藿香正气水-生产工艺规程

甘甘肃肃佛仁制佛仁制药药科技有限公司科技有限公司 甘肃佛仁制药科技有限公司 GMP 技术文件 产品生产工艺规程产品生产工艺规程 二 0 一 0 年版 藿香正气水 1 产品生产工艺规程 编 号GY 08 46 B 页 码共 32 页 第 1 页 标 题 藿香正气片生产工艺规程 执 行2011 年 月 日 颁发部门GMP 综合办公室分发部门行政管理办公室分发数 起草人起草日期审核人审核日期批准人批准日期 说 明 由于企业扩大了生产范围 按甘肃佛仁制药科技有限公司 文件起 草 修订 审查 批准 撤消 印制及保管管理程序 及 企业内控质量标 准管理程序 的规定 本技术文件于 2011 年 01 月年经过制定人 审核 人 批准人签字确认后 由质量部门发布 并对相关人员进行培训 于 执行日期起执行 产品工艺规程具有法定意义 代表了产品生产和质量控制方面有 关法律 法规的符合性和质量安全保证性的内容 任何部门及个人无权 更改 如有变更 请按规定的程序进行 申请修订 修改 时 其修改内 容及记录作为历史沿革文件 以本规程附件的形式一并存档 2 目 录 一 产品概述 3 二 处方及处方依据 3 三 生产工艺流程 3 四 制剂处方中中药材前处理和炮制 5 五 提取生产操作过程及工艺条件 7 六 制剂生产操作过程及工艺条件 9 七 原辅料的质量标准和检测方法 13 八 中间产品质量标准和检测方法 14 九 成品质量标准和检测方法 19 十 物料平衡计算方法 21 十一 成品容器包装材料的要求 22 十二 包装标签内容 说明书式稿 23 十三 工艺卫生要求及生产区环境监测方法与标准 25 十四 设备一览表及主要设备生产能力 3 26 十五 技术安全及劳动保护 26 十六 综合利用与环境保护 28 十七 原辅料消耗定额 29 十八 包装材料消耗定额 29 十九 岗位定员及定额 生产周期 30 附录 有关规定 理化常数及换算 31 附页 文件修订记录 藿香正气水生产工艺规程 一 产品概述 1 标标准来源 准来源 藿香正气水 标准来源于 中华人民共和国药典 2010 年版 一部 属企业仿制产品 2 产产品特点 品特点 1 性状 本品为深棕色的澄清液体 贮存略有沉淀 味辛 苦 2 功能主治 解表化湿 理气和中 用于外感风寒 内伤湿滞或夏伤暑湿所 致的感冒 症见头痛昏重 胸膈痞闷 脘腹胀痛 呕吐泄泻 胃肠型感冒见上述证 候者 4 3 用法用量 口服 一次 5 10 毫升 一日 2 次 用时摇匀 4 规格 每支装 10ml 5 包装 药用玻璃瓶装 10 10 毫升 支 盒 6 有效期 2 年 7 贮藏 密封 3 分 分类类管理 管理 属于按甲类非处方药管理的品种 2009 年国家基本药物 4 批准文号 批准文号 国药准字 Z62020906 二 处方及处方依据 1 标标准准处处方方 2050ml 205 支 苍术 160g 陈皮 160g 厚朴 姜制 160g 白芷 240g 茯苓 240g 大腹皮 240g 生半夏 160g 甘草浸膏 20g 广藿香油 1 6ml 紫苏叶油 0 8ml 2 生 生产处产处方方 1000000ml 10 万支 苍术 78kg 陈皮 78kg 厚朴 姜制 78kg 白芷 117kg 茯苓 117kg 大腹皮 117kg 生半夏 78kg 甘草浸膏 9 8kg 广藿香油 780 5ml 紫苏叶油 390 2ml 3 处处方依据 方依据 中华人民共和国药典 2010 年版一部 1233 页 三 生产工艺流程图 藿香正气水生产工艺流程图 净 制 辅料 生姜 中药材 5 切 制 炮 制 干 燥 配 料 配 料 粗粉碎 渗 漉 温 浸 煎 煮 回收乙醇 甘草浸膏 混合渗漉液 溶 化 合并各提取液 浓 缩 挥 发 油 配 料 内包材料 静 置 10 万级净化 灌 装 灭 菌 灯 检 贴 签 外包材料 外包装 检 验 入 库 四 制剂处方中中药材前处理和炮制 一 制剂处方中药材的投料规格和投料量的有关规定 1 按 药典 2010 年版 一部 凡例 规定 制剂处方中的药味 均指饮片 需 6 经炒 蒸 煮等或加辅料炮炙的 处方中用炮制品名 2 制剂中使用的饮片规格 应符合相应品种的实际工艺要求 3 制剂处方中规定的药量 系指正文 制法 项规定的切碎 破碎或粉碎后的 药量 生产中应按处方量或标示量 100 投料 二 制剂处方中中药饮片炮制方法和依据 1 苍术苍术 投料的本品为不规则类圆形或条形厚片 如果进购和验收均按中药 材标准进行的 在车间前处理要进行饮片加工 方法如下 1 取原药材 除去杂质 洗净 润湿 切厚片 干燥 备用 2 炮制依据 药典 2010 年版 一部 附录 D 药材炮制通则 和同版 药 典 收载的 苍术 质量标准 炮制 项 2 陈陈皮 皮 投料的本品为不规则条状或丝状 如果进购和验收均按中药材标准 进行的 在车间前处理要进行饮片加工 方法如下 1 取原药材 除去杂质 喷淋水 润透 切丝 干燥 备用 2 炮制依据 药典 2010 年版 一部 附录 D 药材炮制通则 和同版 药 典 收载的 陈皮 质量标准 炮制 项 3 厚朴 厚朴 投料的本品为炮制品厚朴 姜制 呈弯曲的丝条状或单 双卷筒状 如果进购和验收均按中药材标准进行的 在车间前处理要进行饮片加工 方法如 下 1 取原药材 刮去粗皮 洗净 润透 切丝 干燥 备用 2 厚朴 姜制 将生姜洗净 捣烂 加水适量 压榨取汁 姜渣再加水适量重复压榨一次 合 并汁液 即为 姜汁 如用干姜 捣碎后加水煎煮二次 合并 取汁 取厚朴丝 加姜汁拌匀 置锅内 用文火少至姜汁被吸尽 取出 晾干 7 每 100kg 净厚朴丝 用生姜 10kg 3 炮制依据 药典 2010 年版 一部 附录 D 药材炮制通则 