抗菌药物临床药理评价及应用

1,武汉大学基础医学院药理学系 黎七雄教授,抗菌药物的临床药理 评价及应用,2,1. 抗菌谱，抗菌活性；2. 临床应用及疗效；3. 耐药性；4. 药动学特点；5. 不良反应；6. 价格。,从以下几方面评价抗菌药物,3,-Lactams,青霉素类,头孢菌素类,头霉素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,氧头孢烯类,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺类抗菌药物临床药理评价及应用,结构中的-内酰胺环，为抗菌活性和细菌耐药产生之关键,其它-内酰胺类,4,一 、青霉素类青霉素G临床应用最早(1928年发明，1941年上市)，青霉素发明者、英国科学家弗莱明,3,澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里对青霉素化学制剂进行研究， 1945年与弗莱明共同获诺贝尔生理学和医学奖,5,5,青霉素在中国,我国是青霉素生产量最大、使用量最多的抗生素。,1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。,6,主要优点：1. 杀菌力强，疗效高、确切。2. 毒性小，是小儿、老人、孕妇及哺乳妇 女安全的抗菌药； 3. 价格低。,7,主要缺点：1.抗菌谱窄，对G-杆菌无效；2.口服无效，不耐酸；脂溶性低，难以进入 细胞内、 房水、脑脊液；3.不耐酶，对耐药金葡菌无效；4.过敏反应 最常见 1%10% 轻：皮肤过敏：荨麻疹、药疹。 重：过敏性休克：发生率0.41.0/万，死亡率1/10万。,8,临床应用,敏感菌感染的首选药 1. 链球菌感染性疾病、肺炎球菌感染性疾病 2. 流行性脑脊髓膜炎 3. 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） 4. G+杆菌感染（破伤风、白喉等）与抗毒素合用5. 预防感染性心内膜炎,9,半合成青霉素类 临床药理评价及应用 1.耐酸青霉素 青霉素 (苯氧甲基青霉素) 评价及应用： 耐酸，可口服； 抗菌谱同青霉素，但较弱，早期用于轻症感染，目前无临床意义。,16,10,2. 耐酶青霉素 为第二代青霉素，1959后问世。 双氯西林（dicloxacillin）作用最强苯唑西林（oxacillin）氯唑西林 （cloxacillin ）耐酶，耐酸，可口服，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。,11,3 3.广谱青霉素类 氨苄西林(安必仙) 羟氨苄西林（阿莫西林） 匹氨西林 酞氨西林,18,12,评价及应用： (1)广谱 对G+ 、G 细菌均有效，但杀菌作用不很强，临床可取代四环素类药物治疗呼吸道、泌尿道、胆道感染； (2)伤寒、副伤寒及伤寒带菌者都有较好的疗效，治愈率与氯霉素相当，可以代替氯霉 素使用，但退热作用比氯霉素差；,13,(3)能通过 血脑屏障，适用于脑膜炎的治疗； (4)不耐酶，对金葡菌及绿脓杆菌无效； (5)耐酸，可口服； (6)过敏反应：过敏性皮疹、药热、休克等。,14,4.抗绿脓杆菌的广谱青霉素 羧苄西林 替卡西林 呋苄西林 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林 评价及应用： (1)对绿脓杆菌及吲哚阴性变形杆菌作用强，主要 用于上述细菌引起的尿路、肺部感染及败血症； (2)不耐酸，口服易被胃酸破坏； (3)不耐酶，对耐药金葡菌无效。,15,5.抗G-杆菌青霉素 美西林(mecillinam) 评价及应用： (1)对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶稳定； (2)对大肠杆菌作用强，尿道感染较好。,16,替莫西林(temocillin) 评价及应用：(1)对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌有较好疗效；对淋球菌、脑膜炎球菌敏感；对绿脓杆菌无效美西林、替莫西林。(2)主要用于上述细菌引起的尿路和软组织感染。,17,头孢菌素类与青霉素G总体比较性评价 繁殖期杀菌剂，用于严重感染和免疫缺陷者感染；与静止期杀菌剂(氨基糖苷类) 联合常获协同作用； 组织分布好，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系统器官感染； 毒性低，能安全用于小儿、老人、孕妇及哺乳妇女； 耐酸；对-内酰胺酶稳定性高；过敏反应发生率低，过敏性休克罕见，与青霉素类有部分交叉过敏反应 (510%)；价格昂贵。,二、头孢菌素类抗生素,18,第一代头孢菌素临床药理评价及应用60年代初产品1.抗菌谱：对G+菌,作用强 2-4 代头孢菌素； 对G-菌作用弱； 对绿脓杆菌、厌氧菌无效； 临床主要用于G+菌感染。2.可被-内酰胺酶破坏，不用于耐药金葡菌感染。3.不良反应：肾毒性。