特殊药物的生物等效性评价

发布日期 20130108 栏目 化药药物评价 综合评价 标题 特殊药物的生物等效性评价 作者 杨劲 1 张玉琥 部门 化药药学二部 正文内容 1 引言 引言 为指导药品研发 世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则 这 些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答 生物利用度和生物等效性 指导原则是这些原则中的重要一类 是评价制剂是否具有可替换性的重要评 价准则 按照优选顺序 FDA 将评价指标按如下分类 1 药代动力学终点指标 Pharmacokinetic endpoint 药效动力学终点指标 Pharmacodynamic endpoint 临床终点指标 Clinical endpoint 体外终点指标 In vitro endpoint 其中 药代动力学终点指标最为常用 目前通用的评价方法是置信区间 法 当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的 90 置信区间 90 CI 在 80 125 内时 受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当 视为生物等效 药代动力学参数采用非房室矩方法计算 单剂量给药时 这 些评价参数一般包括 AUC0 AUC 0 Cmax Tmax 可以额外报告终端消除 速率常数 z和 t1 2 在稳态下测定常释制剂生物等效性的试验中 这些参数包 括 AUC 0 Cmax ss和 Tmax ss 2 但是 上述指导原则并不能适用于所有药物 例如前药 内源性药物 高变异药物 窄治疗窗药物等 这些特殊药物的生物等效性评价 在检测对 象 试验设计 包括剂量选择 试验控制 评价指标等的选择上 各自存 在特殊性 各国监管当局已在研究和审评实践后形成了相应的指导原则 而 且有些还处在不断更新完善之中 本文对当前的进展详述如下 2 特殊药物的生物等效性研究 特殊药物的生物等效性研究 2 1 药物代谢物具有生物活性药物代谢物具有生物活性 原则上 评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度 因为相对代谢 物的 Cmax而言 母体化合物的 Cmax对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感 2 3 但是 当药物的代谢物具有生物活性时 以下情况代谢物的药代动力学 参数也需要监测 3 1 母体药物在生物基质中的浓度过低 无法被准确测定时 例如前体药物 的吸收 此种情形下 生物等效性的评估以代谢物的浓度数据为依据 即受 试药物和参比药物的代谢物的 AUC0 Cmax几何均数比的 90 CI 应在 80 125 内 这可能是用代谢物的浓度数据来确定生物等效性的唯一一种情况 如坎地沙坦酯片 4 5 阿司匹林 吗替麦考酚酯的生物等效性研究 2 药物的活性代谢物经由胃壁代谢或者其他体循环前代谢所形成 对药物 的临床安全性和有效性有显著影响时 如维拉帕米 地氯雷他定 洛沙坦 6 等 此时建议同时测定母体和代谢物的浓度 与前体药物不同 此种情况下 代 谢物的浓度数据仅作为参考 生物等效性的评估依据依然为母体药物的浓度 数据 并计算置信区间 2 2 内源性药物内源性药物 内源性药物 如氨基酸 蛋白 脂类 激素等 的生物等效性评价需要 注意的问题较多 某些问题仍存在争议并亟待解决 2 2 1 基线校正基线校正 对于内源性药物 由于体内存在一个基底值 进行生物等效性时 应首 先进行基线校正 以纠正本底水平引起的偏差 具体的校正方法 视药物不 同而不同 给药后 如果药物的浓度水平远远高于基底值 可以不需要基线 校正 但这种情况比较少 一般的校正方法为 在给药前测定该物质的初始浓度 在给药后再测定该 物质的浓度 计算两者之差 即为药物产生的净浓度 以校正后的药代动力 学参数为基础 计算两种制剂的几何均值比 并计算 