和同版 药 典 收载的 厚朴 质量标准 炮制 项 4 白芷 白芷 投料的本品为类圆形的厚片 如果进购和验收均按中药材标准进行 的 在车间前处理要进行饮片加工 方法如下 1 取原药材 除去杂质 润湿 切厚片 干燥 低温干燥 备用 2 炮制依据 药典 2010 年版 一部 附录 D 药材炮制通则 和同版 药 典 收载的 白芷 质量标准 炮制 项 5 茯苓 茯苓 投料的本品为切制的厚片或块 如果进购和验收均按 茯苓个 标准 进行的 在车间前处理要进行饮片加工 方法如下 1 取净制后茯苓个 浸泡 润后稍蒸湿 及时切厚片 干燥 备用 2 炮制依据 药典 2010 年版 一部 附录 D 药材炮制通则 和 药典 2010 年版 一部 茯苓 质量标准 炮制 项 6 大腹皮 大腹皮 投料的本品为切段 大腹皮 或 大腹毛 1 取净制后大腹皮 浸泡 润后切段 干燥 备用 2 炮制依据 药典 2010 年版 一部 附录 D 药材炮制通则 和 药典 2010 年版 一部 大腹皮 质量标准 炮制 项 7 生半夏 生半夏 投料的本品为半夏生品 1 取原药材 拣去杂质 用时捣碎 2 炮制依据 药典 2010 年版 一部 附录 D 药材炮制通则 和 药典 2010 年版 一部 半夏 质量标准 炮制 项 8 甘草浸膏 甘草浸膏 8 1 取甘草 润湿 切片 加水煎煮三次 每次 2 小时 合并水煎液 滤过 滤 液浓缩成浸膏 调节含量使符合规定 即得 2 制备依据 药典 2010 年版 一部 甘草浸膏 质量标准 三 中药饮片按品种工艺要求的前处理过程 苍术 陈皮 厚朴 白芷在前处理车间分别粉碎成粗粉 准确平衡粗粉量 取 粉碎后的量分别是苍术 78kg 陈皮 78kg 厚朴 姜制 78kg 白芷 117kg 被备渗漉用 四 中药材前处理过程和炮制工艺要求 1 中药材前处理生产区域为一般生产区 其中 精制 干燥 包装 和毒性药 材等生产工序为生产控制区 2 生产操作前 各工序必须按岗位操作规程和清洁规程检查 物料 设备 工作现场 工作间 容器具 计量器具等的各种状态标志 处于 合格 完好 清洁 清场合格 状态时 才能进行生产 3 生产控制文件和生产记录准备齐全 4 洗药用水为饮用水 药材洗涤用流动水 洗过药材的水不能冲洗其他药材 5 洗涤后的药材 切制及炮制后的药材不能露天干燥 6 生半夏 有毒 生产操作必须单独进行 处方中的是生半夏 管理及生产必 须严格执行毒性药材管理规定 7 除购进的饮片经进厂检验合格可直接投料外 中药材必须经过制剂处方 中饮片规格要求进行加工 进一步加工应符合相应品种的实际工艺要求 8 按品种的实际工艺要求在前处理中需进一步加工的药材或饮片 备渗漉 9 的粉成粗粉规格 备直接入药的细粉粉成粗粉规格后 应符合中间产品的质量标 准 备水煎 回流提取的药材用饮片直接投料 9 药材损耗 处理前重量 处理后重量 处理前重量 100 处理后量保 持和生产处方一致 指切碎 破碎或粉碎后的药量 10 在前处理车间生产后中药饮片 炮制品严格按内控质量标准检验 合格 后方可进行下工序的生产 或入库净药材库暂存 五 提取生产操作过程及工艺条件 一 提取操作过程及工艺条件 1 药药材投料 提操作材投料 提操作过过程 程 1 投料批量 10 万支 批 1000L 2 投料处方 苍术 78kg 陈皮 78kg 厚朴 姜制 78kg 白芷 117kg 茯苓 117kg 大腹皮 117kg 生半夏 78kg 甘草浸膏 9 8kg 广藿香油 780 5ml 紫苏叶油 390 2ml 3 苍术 陈皮 厚朴 白芷渗漉提取生产过程 取苍术 陈皮 厚朴 白芷分别粉碎成粗粉 使成处方量 分别用 60 乙醇为 溶剂 浸渍 24 小时后进行渗漉 前三种各收集初漉液 195L 后一种收集初漉 液 244 L 备用 继续分别渗漉 收集各续漉液至无色 合并各渗漉液 减压浓缩 回收乙醇后 总液量控制在 350L 10L 范围内 备用 4 茯苓温浸提取生产过程 取处方量的茯苓加水 8 倍量 煮沸后 80 温浸二次 第一次 3 小时 第二 次 2 小时 取汁 备用 5 生半夏加工及煎煮提取生产过程 取处方量破碎后的生半夏 用冷水浸泡 每 8 小时换水一次 泡至透心后 另加干姜 6 58 加水 8 倍量 煎煮二次 第一次 3 小时 第二次 2 小时 合并煎 10 液 备用 6 大腹皮煎煮提取生产过程 取处方量大腹皮 加水 8 倍量 煎煮 3 小时 煎液备用 7 甘草浸膏加入工生产过程 取处方量甘草浸膏打碎后 水煮化开 煎液备用 8 各提取液总混合生产过程 合并苍术 陈皮 厚朴 白芷渗漉液 茯苓 生半夏 大腹皮 甘草浸膏各煎 液 滤过 滤液减压浓缩至 680L 20L 范围内 备用 2 药药材投料 提操作工材投料 提操作工艺艺条件 条件 1 投料前 首先由 QA 检查员检查上品种或上批次产品生产后的清场记录 和清场合格证 检查是否符合规定要求 符合要求有签字的方可进行本批生产 2 由工艺技术员 或车间负责人 检查设备 仪器 仪表等是否可靠和灵敏 确认后方可进行压力容器的生产使用 3 投料员核对本批生产处方中中药材的品名 规格 数量 批号 编号 称 量 复核无误后 方可进行配料混合 并立即填写投料记录 3 中药材不得直接接触地面 4 煎煮时间是指沸腾时间 蒸汽压力控制在 0 2MPa 以下 5 使用乙醇的容器 管道一定要密闭 6 在生产区域和操作过程中严禁明火 超压作业 二 浓缩操作过程及工艺条件 1 浓缩浓缩操作操作过过程 程 将苍术 陈皮 厚朴 白芷渗漉液 茯苓 生半夏 大腹皮 甘草浸膏各煎液 合并 滤过 滤液减压浓缩至 680L 20L 范围内 用 200 目筛网滤过 静置 48 小 11 时 取上清液装桶 包装 贴签 检查 存入中转室 