阿维A在皮肤科的

阿维A在皮肤科的应用,广东省皮肤性病防治中心顾有守,众所周知，维生素A是正常增殖和分化所必需，可用来治疗一些角化性皮肤病，但所用剂量需超出生理量的2060倍，故不良反应大。为此，对其分子结构进行改良而获得多种在结构上类似的化合物，统称为维生素甲酸。,维甲酸的类药物应用于皮肤科已有50年历史，它的问世代表了皮肤病现代疗法中的一个里程碑。为许多难治性皮肤病提供了新的有效的治疗途径。被誉为近半个多世纪来应用于皮肤科治疗中最重要的三大发现之一。目前合成的维甲酸类化合物已超过2500种，但在临床上有实际应用价值的不到10种。,可将维甲酸分为三代：第一代：1、全反式维甲酸（包括维胺脂） 2、13顺维甲酸第二代：1、阿维A酯 2、阿维A第三代：1、芳维甲酸乙酯 2、贝扎罗汀 3、他扎罗汀 4、阿达帕林,维甲酸分类,是指空腹给维甲酸引起维生素甲过多症的每日最低剂量与引起50%乳头瘤消退的维甲酸量之比，主要反映药物的不良反应与疗效间的关系。几种最主要的维甲酸的治疗指数如下：全反式维甲酸 0.213顺维甲酸 0.5阿维A 2.0芳维甲酸乙酯 2.0,维甲酸的治疗指数,一、影响细胞的增殖与分化：对上皮细胞的增殖过程有双向调节作用。使正常上皮细胞的有丝分裂周期缩短，从而使上皮增殖；对过度增殖的上皮则抑制其增殖，使其正常化。双上皮细胞的分化功能亦有双向调节作用，可使正常上皮向化生粘膜样上皮方向分化，对增殖的上皮组织可促进表皮的终末分化过程。总之，它可使其角化和分化的过程正常化。,维甲酸的作用机制,二、免疫调节作用：在细胞和体液免疫中有多重的作用。小剂量有免疫刺激作用，大剂量有免疫抑制作用。可辅助抗体产生，增加皮肤中朗格汉斯细胞的数目和抑制淋巴细胞增殖。三、抗皮脂分泌的作用：可使皮脂腺的基底细胞成熟过程延长，皮脂腺细胞数目减少，导致皮脂合成减少。,四、抗炎作用：抑制中性粒细胞游走，损伤单核细胞的功能，抑制花生四烯酸及其代谢物的产生，抑制中性粒细胞产生白三烯，阻碍溶酶休释放，抑制皮肤中胶原酶的产生。五、抑肿瘤作用：能改变基因的表达抑制脱羟酶活性，抑制细胞色素P450/A/的表达，抑制AP1的途径。六、抗黑素作用：抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素形成，降低黑素在角质形成细胞中的转移过程。七、抗光老化作用：抑制胶原酶活性，使胶原纤维的降解减少。,维甲酸类药物的主要药代动力学参数,阿维A和阿维A酯药代动力学参数,总之，与阿维A酯相比，阿维A药代动力学特点是生物利用度高（平均达72%），半衰期短（平均50小时），不易在组织蓄积，阿维A酯的剂量降低约2030%，即为相当的阿维A剂量。,阿维A的临床应用,一、治疗银屑病：阿维A是美国FDA批准的系统治疗银屑病的三种第一线药物（另两种为MTX和环孢素）中最安全的一种。反应最好的是脓疮型银屑病，其次为红皮病型银屑病.再次为斑块状银屑病,对关节病型银屑病反应欠佳，需联合用药。,具体的用法为：对脓疮型银屑病，所用起始是偏大（0.50.6 mg/kg/d）,一般在1周内起效，控制病情后减量维持；对红皮病型银屑病，因大剂量所引起的皮肤粘膜不良反应可能会使病情加重，故可从较小剂量开始（0.30.5 mg/kg/d）,其起效时间稍慢,一般在2周以上.