心梗以及心肌重塑过程中的炎症反应

一 心梗后炎症反应 一 心梗后炎症反应 成年心脏几乎不可再生 因此 梗死心肌愈合主要依赖瘢痕修复 梗死心肌修复可以分为 三个互相交叉的时期 炎症期 增殖期和成熟期 心肌梗死后迅速激活固有免疫产生强烈而短暂的炎症反应 清除梗死区域死亡细胞和细胞 外基质碎片 随后进入增殖期 在增殖期 单核细胞和巨噬细胞亚群分泌生长因子 招募 和激活间叶修复细胞 主要是肌成纤维细胞和血管细胞 肌成纤维细胞分泌大量细胞外 基质蛋白 从而保留左心室完整结构 大多数修复细胞凋亡意味着增殖期结束 胶原纤维 瘢痕形成 心梗后炎症反应 1 坏死和固有免疫 坏死和固有免疫 组织损伤产生内源性信号分子 从而激活固有免疫系统 这些信号分子属于危险相关模式 分子 DAMPS 家族 高迁移率族蛋白 B1 HMGB1 就是其中一种 可能通过 Toll 样 受体 TLR 和晚期糖基化终末产物受体 RAGE 介导心肌缺血后炎症损伤 由于危险 介导信号在炎症和修复中的双重作用 HMGB1 在梗死心肌中的 双刃剑 作用亦不足为奇 另外 热休克蛋白和 ATP 等坏死细胞释放成分以及细胞外基质降解均可能激活梗死心脏固 有免疫反应 小分子量透明质酸和纤连蛋白片段可以激活 TLRs 作为促炎信号的重要启 动因素 固有免疫通过 TLRs 识别危险信号 而 TLR 家族中 TLR2 和 4 在心梗后炎症反应中起着 重要介导作用 另外 补体系统激活和活性氧 ROS 产生均在梗死心脏炎症激活中扮演 着重要的角色 2 趋化因子和细胞因子 趋化因子和细胞因子 危险介导信号激活诱导分子程序招募炎症细胞进入梗死修复区域 梗死心肌产生促炎趋化 因子通过与相应的趋化因子受体招募白细胞亚群 促炎细胞因子 如肿瘤坏死因子 白介 素 等 上调诱导合成内皮细胞黏附分子 激活白细胞整合素 最终导致炎症细胞渗出 至梗死心肌 趋化因子作用 心梗后 CC 和 CXC 趋化因子表达增加 CXC 趋化因子介导中性粒细胞聚集 而 CC 趋化 因子介导单核细胞亚群聚集 不同 CC 亚群介导不同单核细胞亚群聚集 例如 CC 聚集 促炎吞噬单核细胞 清除梗死区域死细胞和基质碎片 趋化因子也可能招募抑制性或修复 性单核细胞亚群 上述趋化因子作用具体机制尚不明确 系统性定义梗死心肌内侵润单核细胞亚群特性并了 解介导这些细胞聚集的机制对指导治疗有着重要意义 促炎细胞因子作用 基础研究表明心梗后 TNF IL 1 和 IL 6 等促炎细胞因子表达上调 但是这些细胞因子 在心脏损伤和修复中的多效性妨碍了对它们在心脏梗死和修复中功能性作用的理解 例如 TNF 既可以促进炎症损伤也可以抑制心肌细胞凋亡 TNF 通过 TNF 受体 1 和 2 介导 的不同效应或许可以调节心梗后重塑 但是慢性心衰抗 TNF 治疗失败可能恰恰反映了 TNF 的多效性 同样如此 IL 1 促进炎症但是延迟肌成纤维细胞活化 3 心梗后炎症效应细胞 心梗后炎症效应细胞 梗死心肌炎症反应细胞往往发现心脏和新聚集细胞 但是 不同细胞类型相对作用尚不清 楚 正常心肌巨噬细胞 肥大细胞和树突状细胞含量相对较少 心脏固有肥大细胞含有促 炎细胞因子 心肌缺血损伤后可以迅速被激活 释放颗粒物质 促发炎症反应 ROS 产生 腺苷和补体 5a 或许可以刺激肥大细胞脱颗粒 心梗初期 白细胞 中性粒细胞和单核细胞 迅速侵润至梗死区域 循环中中性粒细胞通 过趋化因子和细胞因子被招募到梗死区域 随后单核细胞侵润心肌组织 MCP 1 诱导促 炎单核细胞进入梗死区 有研究报道 B 淋巴细胞也促进促炎单核细胞进梗死区 之后修复 单核细胞开始进去梗死区 但具体机制知之甚少 促炎巨噬细胞亚群同样侵润梗死心肌 并持续发挥促炎作用 但是 心梗区侵润细胞远不 止单核细胞和巨噬细胞 可能包含不同功能的细胞亚群 