备用 2 浓缩浓缩工工艺艺条件 条件 1 浓缩罐真空度控制在 0 065MPa 蒸汽压力控制在 0 2 Mpa 2 严密监视浓缩罐液面高度 料液不得高于第一视镜 防止冲料 3 浓缩到第二视镜以下时 从检察口放液 测定相对密度 4 严防浓缩过度 产生焦块和粘壁 影响产品质量及设备使用 5 认真填写生产记录 6 严禁明火作业 各浓度酒精存放规范 7 生产的中间产品严格按内控质量标准检验 合格后方可进行下工序的 生产 8 料液装入洁净容器内 密闭包装 贴签 品名 规格 批号 数量等 挂 物料标志卡 存入中转室 备用 9 本工序中的收膏操作按洁净区管理要求进行 六 藿香正气水制剂操作过程及工艺条件 一 配制生产操作过程及工艺条件 1 配制生 配制生产产操作操作过过程 程 1 生产处方配料表 10 万支 批 1000L 品品 名名数数 量量 说说 明明 药材提取液本批提取全量约 700L 紫苏叶油390 2ml用乙醇适量溶解后加入 广藿香油780 5ml用乙醇适量溶解后加入 纯化水适量 乙醇适量 用 95 乙醇调节使含醇量在 40 50 附录 M 合合 计计1000L 12 2 配制生产操作过程 根据 10 万支所投中药材出膏量 按配料罐的生产能力 50 万毫升计量 范围内 计算配料混合次数 均匀分摊每配料罐混合时应加入的清膏与辅料量 本批量生产配制 2 罐后 总混 将生产处方量药材提取液 倒入配料罐中 加热煮沸 保持微沸状态 30 分钟 用 0 8 m 孔径钛棒 微孔滤膜 加压过滤 在密闭状态下放至常温 加用 乙醇溶解后的广藿香油和紫苏叶油 混合搅拌 20 分钟后 加入 95 乙醇及纯化 水适量 调节含醇量在 40 50 并且使总量至 1000L 即得 2 配料工 配料工艺艺条件 条件 1 核对生产中细粉及辅料的品名 规格 批号 编号 数量 2 设备 器具按清洁规程清洁后使用 设备初洗用水为饮用水 设备终洗用 水为纯化水 3 必要时 配料前用 75 的乙醇对设备 容器的内壁进行擦拭及消毒 4 计算 称量 投料必须有复核人复核 操作人员及复核人均应在记录上签 字 5 室内洁净级别要达 100 000 级 6 操作人员不得裸手操作 二 灌装生产操作过程及工艺条件 1 洗瓶 瓶子 洗瓶 瓶子灭灭菌操作菌操作过过程及工程及工艺艺条件 条件 A 洗瓶 瓶子 洗瓶 瓶子灭灭菌操作菌操作过过程 程 1 将瓶子正向转移至清洁的周转盘中 待洗瓶机空载 10 分钟后 上机洗瓶 依次开动饮用水 纯化水 洁净高压空气 高热空气各喷头 进行洗瓶 干燥 灭 菌操作过程 2 剔除不规格瓶和碎瓶 反向转移至清洁的周转盘中 待用 B 洗瓶 瓶子 洗瓶 瓶子灭灭菌工菌工艺艺条件 条件 13 1 设备 器具按清洁规程清洁后使用 设备初洗用水为饮用水 设备终洗用 水为纯化水 2 瓶子初洗用水为饮用水 终洗用水为纯化水 纯化水用新水 饮用水和纯 化水混合后的循环水 每 4 小时更换新水 3 热风循加热温度设定为 180 瓶子与热空气接触时间不少于 8 分钟 4 瓶子灭菌后取样检查细菌和霉菌数 细菌菌落在 5 个以下 霉菌为 0 2 理盖 瓶盖 理盖 瓶盖灭灭菌生菌生产产操作操作过过程及工程及工艺艺条件 条件 A 理盖 瓶盖 理盖 瓶盖灭灭菌生菌生产产操作操作过过程 程 将瓶盖转移至清洁的周转盘中 用饮用水冲洗后 再用纯化水冲洗 淋干 按生产量转移至臭氧灭菌柜中 开机灭菌 1 5 小时后 装入洁净容器中备用 B 理盖 瓶盖 理盖 瓶盖灭灭菌工菌工艺艺条件 条件 根据臭氧设备最低的臭氧消毒浓度为 10PPm 即 20mg m3 1 PPm 2mg m3 才能有效进行消毒 通过验证的灭菌时间一般为 1 1 5 小时 臭氧确保灭菌在 1 5 小时以上 达到灭菌后取样检查细菌和霉菌数为双 0 5 灌装生 灌装生产产操作操作过过程 程 A 灌装生 灌装生产产操作操作过过程 程 1 罐装前 如果停机 48 小时的 先用 75 的乙醇作为罐装物对容器管道 活塞 针头进行消毒 12 小时后 再纯化水作为罐装物对容器管道 活塞 针头进 行清洗 针头至少喷出纯化水 10 次为止 2 罐装时必须进行试灌 试灌的工作内容有 检查最低装量 低装量检查法 每支装量应不少于标示量的 93 压盖的适宜程度 密封性 外观 试灌的料液 及时回收 14 3 正式罐装 每 20 分钟取样检查装量 依次取 5 支 平均装量应不少于标 示量 同时 每支装量应不少于标示量的 93 运行中影响装量的因素主要是高 槽的液位 注意保持高槽的液位相对稳定 B 理盖 瓶盖 理盖 瓶盖灭灭菌工菌工艺艺条件 条件 灌装机每次停机需 12 小时后在开机的 无论是否更换品种和批次 都要按 清洁规程进行彻底清洁 逐个清洁和检查活塞是否灵活 管道 针头是否堵塞 三 灭菌生产操作过程及工艺条件 1 灭灭菌操作菌操作过过程 程 1 采用高压灭菌柜 饱和蒸汽外加热的方法对瓶内液体进行灭菌 2 检查各部件是否完好 门上部件是否损坏或松动 设备状态标志是否为 已清洁 3 开门 启动面板上人机界面 触摸屏 显示神农商标 按 神农商标 进入 主控界面 画面 按 前门操作 键 显示 前门操作 画面 按 前门真空 键 门圈 真空系统 真空泵 门圈真空阀 真空泵用水阀 启动 抽排门圈内密封用压缩空 气 约 15 秒钟以后 按 开前门 键 前门锁紧机构开启 用手拉开前门 4 装载 将灭菌物品装入灭菌车 利用搬运车移至柜门 送入灭菌腔 5 关门 装载完毕 用手把门关上 并按住门板 同样在 前门操作 界面下 按 关前门 键 前门锁紧机构锁住 6 密封 如果此时前后门均为关闭位 准备进行灭菌操作 即可将门圈密封 7 自控运行 在 主控界面 画面中按 自控界面 键 将转入自动控制界面 此时按下 启动 操作键 