90 置信区间 初始浓 度通常取给药前空白样品浓度 如左甲状腺素钠 7 以给药后的实测浓度值减 去给药前 0h 0 25h 0 5h 的药物浓度均值作为真实值 具有昼夜节律特点 的内源性药物 如激素类药物 可以采用点对点的校正 即在与给药后相同 的采血时间点上 对服药前药物的基线水平予以测定 以给药前后相应时间 点的浓度差作为药物产生的净浓度 以上两种浓度校正容易出现的问题是过度校正 即出现负值 出现负值 的原因有两个 8 基线变化本身较大 外源性类似物的给药可能会影响内 源性物质的产生水平 导致服药后基线降低 欧盟生物等效性指导原则 9 指出 基线校正还可以用每一个给药后的 AUC 分别减去与之对应的基础水平的 AUC 采用基线校正的 AUC 进行生物利用度计算 可以减少因血药浓度的基 线过度校正产生负值所带来的较大误差 如药物辅酶 Q10 软胶囊的人体药代 动力学及相对生物利用度研究 10 该文献同时采用了血药浓度基线校正和 AUC 基线校正的方法来评价辅酶 Q10 软胶囊的相对生物利用度 在进行生物等效性评价前 应事先规定基线校正的方法 对于缺乏文献 报道参考的 建议预试验时至少采用两种校正方法 根据试验结果进行讨论 并从中优选 8 目前已逐渐认识到基线校正的局限性 可采用的方法是在统计 模型中 将相关的基线协变量纳入模型 提供能够比较的生物利用度的精确 估计 虽然它目前不是一个标准的方法 验证也还需要证明 但已经引起广 泛关注 8 2 2 2 给药方案给药方案 设计特殊药物的生物等效性试验时 剂量以及给药次数应该结合药物的 本底水平 检测能力 变异水平等 综合考虑 以耐受性良好为前提 可以 多剂量给药或单次给药超过临床治疗剂量 9 单次给药剂量超过临床用量的 以左甲状腺素钠为例 左甲状腺素钠是一种内源性物质 其本底水平高 而 且低剂量给药时 变异比高剂量给药时要大 FDA 指导原则 11 指出单剂量的 生物等效性评价时 为避免本底干扰以及高变异 给药剂量应为 600 g 用 法用量 2 2 3 饮食和环境条件的标准化饮食和环境条件的标准化 饮食和环境条件的标准化在生物等效性评价中是常规方法 对于内源性 物质的生物等效性判断来说 试验过程中受试者的饮食摄入 身体损耗的变 化以及内环境的稳定更为重要 8 为了最大程度的减少非药源性物质对测定的 影响 应统一并标准化饮食 包括饮食量和饮食时间的统一 如辅酶 Q10 12 氯化钾缓释胶囊的生物等效性研究是环境条件标准化原则的典型范例 13 每个试验周期包括饮食平衡期 4 天 基线期 2 天 以及给药期 2 天 整个试验的关键环节是受试者给予标准化饮食 其中钾含量 钠含量 热量 以及饮水量均控制并可知 除此之外 应保证受试者处在气候可控的环境中 尽量保证处在室内 并限制活动 避免过多出汗导致的钾流失 给药后 受 试者应保持直立体位至少 3 小时 另一个例子是叶酸的生物等效性研究 叶酸的血药浓度水平也受饮食的 影响 由于食物中广泛含有叶酸 必须尽量标准化叶酸的摄入 另外 由于 个体差异 每个人体内叶酸含量不尽相等 在叶酸的生物利用度研究过程中 不仅要检测体内叶酸的本底浓度 还需要采取叶酸预饱和的方法 预先给予 每个受试者 3 7 天叶酸 5mg 天 饱和剂量 以便每个受试者体内的本底相 近 文献数据表明 预饱和给药后停药 2 天 叶酸在体内即可迅速清除至本 底 2 2 4 消除或抑制内源性物质的分泌消除或抑制内源性物质的分泌 消除或者抑制内源性物质的分泌 是评价其生物等效性最直接的方法 这种方法可以直接降低基线水平对外源性药物的影响 例如重组人生长激素 制剂的生物等效性研究 14 中 皮下注射药物前 2h 开始持续输入生长抑素 以 抑制内源性激素的分泌 输液速率为 120 g h 1 并持续到给药后 24h 通过 抑制人体生长激素的分泌 可以使结果更真实地反映试验药物的药动学特征 总之 由于受体内转运 反馈和体外影响因素较多 内源性药物的血药 浓度变化比较复杂 其生物等效性的研究一直是国内外关注的热点 2 3 局部作用药物局部作用药物 局部作用药物 与通过全身血液循环起效的药物 