局部麻醉药

第一章 麻醉药,本章内容,麻醉药的作用麻醉药的分类一、酯类二、酰胺类三、其它类四、局部麻醉药的构效关系,麻醉药的作用,某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失抑制神经系统选择性可逆适于外科手术,麻醉药的手术历史,有麻醉药，手术者手术时的疼痛避免 可以轻松、顺利完成手术有麻醉药，手术者手术时痛苦不已 手术前心理负担中，精神压力大,麻醉药的分类,全身麻醉药(generalanesthetics) 吸入麻醉药（气体或易挥发的液体） 静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类） 局部麻醉药(local anesthetics),Local Anesthetics,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,局部麻醉药作用机理,降低神经细胞兴奋性不影响静息电位阻断钠离子传导, 发挥作用与钠离子通道的某个（些）位点结合结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究,局部麻醉药分类,酯类（普鲁卡因） 酰胺类（利多卡因） 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 脒类,其他类,一、酯类,共同的基本结构 酯的两部分芳香酸氨基醇,盐酸普鲁卡因,Procaine Hydrochloride盐酸奴佛卡因,结构与命名,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid 2-（diethylamino）ethyl ester monohydrochloride,结构特点,构成酯的两部分,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例,古柯树叶,1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛,可卡因,1860年 Niemann 从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床,常用的提取分离技术气相色谱液相色谱,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副反应致变态反应性组织刺激性及水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药,可卡因的结构剖析,苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,可卡因的结构简化,简化爱康宁的结构,合成的a-优卡因和-优卡因，都具有局部麻醉作用,莨菪烷双环结构非必要,苯甲酸酯类的研究,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用启示: Benzocaine和Cocaine在结构上有联系,氨基苯甲酸酯类的研究,氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用奥索卡因（Orthocaine）和新奥索仿（OrthoformNew）溶解度较小，不能注射；若制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用,苯甲酸酯类的研究,合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine,氨代烷基侧链的重要性,Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构-相当于氨代烷基侧链的作用,Procaine 临床应用,至今仍为广泛使用的局部麻醉药具有良好的局部麻醉作用毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,合成,I+(II+III),理化性质,性状,白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感mp. 154157易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反应,盐基 ( free base),水溶液加碱液，析出油状Procaine 放置后形成结晶（mp. 5759）,pKa（HB+）8.8,还原性,在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存,水解性,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,鉴别反应,Procaine显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,体内代谢,水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,Procaine的结构改造,水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短,各种普鲁卡因的衍生物,苯环,碳链,氨基侧链,苯环上的变化,位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强,部分酯类局部麻醉药,羟普鲁卡因氨布卡因美布卡因丙美卡因,碳链的变化,碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解,氨基侧链的变化,二、酰胺类,基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,盐酸利多卡因,结构与命名 结构与命名 N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamide hydrochloride monohydrate,结构特点,酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢,发现,1936年全合成异芦竹碱,发现一个中间体有麻醉作用,发现,1943年合成从53个类似化合物，筛选出局部麻醉作用比Procaine强29倍维持时间延长一倍,利多卡因也是心血管系统药物,钠离子通道阻滞剂Lidocaine还具有抗心律失常作用尤其对室性心律失常疗效较好作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏,合成,代谢途经,Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢,其它酰胺类局部麻醉药,丙胺卡因,吡咯卡因,甲哌卡因,布比卡因,三、其它类,用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类,盐酸达克罗宁,DyclonineHydrochloride,氨基酮类,结构和命名,1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride,结构特点,以电子等排体-CH2-代替-O-成酮类化合物,电子等排体,作用特点,很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久毒性较Procaine低只作表面麻醉药由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射,氨基醚类,二甲异喹和普莫卡因,氨基甲酸酯类,的地哌冬和卡比佐卡因,脒类,非那卡因,四、局部麻醉药的构效关系,结构骨架,局部麻醉药的亲脂部分,局部麻醉药的亲水部分,局部麻醉药的中间部分,硫卡因和普鲁卡因胺,（Thiocaine）的局部麻醉作用比Procaine大2倍（Procainamide）的局部麻醉作用仅为Procaine的1%，主要用于治疗心律不齐,与全身麻醉药的区别,局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障对脂溶性的要求与全身麻醉药不同,对脂溶性的要求,亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡有一定的脂溶性才能穿透神经