成纤维细胞可能也在梗死心肌炎症反应中占有一席之地 研究表明梗死成纤维细胞可以激 活炎性复合物 梗死后早期反应阶段 成纤维细胞具有促炎和降解基质表型 心脏富含血管 因此 血管内皮细胞可能在合成的释放促炎细胞因子和趋化因子方面有重 要的作用 研究表明血管内皮细胞是梗死心肌趋化因子重要来源 ROS 和 TLR 信号通路 激活可能介导梗死内皮炎症激活 血小板聚集也可能对炎症反应起重要作用 最后 梗死的心肌细胞可以通过释放 DAMPs 促发炎症 但梗死边界区存活心肌细胞作为 炎症介质的可能作用尚不清楚 二 有效修复和炎症 二 有效修复和炎症 修复损伤组织有赖于及时抑制炎症 这一过程伴随着间叶细胞活化保留组织完整性 心肌 功能和结构保留完整关系复杂 损伤心脏炎症抑制不足会带来灾难性结局 长期炎症可以 导致心肌细胞丢失 收缩功能抑制 室腔扩大 心室壁完整性缺失和心脏破裂 临床研究表明急性冠脉综合征患者 1 个月后血清炎症标记物持续升高增加无新发冠脉事件 死亡率 这些患者不良预后可能反映抗炎通路激活不足加重心脏重塑和心肌损伤 1 抗炎信号 抗炎信号 心脏修复涉及的细胞类型似乎都参与心梗后炎症抑制 但是 炎症抑制关键效应细胞尚不 清楚 单核细胞抑制亚型 淋巴细胞和抗炎巨噬细胞可能参与其中 基础研究表明巨噬细 胞可以从早期促炎 MI 细胞转化为晚期修复 M2 细胞 但具体机制不明确 研究表明巨噬细胞的吞噬能力在调节表型和抑制炎症反应中起着重要作用 吞噬细胞清除 凋亡细胞可能有助于从炎症转化为修复 另外 调节性 T 细胞等抑制性淋巴细胞亚群可以 抑制心梗后炎症反应 成纤维细胞和血管内皮细胞也可能有一定修复作用 2 分子抑制信号 分子抑制信号 抑制促炎信号通路为维持组织稳态和激活死细胞清除后修复反应所必需 细胞内分子和可 溶性介质都被用于心梗后炎症反应抑制研究中 如白介素 1 受体相关激酶 3 IRAK 3 不激活炎症 但抑制固有免疫信号 并且抑制巨噬细胞源性炎症和成纤维细胞介导的细胞 外基质降解 另外 TGF 家族 IL 10 和促炎可溶性脂质介质作为分泌介质可能也可以抑制心梗后炎 症反应 3 从炎症到纤维化 从炎症到纤维化 抑制梗死心脏炎症伴随着间叶细胞的激活 从而导致细胞外基质蛋白沉积 进而保留梗死 心脏的结构完整性 成年心脏含有大量成纤维细胞 并且可以转化为肌成纤维细胞分泌基 质蛋白 是心脏修复的关键 除了心脏固有成纤维细胞 骨髓来源成纤维细胞组细胞 平 滑肌细胞和周细胞或许也可以转变为肌成纤维细胞 此种转化需要几种微环境因素的共同作用 TGF 活化 特定基质蛋白表达和沉积 机械 应力增加以及促炎介质的移除 三 如何实现抗炎治疗从基础研究向临床治疗的有效转化 三 如何实现抗炎治疗从基础研究向临床治疗的有效转化 1 前车之鉴 为什么在基础实验证据如此充分的情况下 研究结果转化到临床如此困难 前车之鉴 为什么在基础实验证据如此充分的情况下 研究结果转化到临床如此困难 运用抗炎治疗减少心梗面积的临床治疗效果令人失望 尽管基础研究表明抗 CD11 CD18 整合素有效减少心梗面积 但针对 2 整合素的小型临床试验并未获益 另一项大型临床 研究表明 对于行 PCI 的急性 MI 患者 针对补体系统的临床治疗也未能获益 这些失败 让人质疑抗炎治疗的意义 为什么在基础实验证据如此充分的情况下 研究结果转化到临 床如此困难 学术界和大众往往对新的有前景的治疗策略过度乐观 事实上 实验室发表一些结果很有可能是为了获得更多的基金和更好的完成实验 在引入 一个新概念的早期 呈现出来的往往是阳性结果 在心脏损伤和修复领域 早期大量数据 表明抗炎治疗可以减少梗死面积 但随后基因小鼠实验表明心梗后炎症不扩大缺血心肌损 害 动物模型结果不能直接预测临床疗效 动物模型是解析病生概念的良好工具 但是动物模型结果不能直接预测临床疗效 