设备将按预设程序自动运行 画面将同时动态显示实时 15 工况 灭菌室压力 温度维持在设定范围内 到设定灭菌时间 结束灭菌 8 结束 灭菌室压力降至 O Mpa 结束灯亮 等待 30 分钟后 注意防爆 按 门真空 15 秒后 开门取物 2 灭灭菌工菌工艺艺条件 条件 灭菌工序的要点是 控制合理的压力 温度 时间 应按药材污染程度确定 一般设定为压力 0 2 Mpa 温度 121 时间 15 20 分钟 四 灯检及检漏生产操作过程及工艺条件 1 灯 灯检检及及检检漏生漏生产产操作操作过过程 程 1 将灭菌后的中间产品逐盘逐个上灯检机 上机时水平目视装量 有变化 的进行剔除 随机取出数支用手适劲旋动瓶盖 检查有无松动的瓶子 判定是否 会漏液 2 调节传送速度 使目视镜中的每支瓶子能够完全看清楚 3 对有斑点 斑块 玻屑 异物 明显沉淀的进行剔除 4 计算物料平衡 2 灯 灯检检及及检检漏工漏工艺艺条件 条件 选择责任心强 并且视力好的人员在本岗位上岗 五 外包装操作过程及工艺条件 1 外包装操作 外包装操作过过程 程 1 按批生产指令领取经检验合格的半成品及相应规格的包装材料 2 由专人调整生产批号 生产日期 有效期打印字头 并与本批的内包装半 成品的生产批号 生产日期 有效期编码完全相同 3 按领料 印字 分发 折盒 贴瓶签 装盒 装说明书 封口 装箱 16 打包的程序依次进行包装 2 外包装工 外包装工艺艺条件 条件 1 包装物必须是经检验合格的半成品及相应规格的包装材料 包装前必须清场 包装结束后准确统计物料的领用数 使用数 破损数及剩余数 计算成品率 对物料平衡进行处理 2 入库前 及时请验 3 按成品质量标准检验合格后 方可入库 存放在合格品区 七 原辅料的质量标准和检测方法 一 原料的质量标准和检测方法 苍术 陈皮 厚朴 姜制 白芷 茯苓 大腹皮 生半夏 甘草浸膏 广 藿香油 紫苏叶油十味药材均收载于 中华人民共和国药典 2010 年版一部 其质量标准和检测方法均按各自的质量标准和检测方法进行 二 辅料的质量标准和检测方法 1 乙醇 收载于 中华人民共和国药典 2010 年版二部 按本品内控质量标准 和检测方法进行检验 2 纯化水 收载于 中华人民共和国药典 2010 年版二部 按本品内控质量标 准和检测方法进行检验 八 中间产品质量标准和检测方法 一 藿香正气水配制液质量标准和检测方法 产品名称 藿香正气水配制液 成份 苍术 陈皮 厚朴 姜制 白芷 茯苓 大腹皮 生半夏 甘草 浸膏 广藿香油 紫苏叶油 辅料为乙醇 17 性状 本品为深棕色的澄清液体 贮存略有沉淀 味辛 苦 鉴别 1 取本品 20ml 用环己烷振摇提取 2 次 每次 25ml 合并环己烷液 低温蒸干 残渣加环己烷 1m 使溶解 作为供试品溶液 另取苍术对照药材 0 5g 加环己烷 2ml 超声处理 15 分钟 滤过 滤液作为对照药材溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述供试品溶液 8 l 对照药材溶液 5 l 分别点于同一硅 胶 G 薄层板上 以石油醚 60 90 乙酸乙酯 20 1 为展开剂 展开 取出 晾 干 喷以 5 的对二甲氨基苯甲醛 10 硫酸乙醇溶液 加热至斑点显色清晰 供 试品色谱中 在与对照药材色谱相应的位置上 显相同颜色的斑点 2 取本品 20ml 用石油醚 30 60 振摇提取 2 次 每次 25ml 石油醚液 备用 水溶液用乙酸乙酯振摇提取 3 次 每次 20ml 合并乙酸乙酯液 蒸干 残渣 加甲醇 2ml 使溶解 作为供试品溶液 另取陈皮对照药材 1g 加甲醇 20ml 超声 处理 30 分钟 滤过 滤液蒸干 残渣加甲醇 1ml 使溶解 作为对照药材溶液 再 取橙皮苷对照品 加甲醇制成饱和溶液 作为对照品溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述三种溶液各 5 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以乙酸乙酯 甲醇 水 100 17 10 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 5 三氯化铝乙醇溶液 加热 5 分钟 置紫外光灯 365nm 下检视 供试品色谱中 在与对照药材色谱和 对照品色谱相应的位置上 显相同颜色的荧光斑点 再喷以 5 香草醛硫酸溶液 加热至斑点显色清晰 供试品色谱中 在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位 置上 显相同颜色的斑点 3 取 鉴别 项下的石油醚提取液 低温蒸干 残渣加乙酸乙酯 1ml 使溶解 作为供试品溶液 另取厚朴酚对照品 和厚朴酚对照品 分别加甲醇制成每 1ml 含 1mg 的溶液 作为对照品溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述三种 18 溶液各 2 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以石油醚 60 90 乙酸乙酯 甲酸 85 15 2 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 5 香草醛硫酸溶液 加热至斑点 显色清晰 供试品色谱中 在与对照品色谱相应的位置上 显相同颜色的斑点 4 取百秋李醇对照品 加乙酸乙酯制成每 1ml 含 2mg 的溶液 作为供试品 溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 取 鉴别 