缺血性心脏病的代谢治疗

缺血性心脏病的能量代谢治疗 PCI适合于 中等范围以上的心肌缺血或存活心肌的证据 伴有 LAD受累的单双支病变，能进行完全血管重建者 PCI成功率高、手术风险低、 RS低的病变 能够进行完全性血管重建的多支病变 有外科手术禁忌证，或要经历非心脏大外科手术者 急性冠状动脉综合征，尤其是 AMI患者 选择外科手术情况 DM、 多支血管弥漫病变 LV功能减退 、 左主干 伴有 LAD开口病变的多支病变 通过 PCI不能达到完全血管重建 无前壁 MI者 LAD闭塞 ， PCI不能成功者 药物治疗的适应症 病变狭窄小于 50% 无大面积心肌缺血证据 二级分支病变 非 LAD开口或近端的不能血管重建的单支病变 稳定性心绞痛一线药物：阿司匹林、他汀类药物、ACEI、 受体阻滞剂等 缺血性心脏病的事件链 危险因素： 脂质异常 无症状缺血 吸烟 心绞痛 心衰 高血压 心肌梗死 缺血性心肌病 糖尿病 AS ICD 死亡 腹型肥胖 原发性心脏骤停 社会心理因素 或猝死 针对心血管事件链采取的治疗 针对危险因素治疗 调脂治疗，戒烟，抗高血压治疗，控制糖尿病，减肥，调整心理因素等 抗凝治疗，抗血小板治疗 心肌由于缺血和缺氧引起的一系列代谢问题，如能量代谢问题，钾钠镁的失衡问题，局部的酸中毒问题等，也是需要关注的问题 心脏的供能方式 酮体 乳酸 游离脂肪酸 葡萄糖 在正常情况下心肌供氧以葡萄糖有氧氧化为主 正常心脏代谢（ 1） 心肌产能要求大量的氧供 心肌平时对血中氧摄取已近最大 心肌细胞摄取血液氧含量 65 75 其他组织则仅摄取 10 25 氧供需再 难从血液中更多地摄取氧 依靠增加冠脉血流量来提供 正常心脏代谢（ 2） 正常情况冠状循环有储备力量 血流量可随生理情况而变化 剧烈体力活动冠脉适当扩张 血流量可 到休息时 6 7倍 缺氧时冠脉扩张，血流量 4 5倍 心肌缺血时能量代谢的变化 糖代谢 ： 有氧氧化受限 糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，在有限底物情况下有效的供能方式，同时乳酸生成，可以使心肌细胞受损 脂代谢 ： 脂肪酸氧化 脂酰辅酶 A经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶 A 缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积 心肌缺血时能量代谢的变化 心肌代谢的能量来源 90%来自于 FFA和葡萄糖代谢所产生的能量，其中主要的是葡萄糖代谢 在缺血缺氧的环境下，心肌的葡萄糖有氧代谢障碍，此时心肌的能量来源则靠葡萄糖的酵解 葡萄糖酵解的意义在于氧供不足的情况下，迅速分解葡萄糖产生能量供给机体心肌需要 心肌缺血时能量代谢的变化 能量代谢异常在心肌损伤发生的初始阶段就已经发生 我们已有的研究发现 :通过电镜细胞化学的研究证实在心肌细胞没有发生形态学改变之前 ,心肌细胞线粒体呼吸酶的重要标志酶琥珀酸脱氢酶 (SDH)的活性就已经降低 .如果去除危险因素 ,SDH活性可以恢复 ,心肌细胞的结构能够保持正常 在 90年代初期我们就在国内较早提出 ,心肌细胞能量代谢障碍是心肌细胞损伤的始动因素之一 心肌缺血时能量代谢的变化 心肌缺血与缺氧引起的心脏改变 结构改变 心脏重塑 功能异常 心肌顿抑、心肌冬眠 心血管事件发生时，既有不可逆的部分心肌发生坏死；同时还有存活心肌，包括顿抑心肌、冬眠心肌与正常心肌 如何提高存活心肌的能力问题值得我们关注 心肌顿抑 与冬眠心肌 心肌顿抑 (myocardial stunning)缺血后引起的短期功能障碍，并且能自行恢复者为心肌顿抑 冬眠心肌 (hibernating myocardium)如存活心肌反复发生顿抑，导致的持续功能障碍，称为冬眠心肌冬眠心肌有功能性冬眠和结构性冬眠 功能性冬眠指心肌细胞没有结构改变，能对类似多巴胺等物质的收缩刺激做出反应 结构性冬眠指心肌细胞丢失收缩蛋白，但细胞膜仍保持完整性，所以心肌细胞是活的 目前认为冬眠心肌是心肌对缺血的一种反应，是慢性缺血性心脏病的一种表现 