这是因 为动物模型本身的局限性以及患者疾病病理生理的复杂性 临床研究中死亡是最重要的研 究终点 但动物实验死亡数据往往难以诠释 动物模型与人体存在差异 心脏破裂是动物心梗死亡最常见原因 而随着医疗发展 人类心梗后心脏破裂发生并不常 见 心室心律失常反而是人类常见死因 而小鼠心梗模型致死性心律失常不常见 另外 动物模型不能提供再发心梗信息以及心梗后心衰严重程度 动物心梗模型结论往往基于反 映特定功能终点的数据的外推 但与临床结局的关系存在限制 人类心梗病理生理过程存在复杂性和异质性 基础研究未能有效转化到临床实践的最重要原因可能是人类心梗病理生理过程的复杂性和 异质性 基础研究设计消除变异性 验证一个假设并且研究分子通路 这对理解疾病病理 生理机制是不错的选择 但使转化预测受到限制 心梗患者遗传背景 性别 年龄 合并症 治疗药物 疾病模式以及一些变量均可以对心梗 反应产生重大影响 考虑到复杂的病理生理机制 尝试在动物模型中融入这些变量以达高 预测价值是不现实的 研究表明 年老抑制心梗再灌注验证反应 基于此研究结果 临床中抗炎治疗疗效不佳的 其中一个原因可能是心梗患者年老所致 年老相关免疫反应失调使得心梗后抗炎治疗策略 设计复杂化 2 后事之师 开发个体化 基于生物标记物的治疗方法有效抗炎后事之师 开发个体化 基于生物标记物的治疗方法有效抗炎 临床转化的成功实现需要研究疾病病生过程和理解临床背景 实行这一简单的概念在心梗 治疗中的是至高无上的 过去 30 年基础研究已经表明心梗后修复和重塑的重要机制 动物模型充分显示了心梗后 炎症通路的复杂程度 理解炎症信号时间和空间调节对研究有效治疗方案至关重要 控制炎症级联反应 例如 早期细胞因子和趋化因子通路活化可能在清除死细胞和碎片 以及刺激下游修复通 路中起着重要作用 但是长期或过度炎症加重损伤和不良重塑 空间上抑制炎症级联同样 重要 有效修复有赖于一直炎症扩展至有活性的心肌细胞 分析不同信号通路或可发现特异有效的治疗策略 TNF 等促炎因子往往同时具备损害和保护作用 因此分析不同信号通路可能可以发现更特 异有效的治疗策略 另外 细胞治疗或许可以进一步体现炎症信号在心脏修复中的作用 例如基质细胞源性因子 1 CXC12 和生长因子可以调节组细胞活化 分化和生存 炎症扩大缺血心肌损伤尚存在争议 但炎症和纤维化在心脏重塑和心梗后心衰发展中的作 用无可厚非 心梗后 左室形态和功能取决于基质降解和基质保留信号之间的平衡 IL 1 和 MCP 1 等促炎介质激活基质金属蛋白酶过度降解基质可以减少心肌张力 导致左 室扩张和收缩功能不全 相反 基质保留反应过度激活 可能与 TGF 信号通路增强相关 将促进纤维化 可能导致舒张功能不全 针对不同患者亚群制定不同治疗策略 心梗患者心脏重塑过程相去甚远 至少有一部分取决于梗死面积 心梗几何重塑分子机制 尚不明确 但是左室过度扩张可能反映促炎信号过度激活 ACS 患者血清炎症因子持续升 高增加死亡率可能反映了长期炎症的不良结局 糖尿病性患者心梗后心衰往往呈现为舒张功能不全 可能反映 TGF Smad 促纤维化通路 过度激活 因此 针对不同患者亚群应制定不同治疗策略 生物标记物与分子成像技术辅助抗炎治疗 识别不同病生基础患者亚群的策略代表需要针对心梗后炎症和纤维化的有效治疗 生物标 记物有助于识别炎症过度激活和纤维化过度患者 血清炎症细胞因子和趋化因子水平可能 为潜在病生过程提供有用信息 但是受到一系列临床和病理情况的影响 分子成像技术可以显示梗死心脏结构 细胞和分子转变 或许在识别炎症过度激活患者方 面有很大的潜在价值 此类患者或许可以受益于抑制 MCP 1 或 IL 1 等抗炎治疗 研究表 明 IL 1 抑制剂和中和抗体及 IL 1 拮抗剂安全可行 IL 1 受体拮抗剂治疗