图 1 不同 未经血液循环 即可在作用部位起效 如皮肤外用药 对于此类药物 血药浓度不一定能反 映药效活性 见图 2 而且 如果药物同时存在全身吸收 进入血液循环的比 例增加 可能意味着作用于起效部位的药物会减少 药效降低 图 1 Systemic acting drugs 图 2 Locally acting GI drugs 对于许多这类药物 FDA 建议采用临床疗效终点 Clinical endpoint 作 为终点指标进行等效性评价 15 1 阿卡波糖生物等效性试验 阿卡波糖是一种治疗糖尿病的 糖苷酶抑制剂 其作用靶点在胃肠道 血药浓度与其临床疗效无直接关系 类似药物还有伏格列波糖 米格列醇等 基于阿卡波糖特殊的作用机制 FDA 在阿卡波糖生物等效性评价的指导草案 16 中 推荐以药效动力学指标进行生物等效性研究 由于阿卡波糖是降血糖 药物 所以可以采用血清血糖的变化作为效应指标 效应指标及获取方法如 下 A 给药之前 应测定给予 75g 蔗糖后的血糖基线值 禁食一夜后 受试者 服用蔗糖水 75g 蔗糖溶于 150ml 水中 采血点为服糖水后的 0 4h 第二 天 阿卡波糖与 75g 蔗糖同服 采血点与前一天相同 B 给予阿卡波糖后血糖的最大降幅可能出现在 1h 内 因此此时间段内应 密集采血 C 阿卡波糖生物等效性的评价应基于与基线相比血糖的降低值 主要有两 个指标 CSG max 血清葡萄糖浓度降低幅度的最大值 Maximum reduction in Serum Glucose concentration AUEC 0 4h 血清葡萄糖浓度减少量经时曲线下 4 小时内的面积 AUEC 0 4h AUCSG 0 4h AUCSG 0 4h 服阿卡波糖前只服蔗糖水的 AUCSG 0 4h 蔗糖 阿卡波糖同服的 等效性标准为 受试制剂和参比制剂 CSG max和 AUEC 0 4h 均值比的 90 置信区间应落在生物等效性的 80 125 内 同时 FDA 认为检测血液 中阿卡波糖的药物浓度没有必要 FDA 指南中推荐的试验设计方案为随机 平衡的双交叉设计 清洗期为 一周 在正式试验前必须进行预试验 预试验的目的有两个 一个是由低到 高探索正式试验中阿卡波糖的剂量 另一个是确定正式试验中能获得足够功 效的受试者例数 正式试验的剂量应该是与血糖本底水平相比 能产生降血 糖药效的最低剂量 这个剂量应该避开阿卡波糖量效曲线的坪剂量 初始剂 量应为制剂的最小规格 如果无效 剂量递增 本文作者主持的阿卡波糖的 生物等效性试验 17 按照 FDA 指导原则进行设计 探索了剂量 50mg 和 100mg 并选择了 100mg 剂量作为正式试验剂量 该剂量下 与只服蔗糖比 较 阿卡波糖可以明显降低血糖浓度 正式试验中受试者例数为 40 名 统计 结果表明 FDA 推荐的两个参数中 CSG max是一个可以采用的评价指标 另外一个参数 AUEC 0 4h 由于血糖调节机制的存在 导致大约 30 左右的受 试者出现负值 不能作为阿卡波糖生物等效性评价的指标 作者探索了新的 生物等效性评价指标 以血糖的坪浓度和波动水平作为联合指标进行了生物 等效性评价 效果良好 其中波动水平不能采用相对的波动度 DF Cmax Cmin C55 而应该采用 fAUC degree of fluctuation of serum based on AUC 作为基于 血糖 AUC 的血糖波动度 该参数计算公式及示意图如下 f AUC AUC C C55 AUC C C55 该试验中还探讨了其他表示波动度的参数 效果和 fAUC 类似 和坪浓度 一起能有效反映阿卡波糖的临床效应 成功地用于阿卡波糖生物等效性评价 2 硫糖铝生物等效性研究 除了阿卡波糖 抗溃疡药物硫糖铝也是一个在胃肠道作用的典型例子 硫糖铝是蔗糖硫酸酯的碱性铝盐 与损伤的粘膜接触后 分解成硫酸化蔗糖 和氢氧化铝 并与胃粘膜的粘蛋白结合 形成保护膜覆盖于溃疡面起屏障作 用 可保护胃粘膜免受胃酸和胆汁的伤害 也直接与胃蛋白酶结合 发生沉 淀而抑制其分泌蛋白的活性 阻止对胃粘膜的进一步损伤 1998 