3 项下供试品溶液 6 l 上述对 照品溶液 2 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以石油醚 60 90 乙酸乙酯 甲酸 85 15 2 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 5 香草醛硫酸溶液 加热至 斑点显色清晰 供试品色谱中 在与对照品色谱相应的位置上 显相同颜色的斑 点 5 取白芷对照药材 0 5g 加乙醚 10ml 浸渍 1 小时 不断振摇 滤过 滤液 挥干 残渣加乙酸乙酯 1ml 使溶解 作为对照药材溶液 另取欧前胡素对照品 异欧前胡素对照品 加乙酸乙酯制成每 1ml 各含 1mg 的混合溶液 作为对照品 溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取 鉴别 项下的供试品溶液 上述对照 药材溶液和对照品溶液各 4 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以石油醚 30 60 乙醚 3 2 为展开剂 展开 取出 晾干 置紫外光灯 365nm 下检 视 供试品色谱中 在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上 显相同颜色 的荧光斑点 6 取本品 30ml 蒸至无醇味 用乙醚振摇提取 2 次 每次 10ml 弃去乙醚 液 用正丁醇振摇提取 3 次 每次 10ml 合并正丁醇提取液 用水洗涤 2 次 每 次 10ml 弃去水液 正丁醇液蒸干 残渣加甲醇 2ml 使溶解 作为供试品溶液 另甘草对照药材 1g 加乙醚 20ml 加热回流 15 分钟 滤过 弃去乙醚液 药渣挥 干溶剂 加甲醇 20ml 超声处理 30 分钟 滤过 滤液蒸干 残渣加水 20ml 使溶 19 解 用正丁醇振摇提取 3 次 同法制成对照药材溶液 再取甘草酸铵对照品 加 甲醇制成每 1ml 含 2mg 的溶液 作为对照品溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述三种溶液各 4 l 分别点于同一硅胶 GF254 薄层板上 以正丁醇 甲醇 氨溶液 8 10 5 1 5 2 为展开剂 展开 取出 晾干 置紫外光灯 254nm 下 检视 供试品色谱中 在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上 显相同颜 色的斑点 检查 乙醇量 应为 40 50 附录 M 装量 取供试品 5 支 将内容物分别倒入经校正的干燥量筒内 在室温下 检视 每支装量与标示装量相比较 少于标示装量的不得多于 1 支 并不得少于 标示装量的 95 甲醇量 按甲醇量检查法 附录 T 第二法检查 供试品液含甲醇量不得 过 0 05ml ml 微生物限度微生物限度 照微生物限度检查法 附录 C 检查 细菌数 50cfu ml 霉菌和酵母菌数 50fu ml 大肠埃希菌 每 1ml 不得检出 含量测定 厚朴厚朴 照高效液相色谱法 附录 D 测定 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以甲醇 乙腈 水 40 20 40 为流动相 检测波长 294nm 理论板数按厚朴酚峰计算 应不低于 5000 对照品溶液的制备 取厚朴酚对照品 和厚朴酚对照品适量 精密称定 分别加甲醇制成每 1ml 含厚朴酚 0 2mg 和厚朴酚 0 1mg 的溶液 即得 供试品溶液的制备 精密量取本品 5ml 加盐酸 2 滴 用三氯甲烷振摇提 取 3 次 每次 10ml 合并三氯甲烷液 蒸干 残渣用甲醇溶解并转移至 10ml 量 瓶中 加甲醇至刻度 摇匀 精密量取 5ml 置 10ml 量瓶中 加甲醇至刻度 摇 20 匀 滤过 取续滤液 即得 测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 10 l 注入液相色谱仪 测定 即得 本品每 1ml 含厚朴以厚朴酚 C18H18O2 及和厚朴酚 C18H18O2 总量计 不 得少于 0 58mg 陈陈 皮皮 照高效液相色谱法 附录 D 测定 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以乙腈 0 05mol L 磷酸二氢钠溶液 用磷酸调节 PH 值至 3 0 20 80 为流动相 检测 波长 284nm 理论板数按橙皮苷峰计算应不低于 5000 对照品溶液的制备 取橙皮苷对照品适量 精密称定 加甲醇制成每 1ml 含 60ug 的溶液 即得 供试品溶液的制备 精密量取本品 10ml 置 25ml 量瓶中 加 50 乙醇适 量 振摇 用 50 乙醇稀释至刻度 摇匀 滤过 取续滤液 即得 测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 10 l 注入液相色谱仪 测定 即得 本品每 1ml 含陈皮以橙皮苷 C28H34O15 计 不得少于 0 18mg 规格 每支装 10ml 贮藏 密封遮光保存 置阴凉处 贮藏期限 不得超过 24 小时 二 藿香正气水半成品质量标准和检测方法 产品名称 藿香正气水半成品 成份 苍术 陈皮 厚朴 姜制 白芷 茯苓 大腹皮 生半夏 甘草 浸膏 广藿香油 紫苏叶油 辅料为乙醇 性状 本品为深棕色的澄清液体 贮存略有沉淀 味辛 苦 检查 除应符合酊剂项下有关的各项规定 附录 I N 外 还应符合下列规 定 封盖严密 不漏液 21 色泽均匀 微生物限度微生物限度 一般不进行检查 当 Qa 