胃癌综合治理进展继教

Progress Against Gastric Carcer,YANG Jinqiang,胃癌综合治疗进展,Epidemiology,Gastric Cancer,Forth common types of cancer,Third most common cancer related death,Geographic variations (ten times),Continuing decline,Primarily a decline of distal GC,Symptoms,Weight lossDecreased food intakeAbdominal painNausea, vomiting and bloatingAcute GI bleedingChronic GI bleedingDysphagia,Clinical Signs,Cervical, supraclavicular and axillary lymphadenopathyPleural effusionAspiration pneumonitisAbdominal massSister Josephs noduleAscitesRectal shelf of Blumer,Prompt upper endoscopy if ,New onset of dyspepsia 45 yearsDyspepsia with alarm symptoms (weight loss, anaemia, recurrent vomiting, bleeding)Dyspepsia & family h/o gastric carcinoma,Preoperative Staging,Abdominal / pelvic CT scanningEndoscopic ultrasound (EUS)Depth of the tumourEnlarged perigastric/coeliac lymph nodes,Gstroscope,Endoscopic features of gastric cancer,Distal GC,Proximal GC,新版分期运用于指南和实践,准确分期是胃癌合理治疗的前提和基础,胃癌分期修改,依据：T N M 2010年，AJCC UICC-第七版TNM分期,T 分期的修改,N 分期的修订,依据区域淋巴结转移的数目修改,胃癌区域淋巴结转移和分组,M 分期的修订,将腹腔细胞学阳性归为M1:腹腔细胞学阳性与胃癌预后不良相关;术前腹腔细胞学检查阳性的患者, 单纯手术效果不佳;需要进行围手术期综合性治疗。,TNM分期的修订,由于T和N分期的更新，新旧分期分组变化较多，其中最重要的是对于IV期的修订。 IV期中不再包括T4N1-3M0和T1-3N3M0，而只有M1归为IV期。更多的局部晚期患者，将通过手术联合围手术期放、化疗改善预后。,2009指南分期,胃癌TNM分期系统比较(7th版 Vs 6th版),（）6th ed.,（）6th ed.,胃癌7th版不同分期的5年生存率,早期胃癌的治疗,EGC,Gastric cancer lesion confined to mucosa layer,Endoscopic ultrasound (EUS) is helpful in stageing GC,早期胃癌(T1NO)5年生存率超过90%;T1a期可行EMR和ESD,共识：确定无淋巴结转移的早期胃癌，条件适宜，可选择内镜治疗。,进展期胃癌手术标准化， -全球观念趋于一致,3 different ways in 3 different regions,D0,D1,D2,DIFFERENCE !,Regional node metastasis,手术方式：淋巴结清扫范围,D2,Regional node metastasis,D1: stations 3-6D2: stations 1,2, 7,8 and 11D3: stations 9, 10 and 12,根据肿瘤位置局部LN组的清扫情况,LD/L,荷兰研究：随访15年的结果Lancet Oncology 2010,D1 vs D2,N2淋巴結阳性D2手术有延长生成优势,D2手术日益成为全球共识,西方国家D2切除为推荐而非手术规范改良D2手术(不伴胰脾切除)术后死亡率较低并且生存期较长建议切除范围包括胃周淋巴結(D1)和腹腔干血管周围淋巴結(D2) 并至少切除15个淋巴結进行检查,缩小手术 EMR 腹腔镜胃楔形切除术 保留幽门、迷走神经,扩大手术切除脏器扩大 （脾、胰、结肠、左上腹脏器切除）淋巴结清扫范围扩大 （D2、D3、腹主动脉旁LN清扫）转移病灶的切除 （肝脏、胰腺、腹膜切除）,胃癌手术范围的两个趋势（矛盾与统一）,根据不同病期及生物学特性，选择合理手术范围,扩大根治术胃癌能根治？,联合脏器切除（脾脏切除）,理论基础 胚胎解剖学 淋巴结转移规律主要目的 清扫No.10，No.11 组 LN已有资料： 脾门 LN 转移多见于U区（T3/T4）肿瘤 转移率 9.814,联合脾脏切除对No.10，No.11 LN 阳性者无生存益处,Yu W, Br J Surg, 2006,疗效考量（1）,联合脾脏切除术的指征,胃底贲门区/胃体区大弯侧的IIIb、IV期肿瘤肿瘤直接侵犯胃脾韧带脾门淋巴结/脾动脉旁淋巴结转移 肿瘤直接浸润脾脏，或脾脏发生血行转移,保脾与联合胰体尾切除术的疗效比较 保胰术 联合胰体尾切除术 n46n38并发症 23.7 52.25y-SR 42.4% 35.6%,Wang JY, Hepatogastroenterology, 2004,进展期胃癌不提倡常规联合胰体尾切除,联合脏器切除（胰体尾切除）,切除受浸润的胰腺组织清扫脾动脉旁转移淋巴结清扫脾门转移淋巴结,联合胰体尾切除的指征,腹主动脉旁淋巴结清扫术的评价,淋巴结内已有微小转移灶者与无转移者之外观相似NO.16分组繁多,解剖位置较深,数量可观，(平均每侧433个),维以逐个鉴别术中肉眼判断其转移确诊率仅 4357%,腹主动脉旁淋巴结清扫术的指征,胃癌浸润至浆膜无肝脏或腹膜等远处转移N2明显转移患者年龄 