年 美国药 品评价研究中心 CDER 通过了 Ratiopharm 公司硫糖铝片的仿制药申请 18 19 该公司除了辅助以 Carafate Tablet 为参比制剂下 硫糖铝片的体外 崩解数据外 通过 8 周的在十二指肠溃疡患者中进行的临床试验 确定了受 试制剂与参比制剂的疗效等效 从而确定了制剂的生物等效性 3 皮质类固醇激素类皮肤外用药 皮质类固醇激素类皮肤外用药也是通过临床终点 Clinical endpoint 来 进行生物等效性评价的 此类药物通过渗透 顺序性地作用于皮肤角质层 表皮层和真皮层中的一层或几层起效 不须经过全身吸收就可以到达作用部 位 对于皮质类固醇激素药物 FDA 指导原则 1995 提出利用体内药效法 即以药效动力学终点 Pharmacodynamic endpoint 来研究其生物等效性 20 局部皮肤外用药 属于局部作用药物中的一种 整体药物暴露水平并不 能真正反映药物的疗效 药物只有在皮肤局部达到一定的浓度并维持一定的 时间才能发挥理想的药理活性 皮肤局部药物浓度的测定方面 目前有不少 新技术和新方法在积极探索和应用之中 21 如体外扩散法 In vitro diffusion 皮肤贴片法 微透析技术 近红外光谱技术等 临床试验是在其他体外 体 内等方法都没有充分证据效力时的最后选择 4 喷鼻剂 喷鼻剂分为溶液喷鼻剂和混悬喷鼻剂两类 对于前者 生物等效性用体 外测试来确定 而对于混悬喷鼻剂 除了体外测试外 还要求药品的有效性 和全身吸收等同 5 口腔吸入剂 口腔吸入剂分为气雾吸入剂和干粉吸入剂 其生物等效性的基本原则和 喷鼻剂是一样的 不同的是 两种吸入剂均需通过一系列体外和体内的测试 结果来证明生物等效性 目前 FDA 正在进行这些方法的探索和研究 2 4 以效应指标 以效应指标 Pharmacodynamic endpoint 为等效性评价指标的 为等效性评价指标的 药物药物 除了局部起效的药物可以采用效应指标作为生物等效性评价的依据外 还有一些全身起效的药物也可以采用 例如硫酸软骨素和干扰素 IFN con 1 2 4 1 硫酸软骨素生物等效性试验硫酸软骨素生物等效性试验 硫酸软骨素片是一种治疗关节炎 OA 的药物 硫酸软骨素制剂吸收后 存在多个代谢物 但是并没有证据表明这些成分的血药浓度与临床疗效有关 因此 评价硫酸软骨素片生物等效性最直接的方法就是通过比较硫酸软骨素 制剂的临床效应 22 硫酸软骨素的效应 时间方程符合 Hill 方程 如下式 Emax Ty E E0 T50y Ty 其中 E 是测得的效应 T 为对应的时间 E0是基础效应 Emax是最大效 应 T50是达到最大效应一半所需要的时间 为陡度因子 临床效应采用 Lequesne 指数 Lequesne index Huskinson 100mm 视觉模拟评分法 visual analogue scale VAS 等指标进行表示 在整个实验 90 天周期内 至少测定 9 个效应点 评价相同剂量的不同口服制剂的生物等效性 即可通过比较 Emax T50 的值来完成 计算 Emax 或 Emax E0 T50 的 90 置信 区间 只有这些置信区间均在在 0 8 1 25 的范围内时 这两种制剂才能被认 为生物等效 按照该方案进行的硫酸软骨素生物等效性研究已经获得 FDA 的 认可 2 4 2 重组组合干扰素重组组合干扰素 con 1 生物等效性研究生物等效性研究 重组组合干扰素 con 1 IFN con 1 为例 IFN con 1 是一种合成 的 非天然存在的 型干扰素 依据现有的干扰素测定方法 在人用剂量范 围内 IFN con 1 浓度不能达到可检测血清水平 有日本研究者通过测定经 IFN con 1 活化的抗病毒蛋白 2 5 OAS 寡腺苷酸合成酶 和 2 巨球蛋白 的浓度 并计算 AUC Cmax Tmax 两者的数据都提示 AUC 和 Cmax的剂量 反应相互关系 23 以临床效应为指标进行生物等效性研究 则效应指标的选择是试验设计 的重点 必须能充分反应临床疗效 同时能反应一定的药物作用机理 以前 