当患者耐受后再加量,控制病情后逐渐减量; 斑块状银屑病所用剂量偏小,一般30mg/d,维持3-6个月.,对顽固的斑块状银屑病,阿维A可与其他药物联合使用,如外用糖皮质的激素、维生素D衍化物、他扎罗汀、地蒽酚、煤焦油以及PUVA、NBUVB、UVB等，也可和环孢素、羟基脲等系统药物合用，可减少药物的剂量，以达到增加疗效，减少不良反应的目的。对银屑病甲病，可用小剂量阿维A（10 mg/d）6个月，可使7590%患者的甲病好转。,二、无菌性脓胞性皮病：对掌跖脓疱病，角 层下脓疱病，连续性肢瑞皮炎和疱疹样 脓疱病等均有良好的效果。个人的经验 其疗效超过既往常用的DDS，秋水仙碱、 四环素、MTX、雷公滕等药物，为治疗 上述疾病的第一线药物。,三、治疗角化异常性皮肤病：可用于治疗鱼 鳞病（包括层板状鱼鳞病、表皮松解性 角化过度型鱼鳞病、性联遗传性鱼鳞 病）、进行性对称性红斑角化症、毛囊 角化病、毛发红糠疹、扁平苔藓、掌跖 角化病、汗孔角化症、可变性红斑角化 症、毛发苔藓、表皮疣状痣等均有一定 的疗效。,四、治疗皮肤肿瘤：阿维A 1mg/kg/d 治疗蕈 样肉芽肿有效，如与PUVA、电子束照射 联合应用疗效更好，与IFN2B使用效 果好。也可作为鳞癌、基癌、黑素瘤的 辅助治疗。对癌前期病变，如光线性角 化、砷角化病、粘膜白斑、角化棘皮病 和鲍温样丘疹病等有效。故可预防皮肤 癌肿的发生。,五、治疗病毒性疣：包括扁平疣、寻常疣、跖疣、疣状 表皮发育不良、巨大型尖锐湿疣等。六、其他皮肤病：包括皮肤型红斑狼疮，硬化性苔藓， 移植物抗宿主病，结节性痒疹，结节病，皮肤淀粉 样变，硬皮病，环状肉芽肿，先天性厚甲，先天性 外胚叶发育不良，黑棘皮病，Groves病，肢瑞角化 性弹力纤维病。副肿瘤性肢瑞角化症，Reiter病， 穿通性毛囊炎，克尔里病，脂溢性角化，白色萎 缩，融合性网状乳头瘤病、虫蚀状萎缩，斑状萎缩 IgA天疱疮，疱疹样皮炎等。,阿维A的不良反应与不良把应第一代维A酸相似，但较后者为小（因治疗指数大），主要有：1、皮肤和粘膜：唇裂，唇炎，口干，干眼，结膜炎，脱发，鼻干，鼻出血，甲周炎，干皮症，瘙痒，红斑和瘀斑；2、肌肉骨骼：骨早熟性闭合、骨肥厚、韧带钙化、骨和关节痛、肌痛、儿童出现骨骼提前闭合，且不可逆；3、中枢神经系统：疲劳、头痛、眩晕、性格改变；4、眼：眼刺激、眼球痛、视力下降、复视；5、胃肠道反应：纳减、恶心、腹痛、消化不良；,6、肝功改变：肝酶轻中度增高，发生率1428%；7、血脂升高，以引起甘油三酯升高为主；8、致畸：包括小耳、无耳、面骨发育异常、脑积水、小脑和腮弓缺陷等；9、造血系统：偶有白细胞减少，贫血，血小板减少或增加。其中1，6，7，8短期治疗即可发生，而长期服用累积所致的副作用主要是骨骼和韧带钙化。,对不良反应的处理对策,对皮肤和粘膜不良反应，可外用护肤霜、保温霜、避免戴隐形眼镜、中药麦冬汤、生脉饮等也可试用。加用维生素E800mg/d 可使皮肤粘膜炎，鼻出血、脱发甲变化、肌痛和关节痛的发生率降低；也可预防胆固醇和甘油三酯水平上升及引起肝损害；为防止畸形，原认为在停药3个月后才能考虑妊娠，现因考虑阿维A在体内可转化为阿维A酯，故应在停药后2年内严格避孕；对长期服药考虑应定期摄X光片，以观察骨骼情况。不良反应多与药物用量有关，除骨骼系统影响为不可逆性外，余均可在停药后消失。定期检测肝功能和血脂。,药物的相互作用,维生素A合用易引起高维生素A综合征；与四环素合用，可增加假性脑瘤的危险性，表现为颅内压增高，出现头痛、头昏和视力障碍等；与糖皮质激素合用，也可能会有这一反应；与MTX合用可增加肝脏