奋性较高，支气管收缩；入睡后，呼吸中枢敏感性下降。,98,三、消化系统功能的改变,右心衰竭导致体静脉(包括门静脉)压升高，体循环瘀血，可引起胃肠、肝功能障碍。肝脏瘀血，可致肝肿大、压痛、肝颈静脉返流征阳性，可出现肝功能减退并引起消化不良症状。慢性心力衰竭时，肝脏因长期瘀血、缺氧及纤维组织增生可致心源性肝硬化，并产生腹水等改变。胃肠道长期瘀血可引起食欲不振、恶心、呕吐、腹胀等症状、蛋白质吸收不良。,99,槟榔肝,100,四、泌尿系统功能改变,肾血流量肾功能障碍少尿或夜尿及尿成份改变五、脑功能改变心输出量+血氧饱和度疲劳、虚弱、眩晕定向障碍、意识模糊及最终的意识丧失,101