一个目的为主 效应指标的选择必须和审评当局充分磋商 2 5 高变异性药物高变异性药物 High Variable Drugs HDV 生物等效性研究 等效标准是主要药动学参数的几何均值比的 90 置信 区间在 80 125 内 但是 对于部分药物 由于个体内差异较大 达到生物 等效性要求所需例数有时候会变得很大 甚至会达到 100 例以上 通常认为 药动学参数 AUC 和 或 Cmax 的个体内差异 within subject variability CVWR 大于 30 时 该药物即被视为高变异药物 如果已经上 市的参比制剂自身就有较大的变异 那么要求受试制剂达到很窄的等效标准 就超越了临床需求 加大了注册申请人的申报难度 使得高变异药物的仿制 药上市门槛增加 高变异药物并不是少见现象 在 2003 至 2005 年度内申报 至 FDA 的 212 个生物等效性试验中 有 33 个试验 AUC 和 或 Cmax的 CVWR 30 高变异药物的生物等效性的评价方法一直是国内国际会议的重要议题 早期 注册申请人通常采用增加受试者例数 重复交叉设计和多剂量稳态评 价和放宽 90 CI 限制的方法 以减小误判制剂生物不等效的几率 经过数年 多方国际组织的反复讨论 FDA 最终选择比例标化平均生物等效性法 Scaled Average Bioequivalence SABe 并于 2010 年出台了埃索美拉 唑的生物等效性研究指南草案 24 在该指南中 注册申请人可以选择经典的 生物等效性方法进行评价 也可以选择 SABe 方法进行评价 指南要求试验 采用单剂量 随机 三交叉设计 受试者随机按照 RTR TRR RRT 的顺序 给药 利用两次服用参比制剂的血药浓度数据计算参比制剂的个体内变异 CVWR 再依据该变异来决定生物等效性评价标准 25 26 该方法的核心是 放宽生物等效标准 标准放宽的程度取决于参比制剂的变异 PeriodPeriod 1 12 23 3 1 1T TR RR R SequenceSequence2 2R RT TR R 3 3R RR RT T 参比制剂变异越大 等效性标准越宽 等效标准具体计算方法如下 当 CVWR 30 时 其中 WO 0 25 但是这种方法对受试制剂和参比制剂几何均值比的差别缺乏敏感性 因 此 FDA 建议在比例标化平均生物等效性法的基础上 加入对参数点估值的限 值 以减少 型错误的概率 要求受试制剂 参比制剂的几何均值的比值在 20 内 同时 FDA 要求 试验中受试者例数不得少于 24 例 欧洲药品管理局 EMA 也采用了类似的方法进行生物等效性评价 唯 一的区别在于 WO 0 294 0 294 来源于 CVWR 30 的换算公式 s 代表方差分析中试验的偶然标准变异 s2表达偶然变异 两种等效标准 比较如下 目前已有文献报导的高变异药物有埃索美拉唑 氯丙嗪 法莫替丁 硝 苯地平等 2 6 高毒性和高毒性和 或治疗窗窄药物或治疗窗窄药物 Critical Dose Drugs CD Narrow Therapeutic Index Drugs NTI 目前对于一些高毒性和 或治疗窗窄的药物 例如环孢素 地高辛 华法 林等 由于其毒性大 治疗窗窄 所以仿制药替换原研药 病人会面临一定 的额外的风险 目前对于该类仿制药物的生物等效性究究竟如何评价 一些 要点问题尚存在很大的争议 例如高毒性和 或治疗窗窄的药物的定义 采用 哪种等效标准 标准的范围如何确定等等 目前 澳大利亚 加拿大 欧洲 日本 南非等国家和地区陆续出台了相关的指南或意见 其中 2012 年 2 月加 拿大卫生部治疗产品局 TPD 颁布了新版相对生物利用度研究指南 明确 了高毒性和 或治疗窗窄药物的生物等效性研究要求 27 首先 TPD 的指南明确了 CD 的定义 剂量或浓度的较小变化从而导致 剂量或浓度依赖性的治疗失败和 或出现严重 ADR 的药物 严重 ADR 是指 ADR 持久 不可逆或恢复缓慢 危及生命 导致患者住院或需延长住院时间 持久或重大残疾 致残 甚至死亡等 需药物干预以预防上述事件发生的 ADR 