抗炎保肝药在肝病临床中的应用王宇明教授

保肝抗炎治疗在肝病临床中的应用,王宇明 第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所国家感染病学重点学科,主 要 内 容,肝损伤常见原因、肝病组成及我国保肝治疗现状抗炎保肝在肝病治疗中的地位和意义抗炎保肝药物的作用机制病毒性肝病及保肝抗炎治疗肝硬化的保肝抗炎治疗,肝损伤常见原因、肝病组成及我国保肝治疗现状,导致肝脏损伤的常见原因,酒精,嗜肝病毒细菌、寄生虫,药物,先天性的代谢异常,毒素/环境中的有毒物质(溶剂、洗涤剂等）,营养不均衡（即过剩的卡路里）,糖尿病（胰岛素抵抗）,代谢,感染,有毒物质,肝脏炎症坏死对肝病进展和结局影响,各种病因,肝脏炎症,ALT升高,加重肝脏炎症坏死和纤维化病変,肝功能失代偿肝衰竭肝硬化HCC,不同病因肝病的现状,病毒性肝炎（HBV、HCV）等： 最多药物性肝病：正在增加酒精性肝病：正在增加自身免疫性肝病：发现增多其他（遗传、原因不明）：发现增多,保肝抗炎在病毒性肝炎中的地位,1978年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎1984年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎1995年：病毒性肝炎防治方案保肝抗炎2000年：病毒性肝炎防治方案IFN加保肝抗炎2005年：慢性乙型肝炎防治指南NAs和IFN加保肝抗炎2010年：慢性乙型肝炎防治指南NAs和IFN加保肝抗炎,保肝抗炎在病毒性肝炎中的认识差异,早期：仅有保肝抗炎中期： IFN加保肝抗炎当前： NAs、IFN加保肝抗炎两派意见：加保肝抗炎和不加保肝抗炎,抗炎保肝在肝病治疗中的地位和意义,肝病炎症反应的新证据及其意义,戒酒后3周内常见肝脏炎症加重，这是因为酒精有免疫抑制即抗炎作用肝纤维化扫描在炎症时明显增高，且常持续一定时间HBV被抑制后仍常见ALT增高存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）,抗炎保肝在综合治疗中的地位和意义,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗1,2对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物1,2HBV所致的肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础2因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展2,1、2010慢性乙型肝炎防治指南2、2005慢性乙型肝炎防治指南,为什么抗HBV药物不能取代其他肝病药物？,病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子炎症已经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）核苷类抗病毒治疗主要控制病毒复制，而干扰素类主要通过免疫调节抗病毒，替比夫定则兼而有之，故仍须抗炎保肝抗病毒之所以须长期进行，是因为缺乏宿主的强有力免疫应答（缺乏后劲）,抗炎保肝药物的作用机制,水飞蓟素,增强肝细胞膜稳定性，促进肝细胞再生 对CCl4等毒物引起的各类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用 增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成 国外常用于毒蕈中毒所致肝衰竭,双环醇,通过抗氧化作用抑制自由基与膜分子的共价结合，从而维持肝细胞膜的稳定性 对线粒体及细胞核损伤具有保护作用促进蛋白质合成，阻止肝细胞凋亡显著减轻多种实验性肝损伤所致ALT、AST的升高减轻肝细胞炎症坏死，从而保护肝细胞总体：肝保护作用是多机制、多靶点,苦参素,降低CCl4等毒物所致的血清肝酶升高，降低肝脏中羟脯氨酸含量可降低HBV感染鸭的HBV DNA水平对X光射线和丝裂霉素C等引起的鼠白细胞减少症有明显提升白细胞的作用,五味子制剂,五味子的主要生物活性成分是木脂素和多糖等木酯素对CCl4和半乳糖胺肝损害均有抑制或减轻作用降低肝炎患者血清ALT水平抗氧化作用可能通过对肝细胞内转氨酶活力的可逆性抑制，即通过稳定细胞色素P450来实现降酶机制,谷胱甘肽药理作用,多烯磷脂酰胆碱,增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细胞免受损害可用于妊娠妇女,甘草酸发展史,20,甘草酸制剂作用机制,可阻止CCl4等毒物所致的血清肝酶升高 明显减轻D-半乳糖胺对肝脏的病理损害改善受损的肝细胞功能 控制炎症因子和免疫性因子，发挥抗炎作用 刺激单核-巨噬细胞系统、诱生IFN-、增强 NK细胞活性，发挥免疫调节功能,为什么甘草酸在抗炎保肝药物中最受重视？,甘草酸有明确的抗炎保肝作用（以组织学改善和ALT/AST稳定双降为特点）联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学改善和AST降低不明显，且反弹率高双环醇资料有限，有待进一步研究水飞蓟素类的抗炎保肝作用以解毒为主，而ALT/AST稳定双降不突出,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医每张处方都离不开“甘草”？为什么“甘草”会倍受肝病医生关注？