检查员在检查中发现有可能导致物料 污染的因素 提出有必要进行本中间产品的微生物限度检查时 照微生物限度检 查法 附录 C 检查 细菌数 90cfu ml 霉菌和酵母菌数 90fu ml 大肠埃希菌 每 1ml 不得检出 贮藏 密封遮光保存 置阴凉处 贮藏期限 不得超过 7 天 九 成品内控质量标准和检测方法 藿香正气水 Huoxiang Zhengqi Shui 处方 苍术 160g 陈皮 160g 厚朴 姜制 160g 白芷 240g 茯苓 240g 大腹皮 240g 生半夏 160g 甘草浸膏 20g 广藿香油 1 6ml 紫苏叶油 0 8ml 制法 以上十味 苍术 陈皮 厚朴 白芷分别用 60 乙醇为溶剂 浸渍 24 小时后进行渗漉 前三种各收集初漉液 400ml 后一种收集初漉液 500ml 备 用 继续渗漉 收集续漉液 浓缩后并入初漉液中 茯苓加水煮沸后 80 温浸二 次 第一次 3 小时 第二次 2 小时 取汁 生半夏用冷水浸泡 每 8 小时换水一次 泡至透心后 另加干姜 13 5g 加水煎煮二次 第一次 3 小时 第二次 2 小时 大 腹皮加水煎煮 3 小时 甘草浸膏打碎后水煮化开 合并上述提取液 滤过 滤液浓 22 缩至适量 广藿香油 紫苏叶油用乙醇适量溶解 合并以上溶液 混匀 用乙醇与 水适量调整乙醇含量 并使全量成 2050ml 静置 滤过 灌装 即得 性状 本品为深棕色的澄清液体 贮存略有沉淀 味辛 苦 鉴别 1 取本品 20ml 用环己烷振摇提取 2 次 每次 25ml 合并环己烷 液 低温蒸干 残渣加环己烷 1m 使溶解 作为供试品溶液 另取苍术对照药材 0 5g 加环己烷 2ml 超声处理 15 分钟 滤过 滤液作为对照药材溶液 照薄层色 谱法 附录 B 试验 吸取上述供试品溶液 8 l 对照药材溶液 5 l 分别点于同 一硅胶 G 薄层板上 以石油醚 60 90 乙酸乙酯 20 1 为展开剂 展开 取 出 晾干 喷以 5 的对二甲氨基苯甲醛 10 硫酸乙醇溶液 加热至斑点显色清 晰 供试品色谱中 在与对照药材色谱相应的位置上 显相同颜色的斑点 2 取本品 20ml 用石油醚 30 60 振摇提取 2 次 每次 25ml 石油醚液 备用 水溶液用乙酸乙酯振摇提取 3 次 每次 20ml 合并乙酸乙酯液 蒸干 残渣 加甲醇 2ml 使溶解 作为供试品溶液 另取陈皮对照药材 1g 加甲醇 20ml 超声 处理 30 分钟 滤过 滤液蒸干 残渣加甲醇 1ml 使溶解 作为对照药材溶液 再 取橙皮苷对照品 加甲醇制成饱和溶液 作为对照品溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述三种溶液各 5 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以乙酸乙酯 甲醇 水 100 17 10 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 5 三氯化铝乙醇溶液 加热 5 分钟 置紫外光灯 365nm 下检视 供试品色谱中 在与对照药材色谱和 对照品色谱相应的位置上 显相同颜色的荧光斑点 再喷以 5 香草醛硫酸溶液 加热至斑点显色清晰 供试品色谱中 在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位 置上 显相同颜色的斑点 3 取 鉴别 项下的石油醚提取液 低温蒸干 残渣加乙酸乙酯 1ml 使溶解 23 作为供试品溶液 另取厚朴酚对照品 和厚朴酚对照品 分别加甲醇制成每 1ml 含 1mg 的溶液 作为对照品溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述三种 溶液各 2 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以石油醚 60 90 乙酸乙酯 甲酸 85 15 2 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 5 香草醛硫酸溶液 加热至斑点 显色清晰 供试品色谱中 在与对照品色谱相应的位置上 显相同颜色的斑点 4 取百秋李醇对照品 加乙酸乙酯制成每 1ml 含 2mg 的溶液 作为供试品 溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 取 鉴别 3 项下供试品溶液 6 l 上述对 照品溶液 2 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以石油醚 60 90 乙酸乙酯 甲酸 85 15 2 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 5 香草醛硫酸溶液 加热至 斑点显色清晰 供试品色谱中 在与对照品色谱相应的位置上 显相同颜色的斑 点 5 取白芷对照药材 0 5g 加乙醚 10ml 浸渍 1 小时 不断振摇 滤过 滤液 挥干 残渣加乙酸乙酯 1ml 使溶解 作为对照药材溶液 另取欧前胡素对照品 异欧前胡素对照品 加乙酸乙酯制成每 1ml 各含 1mg 的混合溶液 作为对照品 溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取 鉴别 项下的供试品溶液 上述对照 药材溶液和对照品溶液各 4 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以石油醚 30 60 乙醚 3 2 为展开剂 展开 取出 晾干 置紫外光灯 365nm 