糖尿病与痴呆

糖尿病与痴呆的研究进展,煤炭总医院 内分泌科李洪梅,背景糖尿病与痴呆的关系近期的进展,目前的状况,1982-2000年：中国65岁以上的人口比例从4.9%上升到7.2%;痴呆：70岁-10%，80岁-30%;2型糖尿病：岁-10%；2型糖尿病患老年痴呆症的概率高出1倍，约9%的患者发展成痴呆；而老年痴呆患糖尿病的概率也比一般人群高45倍。,背景,2型糖尿病：全球“变甜”危机,北美洲及加勒比区域2011:37.7百万2030:51.2百万,中南美洲2011:25.1百万2030:39.9百万,欧洲2011:52.8百万2030:64.2百万,非洲2011:14.7百万2030:28.0百万,中东及北非2011:32.6百万2030:59.7百万,东南亚2011:71.4百万2030:120.9百万,西太平洋北亚2011:131.9百万2030:187.9百万,预计2030年全球20-79岁成年人群中T2DM发病率将达到8.9%,Ref: IDF Diabetes Atlas 5th Ed Brussels Belgium International Diabetes Federation. 2011,痴呆的基本知识,痴呆的病因（1）,变性性：阿尔茨海默病（AD），Parkinson病，Huntington病，肝豆状核变性，Pick病；血管性：多梗塞性痴呆、皮质下白质脑病（Binswanger病）；,痴呆的病因（2）,损伤：拳击家痴呆、脑外伤后、脑缺氧后、蛛网膜下腔出血、CO中毒；感染：脑炎、脑膜炎后、克-雅病、爱滋病、慢病毒感染；中毒：酒依赖性痴呆；,老年期痴呆两大主要类型,多发性梗塞性痴呆； 关键性梗塞； 小血管疾病性梗塞； 低血氧低灌注性痴呆； 出血性痴呆。,老年性痴呆阿尔茨海默病（Alzheimers Disease）血管性痴呆,AD的两大病理特征,一是因神经元细胞外过多-淀粉样蛋白沉积形成老年斑(Senileplaques，SP)，另一个是因 Tau 蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结(Neurofibrillarytangles，NFT)，SP 和 NFT 均可引起神经元凋亡，导致 AD 发病和认知功能衰退。,糖尿病认知障碍发生机制的研究进展,1、脑血管相关机制 1.1脑白质变性（WMLs): 糖尿病微血管病变是WMLs危险因素之一 ， WMLs-脑血管淀粉样变性 1.2脑血管内皮细胞功能障碍： 大脑神经保护因子（BDNF）-神经元功能障碍分子机制,糖尿病认知障碍发生机制的研究进展,2、神经细胞相关机制 2.1神经胶质细胞代谢紊乱： 糖尿病动物蛋白质分解 氨 脑中三羧酸循环神经胶质细胞肿胀神经元功能障碍、细胞凋亡认知功能损伤。,糖尿病认知障碍发生机制的研究进展,2.2 肌球蛋白轻链激酶表达异常（MLCK）： MLCK（多功能蛋白） 神经胶质核和神经元过度表达缺血；促进递质释放神经元受损认知能力。,糖尿病认知障碍发生机制的研究进展,3、血-脑脊液屏障相关机制 WMLs与脑卒中、认知损害、痴呆正相关；与血-脑脊液屏障的功能障碍有关。 糖尿病血-脑脊液屏障通透性与WMLs数量有关。机理不清。,糖尿病认知障碍发生机制的研究进展,4、外周代谢产物相关机制 4.1C肽： 1）影响胰岛素信号肽表达，增加神经递质合成，提高非特异性炎症因子活性增加氧化和细胞凋亡。2）增加受损内皮细胞中一氧化氮合酶的表达和一氧化氮的生物活性神经内膜的低氧血症神经元发生氧化损伤认知障碍。,糖尿病认知障碍发生机制的研究进展,4.2血胰岛素水平升高: 外周血管内皮细胞 胰岛素受体 淀粉样蛋白（A） Tau蛋白磷酸化 血-脑脊液屏障内皮细胞,脑内胰岛素的作用：胰岛素：多功能生物活性物质，不仅调节葡萄糖/能量代谢，而且是细胞营养因子，参与150种基因的表达，如学习、记忆、摄食，生殖相关基因。,胰岛素能通过血脑屏障： 在脑组织内合成，支持成熟神经元存活，控制凋亡级联反应是重要作用之一。,胰岛素信号转导通路,脑组织存在胰岛素受体和受体后信号分子，是胰岛素作用的靶器官。胰岛素通过受体，将信号分化到不同信号传导通路。通路发生障碍，则影响功能完成。,糖尿病认知障碍发生机制的研究进展,4.3糖化血清蛋白（AGEs): AGEs 加速动脉硬化、神经元损伤、微血管并发症疾病和衰老。,糖尿病认知障碍发生机制的研究进展,4.4热休克蛋白（HSPs): 减轻糖尿病、缺血再灌注对中枢神经系统的损伤。,糖尿病的分型（1）,1型糖尿病：主要是青少年发病，以胰岛细胞损害为主，主要是胰岛素缺乏，血糖升高，易发生感染，容易出现酮症酸中毒。,糖尿病的分型（2）,2型糖尿病：主要是成年人发病，主要以胰岛素抵抗为主要特点，胰岛素的水平并不低，甚至偏高，但胰岛素受体的敏感性下降，胰岛素信号传导通路发生障碍，血糖升高。3妊娠糖尿病4其他,糖尿病不仅仅是一种高血糖疾病,高血糖,高凝状态,Low HDL,sd-LDL,高TG血症,高胰岛素血症,高血压,肥胖,糖尿病,糖尿病与痴呆的关系,糖尿病认知功能障碍的核心为脑神经元受损、缺失和功能下调，而影响糖尿病脑神经元功能的可能机制涉及代谢失调、脑血管因素、神经生长因子缺乏、细胞信息传导通路的障碍、神经细胞凋亡等多方面。,以往人们经验,糖尿病合并的痴呆应以AD为主，因糖尿病的并发症多为血管病变所致，而海马、前额叶、颞叶、大脑皮质的神经元这些与学习记忆能力密切相关的脑区，对缺血十分敏感，所以易造成损伤导致痴呆。,1997年Michel报道：,糖尿病脑实质病理改变是双重损害但以AD为主。2 型糖尿病大鼠血清及脑组织中-淀粉样蛋白水平明显升高，并且海马区tau蛋白具有AD样过度磷酸化改变.具备了发生的病理基础。,糖代谢与痴呆的关系,1.低血糖；2.脑血流量、葡萄糖利用率降低-AD病人脑功能最早的异常；3.AD发病前，(PET)可发现脑颞顶和枕叶皮层的放射性稀疏区，说明患者在记忆减退之前存在脑葡萄糖代谢障碍。提示脑内糖代谢与AD发病存在密切关系。无论是否存在血管病变，糖尿病人群杏仁核和海马结构容积均明显缩小。,3性糖尿病？,糖尿病认知功能障碍是糖