70岁，重要脏器功能基本正常术者有扎实的D2手术技能,辅助化疗的地位得到巩固,胃癌化疗,新辅助化疗辅助化疗晚期胃癌的化疗,生存目标,新辅化,辅化,根治、延长PFS,手术,姑息化疗,手术,化,疗,化,疗,延长生存期改善生活质量,化疗 手术,Side effects of chemotherapy,MucositisNausea/vomitingDiarrheaCystitisSterilityMyalgiaNeuropathy,AlopeciaPulmonary fibrosisCardiotoxicityLocal reactionRenal failureMyelosuppressionPhlebitis,新辅助化疗的缺点,1,化疗毒性，致手术推迟或患者无法耐受手术,2,增加手术并发症,3,肿瘤进展，无法切除,胃癌新辅助化疗原则,选择对胃癌疗效好的药物不因化疗而延误手术的时机 胃癌化疗方案尚无共识肿瘤临床分期可以耐受化疗,丝裂霉素,可供选择的药物,5FU,顺铂,伊立替康,希罗达,阿霉素,紫杉类,奥沙利铂,新药,旧药,S1,新辅助化疗方法,联合用药为主流个体化选择联合方案术前化疗周期不宜过长，术前化疗6一8周胃癌新辅助化疗的有效性最高为50-70% 多在20-30%左右国内金懋林报告联合使用奥沙利铂、5-Fu和CF对进展期胃癌的有效率为42.5%综合法国、美国、台湾、韩国等的临床研究资料，该方案的总有效率在42.5-64 中位生存期8-10月,解读：胃癌辅助治疗 meta分析,胃癌术后辅助治疗长期以来一直有争议，有阴性的，也有阳性的。 近年来对于胃癌术后辅助治疗的地位认识逐渐统一，最新的胃癌辅助治疗meta分析也再次证明了胃癌术后辅助治疗的作用，可以显著延长OS，提高DFS，但研究未显示出某个化疗方案用于胃癌辅助治疗的优势。,Ohashi Y, et al. JAMA. 2010,XP取代FP，在晚期胃癌的临床试验设计上已获得共识.,氟尿嘧啶类药物发展时间顺序,直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度代表：希罗达,通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度代表：UFT、替加氟、S1,通过改进注射给药方法持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度 代表：静脉5-FU,卡培他滨在胃癌中的疗效,优点：肿瘤组织高选择性和特异性,抗肿瘤作用增强，毒副作用减少重要临床试验：REAL-2 ML17032,Okines, et al. Annals of Oncology 2009, May,Meta-analysis of REAL2 and ML17032:,胃癌的Meta分析：卡培他滨有效率亦优于5-FU,Odds ratio 1.38 (95% CI 1.101.73)P = 0.006,N631,N663,希罗达是更具生存优势的口服氟尿嘧啶,Cunningham et al. NEJM 2008; 2Kang et al. Ann Oncol 2009;Ajani et al. J Clin Oncol 2010; 4Okines et al. Ann Oncol 2009,比较国际三期临床研究中总生存结果的风险值,研究/不同方案的比较 N Hazard Ratios (95% CI)REAL 21Capecitabine vs. 5-FU1,0020.86 (0.75-0.99)ML170322Capecitabine vs. 5-FU 3160.85 (0.64-1.13)FLAGS3S-1 vs. 5-FU1,0290.92 (0.80-1.05)REAL2/ML17032 荟萃分析4Capecitabine vs. 5-FU1,3180.87 (0.77-0.98),Herceptin +XP or FP,HER2-positiveadvanced GC (n=584),n=290,n=294,XP or FP,Primary endpoint: overall survivalScreening: 3667 patients tested for HER2 status; 810 IHC 3+ and/or FISH-positive tumours (22.1%); 594 patients recruited (10 did not receive study drug),87% of physicians chose XP,RANDO MISATION,胃癌治疗的最新靶向研究也选用XP为基础的化疗方案：ToGA研究,Bang Y-J and Van Cutsem E, et al. Lancet 2010; 376:68797.,结 论,ToGA 研究达到了主要研究终点和化疗联合应用时，赫赛汀降低了26的死亡风险 (HR 0.74)延长了HER2阳性晚期胃癌患者近3个月的中位生存期 (11.1 to 13.8月; p=0.0046) 。赫赛汀和化疗联合应用时，具有良好的耐受性。TOGA试验首次证实: 在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌中，曲妥珠单抗联合标准化疗优于单纯化疗，因此新版指南推荐: HER2阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，曲妥珠单抗可与全身化疗联合应用,ToGA是第一个晚期胃癌中位生存期超过1年的全球研究 。87%医生选择XP作为化疗方案联合赫赛汀，支持希罗达作为晚期胃癌治疗的氟尿嘧啶类药物选择。,Van Cutsem et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509),创新药物均以含希罗达联合化疗作为胃癌化疗的基础化疗,皆为国际多中心三期临床，属于全球胃癌领域最重要也是最严谨的一类临床研究：,87% 选择 XP,进展期胃癌化疗展望,期待靶向药物带来更多的突破VEGFR, EGFR通路与化疗,放疗的有机结合靶向药