下检 视 供试品色谱中 在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上 显相同颜色 的荧光斑点 6 取本品 30ml 蒸至无醇味 用乙醚振摇提取 2 次 每次 10ml 弃去乙醚 液 用正丁醇振摇提取 3 次 每次 10ml 合并正丁醇提取液 用水洗涤 2 次 每 次 10ml 弃去水液 正丁醇液蒸干 残渣加甲醇 2ml 使溶解 作为供试品溶液 24 另甘草对照药材 1g 加乙醚 20ml 加热回流 15 分钟 滤过 弃去乙醚液 药渣挥 干溶剂 加甲醇 20ml 超声处理 30 分钟 滤过 滤液蒸干 残渣加水 20ml 使溶 解 用正丁醇振摇提取 3 次 同法制成对照药材溶液 再取甘草酸铵对照品 加 甲醇制成每 1ml 含 2mg 的溶液 作为对照品溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述三种溶液各 4 l 分别点于同一硅胶 GF254 薄层板上 以正丁醇 甲醇 氨溶液 8 10 5 1 5 2 为展开剂 展开 取出 晾干 置紫外光灯 254nm 下 检视 供试品色谱中 在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上 显相同颜 色的斑点 检查 乙醇量乙醇量 应为 40 50 附录 M 装量装量 取供试品 5 支 将内容物分别倒入经校正的干燥量筒内 在室温下 检视 每支装量与标示装量相比较 少于标示装量的不得多于 1 支 并不得少 于标示装量的 95 甲醇量甲醇量 按甲醇量检查法 附录 T 第二法检查 供试品液含甲醇量不得 过 0 05ml ml 微生物限度微生物限度 照微生物限度检查法 附录 C 检查 细菌数 100cfu ml 霉菌和酵母菌数 100fu ml 大肠埃希菌 每 1ml 不得检出 其他 应符合酊剂项下有关的各项规定 附录 I N 含量测定 厚朴厚朴 照高效液相色谱法 附录 D 测定 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以甲醇 乙腈 水 40 20 40 为流动相 检测波长 294nm 理论板数按厚朴酚峰计算 应不低于 5000 对照品溶液的制备 取厚朴酚对照品 和厚朴酚对照品适量 精密称定 分别加甲醇制成每 1ml 含厚朴酚 0 2mg 和厚朴酚 0 1mg 的溶液 即得 供试品溶液的制备 精密量取本品 5ml 加盐酸 2 滴 用三氯甲烷振摇提 25 取 3 次 每次 10ml 合并三氯甲烷液 蒸干 残渣用甲醇溶解并转移至 10ml 量 瓶中 加甲醇至刻度 摇匀 精密量取 5ml 置 10ml 量瓶中 加甲醇至刻度 摇 匀 滤过 取续滤液 即得 测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 10 l 注入液相色谱仪 测定 即得 本品每 1ml 含厚朴以厚朴酚 C18H18O2 及和厚朴酚 C18H18O2 总量计 不 得少于 0 58mg 陈陈 皮皮 照高效液相色谱法 附录 D 测定 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以乙腈 0 05mol L 磷酸二氢钠溶液 用磷酸调节 PH 值至 3 0 20 80 为流动相 检测 波长 284nm 理论板数按橙皮苷峰计算应不低于 5000 对照品溶液的制备 取橙皮苷对照品适量 精密称定 加甲醇制成每 1ml 含 60ug 的溶液 即得 供试品溶液的制备 精密量取本品 10ml 置 25ml 量瓶中 加 50 乙醇适 量 振摇 用 50 乙醇稀释至刻度 摇匀 滤过 取续滤液 即得 测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 10 l 注入液相色谱仪 测定 即得 本品每 1ml 含陈皮以橙皮苷 C28H34O15 计 不得少于 0 18mg 功能与主治 解表化湿 理气和中 用于外感风寒 内伤湿滞或夏伤暑湿 所致的感冒 症见头痛昏重 胸膈痞闷 脘腹胀痛 呕吐泄泻 胃肠型感冒见上述 证候者 用法与用量 口服 一次 5 10ml 一日 2 次 用时摇匀 规格 每支装 10ml 贮藏 密封 置置阴凉处 包装 药用玻璃瓶装 10 10ml 支 盒 有效期 24 个月 十 物料平衡计算方法 26 一 物料平衡计算方法 1 平衡 平衡计计算 算 B C D E A 100 式中 A 发放数量或上工序接转数量 B 使用数量 C 报废数量 包括舍弃量 D 剩余数量 E 取样数量 2 平衡限度表示方法 平衡限度表示方法 最低限度 物料平衡限度 最高限度 3 包装 包装标签标签 外盒 平衡限度 外盒 平衡限度 使用数量 报废数量 剩余数量 取样数量 发放数量 100 平衡限度 100 如果不在限度内 要找出生产偏差 得出合理的解释 对生产偏差进行处理 4 成品率 成品率 以膏定产 成品率 实际产量 理论产量 100 95 成品率限度 105 十一 成品容器包装材料要求 1 供应商资质核定 1 内包装 内包装是直接接触药品的包装 PVC 和 PTP 要有产品注册证 2 外包装 外包装是内包装以外的包装 要有企业特种行业印刷许可证 2 直接接触药品药用包装用铝箔 PTP 的质量 27 应符合国家药品包装容器 材料 标准 试行 YBB00152002 3 直接接触药品药用包装聚氯乙烯 PVC 硬片的质量 应符合国家药品包装容器 材料 标准 试行 YBB00212002 4 外观检查 1 无毒无味材料 规格与合同相符 2 色彩与设计样稿相符 表面平整 光滑 字迹清晰 完整 3 