医学免疫学第六版免疫缺陷

Immunodeficiency,免疫缺陷,免疫缺陷的类型免疫缺陷的临床特点常见免疫缺陷的发病机制,本章要点,主要内容,原发性ID,ID的治疗原则,继发性ID,一、免疫缺陷概念：,是免疫系统由于遗传基因缺陷、先天发育不全或后天损害而造成的免疫功能障碍称为免疫缺陷(immunodeficiency)。由此而发生的一组临床综合征称为免疫缺陷病(immunodeficiency disease, IDD)。,二、分类,1.原发性免疫缺陷： 遗传缺陷或先天发育异常导致免疫系统器官发育不全。,2.继发性免疫缺陷： -伴随其它疾病,三、临床特点,反复发生不易控制的感染：最常见、最严重的表现，死亡的主要原因。体液免疫缺陷、吞噬细胞和补体缺陷：易患化脓性细菌感染。细胞免疫缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染。,恶性肿瘤发生率增高：肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者正常人100-300倍（淋巴系统肿瘤和白血病）。,常伴发自身免疫病：正常人群自身免疫病的发病率约0.001%-0.01%，而自身免疫缺陷者可高达14%，以SLE 、恶性贫血、类风湿关节炎等为多见。,原发性免疫缺陷Primary immunodeficiency,一、原发性B细胞缺陷病：,B细胞发育缺陷或B细胞无应答。特征：占原发性免疫缺陷病50% 外周血T细胞正常 B细胞减少或功能缺陷 体内Ig水平降低或缺失 易发生反复化脓性感染,IgA 浆细胞,XLA,btk基因突变,淋巴干细胞,前B细胞,sIgM,XHLM,CD40L基因缺陷,成熟细胞,高IgM血症,B记忆细胞,IgA,选择性IgA缺陷,？,原 发 性 B 细 胞 免 疫 缺 损,1.性联无丙球蛋白血症(X-linked agammaglobulinaemia,XLA)X连锁隐性遗传病因：Btk gene缺陷B不能发育(pre-B),女性携带，男性发病1952年Bruton首次报道,故又称为Bruton综合征。,1.性联无丙球蛋白血症表现：血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。症状：患儿多在出生6月后反复发生化脓性感染.,性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton 病,a1 a2 b g,白蛋白,球蛋白,（a）,（c）,（b）,2.选择性IgA缺陷(selective IgA deficiency)常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变。细胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体的浆C。表现：仅IgA缺陷。症状：sIgA低呼、消、泌尿生殖粘膜容易感染。,2.X-性联高IgM综合征(X-linked huperimmunoglobulin M syndrome,XHM),性联遗传病： X染色体CD40L基因突变，T-B协同受阻，使Ig类别转换障碍。IgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍表现：IgG、IgA、IgE血清浓度极低，IgM增高，反复细菌胞外感染。,特征： 占18% 对病毒和真菌易感； 易发生GVHR； 易合并自身免疫病和恶性肿瘤； B细胞对Ag无应答,二、原发性T细胞缺陷病,1.Digeoge综合征(DiGeorge syndrome) 胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良,Digeoge综合征,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,T细胞不能成熟，X射线检查不到胸腺，缺乏T细胞应答B细胞数目正常，但功能降低易发生手足抽搐症反复发生病毒、真菌感染，接种活疫苗可引起全身性感染,无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型,2.T细胞活化和 功能缺陷,PLC,Ca+,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,T 细胞活化的信号转导,CD4,TCR,LCK,PI-3k,ZAP-70缺陷,三、原发性联合免疫缺陷,特征：占20% 为性联或常染色体隐性遗传； T、B细胞均缺乏或功能缺陷； 易发生各种严重持续感染及机会性感染； 多因严重感染在1-2岁死亡。