明确的抗炎保肝作用广泛应用各类肝损害治疗,甘草酸制剂的药理作用,能与类固醇激素的靶细胞受体结合，有较强的抗炎、抗氧化、抑制炎性介质的释放诱导CYP活性，解毒稳定细胞膜，抑制细胞凋亡促进NO的产生抗脂质过氧化诱导干扰素的产生，激活巨噬细胞功能,甘草酸制剂的临床应用,抗炎：稳定肝细胞膜，减轻肝脏炎症损害，加速肝组织再生修复增强对各种内、外源性化学物质的解毒功能作为使用具有明确肝损害药物时的保肝药物化疗、手术前后短期应用可减轻因麻醉、手术创伤、化疗、放疗对肝功能的损伤,甘草酸制剂在肝病中的应用评价,应用范围最广（可用各种内科肝病的保肝降酶治疗）应用时间最久（20年）疗效最好（迄今为止，无出其右）安全性最好（极少数患者有水钠储留现象）,有待澄清的问题,甘草酸抗炎保肝治疗与抗病毒治疗相矛盾？甘草酸类有无抗病毒治疗作用？甘草酸类在肝病治疗中的新适应证？,病毒性肝病的保肝抗炎治疗,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎症进展的重要标志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,Pattern A：ALT但一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素,“肝硬化和肝癌的重要危险因素：长期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg阳性”“建议在治疗期间，每12周测定一次ALT和HBV DNA水平，对HBeAg阳性的患者每24周测定一次HBeAg/HBeAb水平”,Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6,HBeAg阳性CHB病人经抗病毒治疗后生化复常率常不理想,-From AASLD CHB guideline 2007,恩替卡韦治疗5年数据（2008）：ALT控制仍不理想,在ETV-022和ETV-027研究一年期后的患者中，67%的HBeAg(+)及HBeAg(-)患者进入第2年研究，初始接受0.5 mg/d的ETV治疗，随后有146例患者进入ETV-901研究，开始接受1 mg/d ETV治疗3年在第5年的随访中,达到HBV DNA水平不可测(2XULN是慢性肝炎抗病毒治疗的指征之一1 ALT和AST复常是慢性肝炎的治疗应答重要指标之一1ALT持续或反复升高的CHB患者，发生肝硬化、肝功能失代偿和肝癌的危险性显著高于ALT水平持续正常或虽有波动但能恢复正常的患者3,4,5,6,7,Ref. 1) 慢性乙型肝炎防治指南中华医学会肝病学分会及中华医学会感染病学分会联合制订; 2010 2) 病毒性肝炎防治方案2000版肝炎病情分类标准 3) Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Mar;22(3): P383-388 4) Tarao et al. Cancer Feb.15,1997; Volume 79; Number 4: P688-694 5) Kazuo Tarao et al. Intervirology 2000;43: P20-26 6) Tarao et al. Cancer Mar.15,2002; Volume 94; Number 6: P1787-1795 7) Tarao et al. Cancer Aug.15,1999; Volume 86; Number 4: P589-595,CHB治疗需要抗炎护肝药物保驾护航,理想的护肝药物应该能够：明显的抗炎效果具有组织学改善的临床证据可与抗病毒药物形成良好的协同作用安全性好，能长期使用多重机制肝脏保护 - 抗氧化、解毒、促进肝细胞再生等有一定预防肝癌的作用,Ref. Tracking Survey of Synovate 2007, unpublished,慢性病毒性肝炎保肝药物的应用,有黄疸或ALT10ULN患者，如用核苷（酸）类似物治疗应同时加用抗炎保肝药治疗有黄疸或ALT10ULN患者，如用干扰素治疗时，应先用消炎保肝及退黄药治疗，至黄疸消退或(和）ALT10ULN后，再用干扰素加用消炎保肝药治疗抗病毒治疗中，出现ALT反弹，排除耐药及其他使ALT升高原因后，可加用抗炎保肝药治疗疗效不好或不能用抗病毒治疗者，可用抗炎保肝药治疗,急性病毒性肝炎保肝药物的应用,急性病毒性肝炎在加强一般和支持疗法的基础上，可加用抗炎保肝药急性丙型病毒性肝炎需用peg- 或普通干扰素联合利巴韦林治疗；如有黄疸或ALT10 ULN， 应先用抗炎保肝及退黄药,至黄疸消退或(和)ALT10ULN ，及早加用抗病毒药,为什么抗HBV药物不能取代其他肝病药物？,病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子炎症已经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）核苷类抗病毒治疗主要控制病毒复制，而干扰素类主要通过免疫调节抗病毒，故仍须抗炎保肝抗病毒之所以须长期进行，是因为缺乏宿主的强有力免疫应答（缺乏后劲）存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）,肝硬化的保肝抗炎治疗,肝纤维化和肝硬化是否可以逆转？,过去 vs 现在：从不可逆到可逆肝纤维化是可逆的（reversible）肝硬化是不可逆的（irreversible）部分可逆的（partially reversible）Friedman（2006）：以“逆进展（regression）”代替“逆转（reversion）” - “逆转”一词过于肯定，而“逆进展”则较为委婉 - 纤维化治疗含义更为宽泛（包括保肝治疗）,肝硬化预防和治疗,病毒