心肌能量学与能量代谢药物治疗的概念 心肌能量学：系研究心肌能量代谢、需氧与供氧平衡和心脏作功关系的一门科学 心肌能量代谢药物治疗：是指药物在不明显改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善能量代谢过程，使心肌细胞能获得更多的能量物质，来满足细胞保持完整性，实现心肌细胞生理功能需要的一种方法 心肌能量代谢治疗的方法 心肌能量代谢治疗的主要方法以刺激糖代谢和抑制脂肪酸代谢 目前用于干预能量代谢的方法有 GIK(葡萄糖胰岛素钾 )注射液 曲美他嗪 左卡尼汀 磷酸肌酸 (CP) ,二磷酸果糖 (FDP) 辅酶 Q10 葡萄糖胰岛素钾注射液 （ GIK） 已经应用 40余年，研究表明其能够缩小梗死面积，促进心功能恢复 对有存活心肌的慢性心功能不全者， GIK能够不依赖血流动力学和儿茶酚胺的影响，产生改善室壁运动分数，提高心肌收缩速度，降低收缩末期容量的效应 葡萄糖胰岛素钾注射液 （ GIK） 2004年 AHA发表加拿大学者完成的一项随机对照临床研究报告表明大剂量 GIK并不能显著降低病死率、心脏骤停和心原性休克的发生率 但亚组分析表明 GIK治疗组复发性心肌缺血的发生率降低 15，有显著差异 葡萄糖胰岛素钾注射液 （ GIK） 国内范谦等的研究证实， GIK早期应用可以明显改善心肌缺血再灌注损伤 ,改善心脏功能。但这种作用在损失发生 1小时后则明显减轻 在相关治疗的基础上， GIK的使用仍应是一种选择 辅酶 Q10(能气朗，癸烯醌 ) 辅酶 Q10具有促进氧化磷酸化反应和保护生物膜完整性的功能，是细胞呼吸和细胞代谢的激活剂 改善氧的利用 改善缺血状态下心肌线粒体的呼吸调节率以及低下的 ATP合成率 保护心肌 有抗氧化和稳定细胞膜的作用 ,抑制再灌注引起的自由基大量产生 辅酶 Q10(能气朗，癸烯醌 ) 改善心功能 对缺血再灌注造成的心肌收缩力下降有改善作用 抗醛固酮 抑制醛固酮分泌，抗醛固酮导致的钠潴留，从而促进钠的排泄，但不影响钾的排泄 曲美他嗪 (trimetazine) 曲美他嗪是一新型的 3-KAT(3-酮烷酰辅酶 A硫解酶 )抑制剂 ,通过抑制线粒体 3-KAT,可抑制脂肪酸 氧化，刺激葡萄糖的有氧氧 化，提高心肌细胞的能量产生 曲美他嗪可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况，能增加心肌能量代谢，改善LVEF和 NYHA功能分级 曲美他嗪已被 ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物 小结 曲美他嗪可以单独用，也可与其它心血管药联合应用 单用时其抗缺血，抗心绞痛效应与 阻滞剂、 CCB相同 与血流动力学活性药物联合应用可产生叠加作用 左卡尼汀 1905年俄国科学家在肌肉提取物中发现，只有左旋物具有生物活性，是脂肪酸代谢必须的辅助因子 左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链脂肪酸不能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀的参与 左卡尼汀 （ 卡尼汀，肉碱，肉毒碱） 左卡尼汀对心血管系统的作用 生化作用 加速心肌脂肪酸的 -氧化 降低血液和组织游离脂肪酸浓度 降低酰基卡尼汀 /游离卡尼汀比值 减少有毒脂肪酸酯的聚集 增加糖的氧化 左卡尼汀对心血管系统的作用 临床作用 防治心肌缺血，提高运动耐力 缩小心梗面积，减轻心室重构 抗心律失常，减少室颤 改善心脏功能 国内外动物实验结果 Shug等通过 结扎犬的主动脉 减少血流诱发心脏局部缺血后，静脉注射左卡尼汀，使心脏组织 ATP浓度增加，心肌细胞损伤减少 shug J et al. Am J cardiol, 1991, 13(1): 2-20 刘文等用异丙肾上腺素造成大鼠心肌缺血、缺氧后，心肌细胞中的游离卡尼汀含量明显下降，经静脉补充左卡尼汀后浓度升高 中国地方病学杂志， 1992， 11（ 5）： 272-274 020406080100120140Control Enalapril CarnitineChange of LV volume atfollow-up(%)* *NS Limitation of chronic left ventricular dilatation by propionyl-L-carnitine after AMI rats Am Heart J。 