也被列为严重 ADR 目前被 TPD 认可的 CD 药物包括 环孢素 地高 辛 氟卡尼 锂制剂 苯妥英 西罗莫司 他克莫司 茶碱 华法林 TPD 对该类药物 BE 试验的一般要求 受试制剂的 AUC 在参比制剂的 90 0 111 0 范围内 受试制剂的 Cmax在参比制剂的 80 0 125 0 范围内 以上参数在空腹和进食状态下必须同时满足 另外 通常情况下无须进 行多次给药达稳态情况下生物利用度研究 但是特殊情况下 如果需要进行 稳态研究 受试制剂的 Cmin亦必须在参比制剂的 80 0 125 0 范围内 该类药物 BE 试验注意事项 基于 CD 药物的不良反应的严重性 受试者最好采用已经服用该药物的 患者 为突出药品间的差异 减少受试者例数 受试者的疾病状态应尽可能一 致 对于临床需要长期给药的药物 在给药达稳态后 研究一个给药间隔内 的生物利用度是可行的 由于这类病人通常不能中断用药 所以临床试验开 始后 病人从治疗药品替换成试验药品 必须至少给药五个半衰期以上才能 采血 以清洗前期治疗药品对试验药品的影响 研究条件标准化程度 每天的给药时间需要固定 受试者状态尽量相近 对结果影响很大 出于伦理学方面的考虑 要求试验采用平行设计 而不是交叉设计 欧洲药品管理局 EMA 人用医疗产品委员会 CHMP Committee for Human Medicinal Products 委托药动学工作组 PKWP Pharmacokinetics Working Party 发布的 Questions Answers Positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics working party 文件中 对于窄治疗窗的 他克莫司和环孢素提出了明确的的生物等效性要求 对于他克莫司 AUC 的 等效性标准为 90 111 单剂量给药时的 Cmax的等效性标准为 80 125 对于环孢素 要求在饮食和空腹条件下 AUC Cmax均满足 90 111 等效性 标准 FDA 对于窄治疗窗药物的等效性评价采用了另外一种思路 2012 年 12 月 FDA 出台了华法令生物等效性评价指南草案 27 明确表明采用全重复交叉 试验设计 fully replicated crossover design 等效性的标准采用前述比例标 化平均生物等效性法 同时还要比较参比制剂和受试制剂的个体内变异 后 一个目的就只能采用全重复交叉试验设计 而不能采用部分重复交叉试验设 计 PeriodPeriod 1 12 23 34 4 1 1T TR RT TR R SequenceSequence 2 2R RT TR RT T 治疗指数窄的药物 通常只能是低变异药物 否则安全性就不可控 此 时 90 置信区间一般很窄 例如 85 90 或 115 120 依然落在等效标准 80 125 范围内 这种情况下 患者在治疗过程中替换药物 interchangeability Switchability 可能会导致安全性或有效性问题 所以 对于窄治疗窗药物 需要在严格等效性界值的基础上 FDA 将等效界值从 80 125 缩窄至 95 105 最终确定为 90 111 关于此等效性界 值 FDA 药学和临床药理专业咨询委员会的观点已有多次变化和反复 再根 据参比制剂的变异放宽等效标准 另外 还必须求算 WT WR 的 90 置信区 间 其上限必须小于等于 2 5 计算公式详见文献 27 FDA 关于华法令的生 物等效性指导原则草案的出台 事实上是对 1999 年 FDA 的指导原则草案 Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence 的补充修订 明确 表明等效统计过程中不再考虑受试者 X 制剂的交互变异 2 7 特殊缓控释制剂的新型评价参数特殊缓控释制剂的新型评价参数 对于缓控释制剂的生物等效性评价 对于参数 AUC Cmax要求等效 并 加上相近的 Tmax 但是有些药物以上三者等效 相近并不能保证药物的安全性 和有效性 