尺寸与设计样稿相符 5 印刷编排文字内容 1 应符合国家药品 药品包装标签 说明书管理规定 24 号令 2 美观 大方 包含内容齐全 字体大小比例规范 标点符号正确 3 检查方法 按备案的本品包装标签说明书内容检查 4 印刷前的样稿 对照 药品包装标签 说明书设计批准印制审核管理 程序 SMP04 12 B 进行 十二 包装标签内容 说明书样稿 一 内包装标签的内容 药品名称 用法用量 生产批号 有效期 注册商标 二 直接接触内包装的外包装 中包装 标签的内容 中成药品纸制品中包装标签的内容及格式 药品名称 成份 功能主治 用法用量 贮藏 注意事项 包装 生产日 期 生产批号 有效期 批准文号 生产企业 注册商标等 由于包装尺寸原因 不良反应 禁忌 注意事项 不能注明 均应注明 详见说明书 字样 三 大包装标签的内容 药品名称 包装 贮藏 生产日期 生产批号 有效期 批准文号 生产 企业 注册商标及运输注意事项或其它标志 四 说明书式样 藿香正气水说明书 28 请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用 药品名称 通用名称 藿香正气片 汉语拼音 Huoxiang Zhengqi Pian 成 份 苍术 陈皮 厚朴 姜制 白芷 茯苓 大腹皮 生半夏 甘草浸膏 广藿 香油 紫苏叶油 辅料为淀粉 糊精 性 状 本品为棕褐色片 气香 味辛苦 功能主治 解表化湿 理气和中 用于暑湿感冒 头痛身重胸闷 或恶寒发热 脘腹胀 痛 呕吐泄泻 规 格 每片重 0 3 克 用法用量 口服 一次 4 8 片 一日 2 次 不良反应 尚不明确 禁 忌 尚不明确 注意事项 1 饮食宜清淡 2 不宜在服药期间同时服用滋补性中成药 3 有高血压 心脏病 肝病 糖尿病 肾病等慢性病严重者 孕妇或正在接受其它治 疗的患者 均应在医师指导下服用 4 服药三天后症状未改善 或出现吐泻明显 并有其他严重症状时应去医院就诊 5 按照用法用量服用 小儿 年老体虚者应在医师指导下服用 6 长期服用应向医师咨询 7 对本品过敏者禁用 过敏体质者慎用 8 本品性状发生改变时禁止使用 9 儿童必须在成人监护下使用 10 请将本品放在儿童不能接触的地方 11 如正在使用其他药品 使用本品前请咨询医师或药师 药物相互作用 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用 详情请咨询医师或药 师 贮 藏 密封 包 装 药用铝塑板装 2 18 片 板 盒 有 效 期 24 个月 执行标准 部颁标准 中药成方制剂 第十五册 标准编号 WS3 B 3020 98 批准文号 国药准字 Z62020707 说明书修订日期 年 月 日 生产企业 企业名称 甘肃佛仁制药科技有限公司 地 址 甘肃省武都工业园区 1 号 邮政编码 746000 电话号码 0939 8890251 8890252 传真号码 0939 8890137 网 址 如有问题可与生产企业联系 十三 工艺卫生要求及生产区环境监测方法与标准 1 工 工艺卫艺卫生要求 生要求 29 1 上班不串岗 不会客 不大声喧哗 不做与生产工作无关的事 2 在生产车间内严禁吸烟 吃东西 饮水 严禁随地吐痰 3 生产上岗人员一律不留长发 不留指甲 不戴手表 不佩带手机 不佩戴戒 指耳环 不化妆 4 家长教育儿童不进入生产区域 化验室及危险地带 5 操作人员按规定的路线和程序上岗 离岗 按不同洁净区域穿戴 更换各自 的工作服 6 生产车间 机修车间及物料管理区域的工作人员 一律不得把私人物品带 入该区域 也不擅自把生产用具 工具 物料 记录等带出本区域 7 生产厂房 用具 器具 设备按不同洁净室 区 的清洁规程清洁 使用的清 洁工具和清洁剂存放在指定地点 8 直接接触药品的生产操作人员不得裸手操作 9 直接接触药品的生产人员凭健康证上岗 凡有传染病 皮肤病 体表有伤口 者一律不得从事直接接触药品的生产 10 所有的上岗人员 包括机修工 都必须经过药事管理法规和专业知识及卫 生培训 深刻理解 微生物 杂质 等专业知识的概念和含义 养成良好的卫生习 惯 11 对外来检查 参观等人员 进入生产车间时 必须由生产部门批准 由办 公室安排人员陪同 陪同人员按本规定进行临时指导后按程序进入 2 工 工艺卫艺卫生特殊要求 生特殊要求 1 炮制后的中药材不能直接接触地面 2 延胡索 醋制 白矾 煅 海螵蛸 去壳 以净药材入药 在粉碎 过筛时 一定要注意工具 器具 设备的清洁 3 延胡索 白矾 海螵蛸粗粉碎后进行灭菌处理 要达到半成品质量标准微生 物指标限度 3 三十万 三十万级级生生产产区区环环境境监测监测方法与方法与标标准准 项项 目目内内 容容 监测方法温湿度 标 准温度 18 28OC 湿度 45 65 测定位置控制区 温温 湿湿 度度 测定濒次2 次 周 30 监测方法风速计 标 准测定值与设计值相比差异 15 测定位置室内进风品 风风 速速 测定濒次1 次 月 监测方法微差压计 标 准 5pa 测定位置室内与室外 空空 气气 压压 力力测定濒次1 次 月 监测方法光散射粒子法测定 标 准 0 5um 10500000 5um 60000 测定位置通道更衣室及关键操作点 尘尘 埃埃 数数 测定濒次1 次 季 监测方法 每 5 7m2放置一个 90mm 双碟 露置 30 分钟后按卫生学 检验操作法检验 标 准平均 个数 测定位置关键操作点 菌菌 落落 测定濒次1 次 月 十四 设备一览表及主要设备生产能力 十五 技术安全与劳动保护 1 操作工要严格按岗位操作法或标准操作规程 岗位 SOP 进行操作 坚守 岗位 随时注意机器的运转情况 在机器工作状态下 不得离开生产现场