,联合免疫缺陷病(combined immunodeficiency disease,CID)重症联合免疫缺陷病(Severe Combined Immunodeficiency，SCID),X性联隐性遗传,常染色体隐性遗传,腺苷脱氨酶缺陷,嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷,MHC-类分子缺陷,X-性联重症联合免疫缺陷病(XSCID）,占SCID的50%发病机制为X染色体上编码IL-2受体链(IL-2、4、7、9、15的受体共用链)基因突变T细胞数量减少，B细胞数量正常，但几乎没有功能0-6月发病对病原体均易感,Severe Combined Immunodeficiency，SCID,腺苷脱氨酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷,腺苷脱氨酶 (adenosine deaminase, ADA) ADA位于2号染色体嘌呤核苷酸磷酸化酶 (purine nucleotide phosphorylase, PNP) PNP位于14号染色体,常染色体隐性遗传,GMP,AMP,IMP,肌苷,腺苷,鸟苷,ADA,6-氧嘌呤,PNP,鸟嘌呤,PNP,黄嘌呤,尿酸,腺苷,脱氧腺苷,鸟苷,脱氧鸟苷,dAMP,dADP,dATP,dGMP,dGDP,dGTP,抑制核苷酸还原酶,T、B 细胞增殖障碍,ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径,MHC II类分子缺陷（裸淋巴细胞综合征） APC不表达MHC IICD4+Th功能 迟发型超敏反应及对 TD-Ag应答缺陷,包括： 占10% 吞噬细胞数量减少 吞噬细胞功能缺陷,吞噬功能缺陷,吞噬功能缺陷,白细胞粘附缺陷(Leukocyte adhesion deficiency, LAD)慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD),中性粒细胞数量减少,粒细胞减少症(granulocytopenia)粒细胞缺乏症(agranulocytosis),吞噬细胞功能缺陷,吞噬细胞趋化和/或黏附障碍； 吞噬细胞吞噬和杀菌障碍； 吞噬细胞IgGFcR缺陷,白细胞粘附障碍发生机制：CD18基因突变，使整合素2亚单位（CD18）表达障碍。,中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程,A,B,C,毛细血管内皮细胞,侵入细菌,附壁,粘着,游出,EC,EC,慢性肉芽肿病发病机制：辅酶（NADPH）氧化酶缺陷超氧阴离子吞噬细胞杀菌能力低下,慢性肉芽肿病症状：患儿在1-2岁即开始发生严重的细菌感染，淋巴结、肝、脾、肺及骨髓等多处形成化脓性肉芽肿,吞噬体,细菌,吞噬体,中性粒细胞,NADPH H+,NADPH H+,e- +O2,O2-,H+,H2O2,正常吞噬细胞,消化无能吞噬细胞,慢性肉芽肿病（CGD）,原发性补体系统缺陷病,特征：发病率最低，2%。补体系统的各种成分均可缺陷，包括补体固有成分、调控蛋白和补体受体。临床表现为易感染及易伴发风湿病等。,补体调节成分 C1q-INH 遗传性血管神经性水肿 （补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血） 补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复合物病， C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染,补体缺陷,补体成分 临床表现,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2 %,10 %,50 %,18 %,20 %,T细胞缺陷,B细胞缺陷,补体缺陷,原发性ID分布比,联合缺陷,特征：,多是疾病和理化生物因素影响免疫功能所致； 临床表现和免疫学特征与原发性相似；多有明显病因。,继发性免疫缺陷（acquired immunodeficiency, AID),一.继发性ID的病因,非感染性因素感染性因素,二.获得性免疫缺陷综合征,是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的体液传播疾病。,Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS艾滋病,概述HIV的结构HIV免疫致病机制HIV诱导的免疫应答HIV的预防,概述,1979 - 5例卡氏肺囊虫肺炎,With giemsa stain at high magnification, the faint bluish dot-like intracystic bodies of Pneumocystis carinii in lung are seen in this cytologic preparation from a bronchoalveolar lavage,在洛杉矶1967-1978 仅有两例卡氏肺囊虫肺炎,都为同性恋者,概述an