2000， 139（ 2） CEDIM（ carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico) Trial 目的：观察左卡尼汀对前壁 AMI患者左室扩 张的长期影响 方法：随机、双盲、对照、多中心 472名前壁 AMI患者入选 ， 左卡尼汀 （ L-CN） 组 233名 ， 对照组 239名 给药： L-CN 9g/d 5d, VD 6 g/d 12 m, orally 05101520253035discharge 3 months 6 months 12months% changes in EDV fromadmissionPLECEBOL-CNPercent change in end-diastolic volume(EDV) from basline to discharge(3, 6, 12 months)in the two treatment groups * * * * P0.05 01020304050discharge 3 months 6 months 12months% changes in ESV fromadmissionPLECEBOL-CNPercent change in end-systolic volume(ESV) from basline to discharge(3, 6, 12 months)in the two treatment groups * P0.05 * * * 结论 AMI后 L-CN的早期并持续 12月的治疗，能使发病后 3月、 6月及 12月的左室舒张期和收缩期的容量相对减小，从而减轻 AMI后 1年内的左室扩张程度 L-carnitine治疗稳定性心绞痛的临床研究 治疗对象： 44例男性稳定性心绞痛患者 给药方法： 治疗组 L-carnitine 2g/d 4w 对照组 Placebo 观察指标： 运动耐量 ST段的改变程度 心绞痛的发生率 102.7397.05020406080100120140Carnitine Placebomean exercise work load (watts)P0.001 The Mean exercise Work Load of the Two Groups The watts of onset of angina 95.787.44020406080100120140Carnitine PlaceboThe watts to onset of angina (watts)P0.001 ST segment reduction 1.41.6900.511.522.53Carnitine PlaceboST segment reduction (mm)P = 0.05 The percentage of the patients with free of angina 9.10%22.70%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%Carnitine Placebo% of the patients with free of angina结 论 左卡尼汀的治疗可提高稳定劳力型心绞痛患者的运动耐力并降低 ECG缺血情况 左卡尼汀与心功能不全 - 心衰时体内卡尼汀浓度的改变 游离卡尼汀浓度 总卡尼汀浓度 心肌卡尼汀水平 心肌卡尼汀缺乏 脂肪酸代谢障碍 能量产生障碍 游离脂肪酸堆积 脂肪酸 氧化 ATP 生成 心脏收缩功能受损 长链脂酰 CoA堆积 脂酰卡尼汀 /卡尼汀比值 细胞膜稳定性下降 心衰时心肌能量代谢的改变 心力衰竭时存在心肌卡尼汀缺乏 一组终末期心衰接受心脏移植术的受体心脏有 