盐酸唑吡坦为催眠药物 吸收快 起效迅速 但是 由于消除斗衰期平 均为 2 4 小时 作用仅可维持 6 小时 开发盐酸唑吡坦口服缓释制剂 能有 效延长睡眠时间 此时如果仅仅要求参数 AUC Cmax生物等效 Tmax相近 并不能保证患者快速入眠和延长睡眠时间两个目的同时达到 快速入眠 就 要求药时曲线在达峰前就有比较高的浓度 FDA 为此提出了新的药动学参数 部分 AUC Partial AUC pAUC 来表征 FDA 最近制定的唑吡坦口服缓释制 剂的生物等效性指南中 要求空腹状态下如下参数等效 Cmax AUC0 1 5h AUC1 5h t AUC 采用 AUC0 1 5h来表征入睡时间 采用 AUC1 5h t表征 睡眠维持时间 停用参数 AUC0 t 等效标准依然是 80 125 以上参数能保 证 启动睡眠的速度与参比制剂相当 保证睡眠稳定性 不会引起后遗 效应 采用 0 1 5h 的药时曲线下面积作为睡眠时间启动表征参数 是通过回 顾性分析插值点 发现 1 5h 后 90 的病人进入睡眠状态 在实验设计中要特别注意如下几点 在 1 5h 前采样点要比较密集 5 个点是比较好的选择 由于 AUC0 1 5h变异较大 所以双交叉设计时生物等 效性研究大概需要 100 个受试者才能决定受试制剂和参比制剂是否等效 此 时可以考虑通过前述高变异药物生物等效性评价方法进行评价 采用参比制 剂重复研究的三交叉设计 并采用参比制剂比例标化平均生物等效性方法进 行评价 28 29 2 8 具有首剂效应的药物具有首剂效应的药物 氯氮平在健康受试者和病人中的不良反应情况差别巨大 18 主要原因是 这类药物在健康人和初治患者中存在首剂效应 first dose effect 首剂效应 往往是由于机体对药物作用尚未适应而引起难以耐受的强烈反应 多次低剂 量给药后 由于代偿和反馈机制 患者能够耐受更高的剂量 这类药物在说 明书中也都明确 临床给药应逐步增加给药剂量 而且需要停止治疗时不能 立即停药 应该逐步减量 这类药物还有罗匹尼罗 普拉克索等 FDA 2005 年六月制定了修订的氯氮平生物等效性指导原则 采用稳态 多剂量 随机 双周期 双处理 双序列交叉试验等剂量设计 以精神分裂症患者为试验对 象 连续给药 10 天 100mg 一天两次至稳态 分别于第 8 9 10 天早晨服 药前采血 测定谷浓度以确定血药浓度是否达到稳态 第 10 天服药后 0 25 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 5 0 6 0 8 0 10 0 12 0h 采血 两周期之间 不设清洗期 设计的依据是多剂量给药 10 天后血药浓度达稳态 而第一周期 的后遗效应对第二周期第 10 天的药时曲线并无大的影响 且精神病患者在治 疗期间不能随意停药 30 31 3 结论结论 特殊药物的生物等效性评价方法备受关注 特定药物的生物等效性研究 应通过合理的试验设计 从药代动力学终点指标 效应动力学终点指标 临 床终点指标 体外终点指标中选择一种 作为生物等效性的依据 另外 在 剂量设计 受试者选择 给药周期 单次 多次给药 等效标准等方面也有所 不同 都要纳入进行考虑 生物等效性试验作为一种高效的保证临床治疗等效方法 还在不断完善 和改进中 加强对试验设计 药动学基础理论的学习 按照药物的不同情况 设计出高效可靠的实验 以保证临床病人用药的安全性和可靠性 参考文献参考文献 1 U S Department of Health and Human Services FDA Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations 2003 2 钟大放 李高 刘昌孝 药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则 药物评价研究 2011 34 5 p 14 3 U S Department 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