infectious agent 卡波氏肉瘤,1981 : 5名同性恋者患有卡氏肺囊虫肺炎，被报告到美国的疾病控制中心 1981 -同年的数月后，26例罕见的卡波济氏肉瘤又在同性恋人群中发现 年轻人 旧金山和纽约 均为同性恋者,概述,卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏,概述,1983年法国巴斯德研究所及1984年美国国立癌症研究中心分别报告分离到了该病的病原体1986年国际病毒命名委员会将此病毒命名为人类免疫缺陷病毒（HIV）,全世界每天大约有 16,000 名新的HIV 感染者其中90% 以上出现在发展中国家，尤其在非洲约2000名 是15岁以下的儿童 40% 是女性，15%是年龄在15-25岁全世界1986年WHO报告AIDS病人近5万人 截止2010年，全世界感染艾滋病病毒的人数已达3400万人,AIDS 统计,AIDS 统计,我国早已越过了无艾滋病时期，自1985年7月报道第一例艾滋病以来，到2010年，感染人数已超过70万。我国感染者农村占大多数，男性占80%。,在南非一教区医院中, 一艾滋病病人在家庭成员的陪伴下，死于肾功能衰竭.,HIV传播途径,性接触传播 男性同性恋者及异性性接触均可血液及血制品传播 非洲30%儿童HIV感染是由于输血 美国职业献血者6%-8%带病毒 静脉吸毒者共用注射器和针头母婴垂直传播 非洲2%-15%的AIDS者是由此途径传播,其他方式 通过手术、拔牙、穿刺、针灸、纹身、共用剃须刀等方式,HIV传播途径,不会传染艾滋病病毒的途径,空气；饮水、食物；日常工作和生活接触；游泳池；吸血昆虫和蚊子、跳蚤、虱子等；有防护的照料、护理艾滋病人；,感染成功,急性期症状,诊断艾滋病,死亡,- 4-8周-,出现症状,8-10 年,1年 ,0.5-2年 ,HIV抗体-,HIV抗体+, 无症状,有症状,HIV抗体+,艾滋病,感染艾滋病后的自然发展过程,HIV感染的临床分期,急性感染期：多无明显症状或流感样症状潜伏期：可达2-10年或更长AIDS相关综合征期：不明原因的长期低热、慢性腹泻、进行性体重下降，全身淋巴结肿大。典型AIDS期： 机会性感染：卡氏肺囊虫，白色念珠菌，单纯疱疹等 伴发肿瘤：Kaposi肉瘤 神经系统异常,AIDS临床表现,AIDS临床表现,AIDS 病人的面部肉样瘤（Facial sarcoidosis in AIDS）,AIDS病人肺内卡氏肺孢子虫杯状包囊和加厚的囊壁 （Pneumocystis carinii）,鹅口疮/真菌性口炎(Oral thrush),病毒特征：属逆转录病毒科慢病毒属；分HIV-1和HIV-2两型；HIV-1为全球致病主要病原；直径100-140nm；由病毒核心和外膜组成。,HIV病毒,HIV免疫致病机制,HIV侵入免疫细胞的机制HIV损伤免疫细胞的机制,HIV侵犯细胞：CD4+细胞 （CD4+T，单核细胞，巨噬细胞，DC，神经胶质细胞等）CD4分子是gp120天然受体CD4-gp120-CCR/CXCRgp120构型改变，gp41暴露gp41插入靶细胞膜，病毒核心进入HIV在靶细胞内复制,HIV侵入免疫细胞的机制,CD4,CD4,CD4,HIV,CCR5,CCR5,趋化因子,突变 CCR5,macrophage,HIV侵入免疫细胞的机制,HIV的生活周期,Scanning electron micrograph of HIV-1 budding from cultured lymphocyte. Multiple round bumps on cell surface represent sites of assembly and budding of virions (CDC),HIV损伤免疫细胞的机制,CD4T细胞,AIDS患者体内CD4T，导致CD4 /CD8比例倒置，正常比值1.7，而AIDS患者0.5,损伤机制,HIV直接杀伤靶细胞,HIV间接杀伤靶细胞,HIV诱导细胞凋亡,HIV 能够杀伤T细胞亚群的前体细胞,病毒出芽导致细胞被破坏,杀伤CD4细胞 细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用,HIV损伤免疫细胞的机制,多克隆激活高Ig血症、self-Ab,B细胞,巨噬细胞,树突状细胞,NK细胞,巨噬细胞可通过两种途径被感染,CD4,Fc 受体,HIV gp120 结合巨噬细胞表面的CD4 抗原,巨噬细胞通过Fc受体与抗gp120 抗体病毒复合物中的抗体的Fc段结合，发挥调理吞噬作用将病毒摄取,HIV诱导的免疫应答,体液免疫应答 中和抗体 抗p24抗体 抗gp120和抗gp41抗体细胞免疫应答 CD8T细胞应答 CD4T细胞应答,AIDS的免疫学诊断,HIV抗原的检测：ELISAp24抗HIV抗体检测CD4T细胞计数：是反映HIV感染患者免疫系统损害状况的最明确指标,AIDS的预防,AIDS的传播途径性接触传播血源性传播母婴传播,AI