57%存在心肌卡尼汀浓度下降 另一组心肌病或其他心脏疾病所致的非严重心衰患者通过心内膜活检测定，有 42%的患者心肌总卡尼汀含量下降 左卡尼汀治疗心衰的疗效 Ioannis R等研究表明口服左卡尼汀治疗可显著降低心衰患者三年病死率 秦晓文等用左卡尼汀治疗充血性心力衰竭取得显著疗效，临床症状改善明显，有效率达 95 .3% 左卡尼汀治疗心力衰竭的临床研究 对象：慢性心衰 56例，心功能 III-IV级 年龄 43 83（ 70.36 8.05）岁 给药：对照组 常规治疗 治疗组 左卡尼汀 3.0 g， VD， 1/d（ 10天） 加常规治疗 表 1 两组临床疗效比较 例 (%) 组别 例数 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 28 12 (42.9)* 13 (46.4) 3 (10.7)* 25 (89.3)* 对照组 28 7 (25.0) 10 (35.7) 11 (39.6) 17 (60.7) *P0.01 vs control 临床疗效 表 2 治疗前后心率、血压及心功能改变 组别 HR SBP DBP CO LVEF (beatsmin-1) (mmHg) (mmHg) (mlmin-1) (%) 治疗组 治疗前 79.7 9.0 151.2 20.4 82.6 12.4 3.9 0.9 44.9 19.4 治疗后 74.3 7.6 * 130.9 12.6* 74.1 9.1* 4.1 0.6 46.2 16.8 对照组 治疗前 80.1 8.9 147.4 15.9 81.6 14.8 4.0 0.5 46.1 11.9 治疗后 75.4 7.3 * 135.2 13.4* 76.3 11.3 * 4.1 0.8 46.9 17.9 *P0.05 vs before treatment 治疗前后心率 (HR)、血压及心功能改变 小 结 在心肌缺血、心肌病及心力衰竭等多 种心血管疾病状态时存在卡尼汀缺乏 卡尼汀缺乏导致心肌能量代谢障碍 左卡尼汀能有效纠正心肌能量代谢失衡， 改善心肌舒缩功能 左卡尼汀是心肌代谢治疗的有效药物之一 磷酸肌酸 (creatine phosphate,CP) 为心肌代谢中的一种主要供能物质，广泛存在于全身各部分组织。 在心肌静息状态下 ATP与肌酸在肌酸磷酸激酶（ CPK）的作用下生成磷酸肌酸 在心肌收缩时，二磷酸腺苷（ ADP）与磷酸肌酸合成 ATP释放能量 磷酸肌酸制剂已经应用于临床 磷酸肌酸 (creatine phosphate,CP) 心肌缺血病人心肌内 CP水平的下降显著多于 ATP水平的降低，心肌缺血时 CP是最主要，最直接的供能物质 CP可透过细胞膜，在细胞内线粒体、胞浆膜、肌浆网及肌原纤维中存在，并释放ATP，为 Na+-K+-ATP泵与 Ca2+泵供能，使心肌收缩力迅速恢复 磷酸肌酸的特点 CP在细胞的各个位点上提供能量 在线粒体间隙， CP能运载能量 在胞浆膜， CP供给离子通道能量 在肌浆网内， CP供应 Ca2+通道能量 在肌原纤维， CP为肌动蛋白肌球蛋白滑行提供能量 CP也是一种运载物质，从线粒体到细胞质的能量运输和分配中起重要作用 磷酸肌酸的特点 CP的特点 对缺血心肌收缩功能有显著保护作用，使收缩力得到良好恢复和舒张末压迅速下降 维持细胞内 ATP含量，维持心肌能源储备 减少 CK的损失，减轻细胞膜的损害 有抗过氧化作用 磷酸肌酸的特点 外源性 CP可通过各种途径维持 ATP水平，使氧自由基生成减少，增加膜稳定性，使心肌免受氧自由基损害 静脉用 CP能提高心肌高能磷酸化物的水平和能量储备，对缺血性心脏病患者有提高运动耐量，改善心功，减少室性心律失常发生，改善心肌缺血作用 1,6二磷酸果糖（ FDP） 1,6二磷酸果糖（ FDP）是糖代谢的中间产物，更重要的是它能反馈刺激糖代谢过程中的 6磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，可刺激糖酵解，促进糖利用，是能量代谢的重要催化剂 1,6二磷酸果糖（ FDP）