,19,主要代表药物头孢噻吩 头孢唑啉 头孢拉定 头孢唑啉是第一代头孢中较理想的品种，适用于感染较重的患者。头孢拉定的抗菌作用较弱，可单药用于肺炎或皮肤软组织、泌尿道、消化道等感染。因其毒性低，不含钠， 更适用于老年人、新生儿、浮肿、心功能不全、高血压等患者。其不同制剂可供口服。,20,第二代头孢菌素临床药理评价及应用 70年代初产品1.对G+菌作用与第一代相仿或略差； 对G菌作用明显增强；厌氧菌有一定作用； 对绿脓杆菌无效；临床主要用于G菌感染。2. 对-内酰胺酶稳定，可用于耐药金葡菌感染。3.肾毒性小。,21,主要代表药物 头孢呋辛 头孢孟多 头孢替安 头孢克洛 头孢呋辛（西力欣，力复乐） 是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的-内酰胺酶极其稳定； 几无肾毒性； 能透过血脑屏障； 注射剂、口服制剂。,22,第三代头孢菌素临床药理评价及应用 80年代产品1.对G+菌作用不如第一代，对G菌如肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强作用；2.对-内酰胺酶有较高的稳定性，用于耐药金葡菌感染。3.优秀的药动学特点：口服吸收好，血浆t1/2长， 体内分布广，血药浓高，组织渗透力；,23,4.抗菌活性强，疗效高，可以取代氨基甙类 及四环素类在临床上的应用。 临床主要治疗呼吸道、泌尿道、皮肤软组 织、骨、关节及腹内感染，外科手术感染的 防治；5.无肾毒性。,24,主要代表药物 头孢噻肟 (cefotaxime ) 头孢曲松(ceftriaxone) 头孢他定 (ceftazidime) 头孢哌酮 (cefoperazone) 头孢地嗪(cefodizime) 头孢匹胺(cefpiramide， 头孢吡兰),25,头孢噻肟 对肠杆菌的作用优于其它第三代头孢； 对绿脓杆菌的作用较差； 体内代谢后抗菌作用减弱，故严重感染时用药剂量需高。,26,头孢他啶是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属作用最优的品种；对免疫功能不全者感染具良好的疗效。,27,头孢曲松 （头孢三嗪） 抗菌作用介于头孢噻肟头孢和他啶之间； 透过血脑屏障，中枢感染首选； t1/2长达故每日只需给药- 次； 40药物自胆汁排泄，更适用于肝胆系统感染； 肝或肾功能不全者使用也较为安全，药物剂量的调整不很严格。,28,头孢哌酮 对绿脓杆菌、沙雷菌属的作用仅次于头孢他啶 对其它G-菌的作用不如其它第三代品种； 对-内酰胺酶不稳定； 约70的药物自胆汁排泄，故适用于肝胆系统 感染及肾功能不全者感染。 该药难以透入脑脊液； 易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障 碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反 应。,29,头孢匹胺（头孢吡兰） 分子结构与药理特点与头孢哌酮相类似， 对绿脓杆菌的作用更优， 但对肠杆菌科细菌的作用稍差。 头孢地嗪 抗菌作用与头孢噻肟相似， 而绿脓杆菌、肠杆菌属、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等对其耐药。 该品种最大特点：具有免疫反应调节作用， 体内体外均证实该品种可刺激吞噬细胞杀菌功能，促进炎症细胞趋化作用和CD4细胞数增高。,30,第四代头孢菌素临床药理评价及应用头孢匹罗 cefpirome 头孢吡肟 cefepime头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis1.对革兰阴性菌作用强，明显优于第三代头孢。 2.对_内酰胺酶稳定，尤其是对超广谱质粒、 染色体介导的_内酰胺酶稳定，对细菌细胞 膜的穿透力更强；3.无肾脏毒性。,31,化学结构：-内酰胺环、杂环代替噻唑环药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,三、其它-内酰胺类抗生素,32,（一）头霉素类 临床药理评价及应用 头孢西丁（Cefoxitin） 抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高度敏感。 适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌感染及与厌氧菌的混合感染。,33,（二）碳青霉烯类 临床药理评价及应用 亚胺培南+西司他丁泰能 亚胺培南 有肾毒性，易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的 特异性抑制剂西司他丁合用。 谱广，高效，耐酶。 对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌作用最强。 主要用于多重耐药菌引起的严重感染和严重需氧菌厌 氧菌混合感染。 不应做为一线抗菌药物使用，亦不宜用作预防用药。,34,（三）氧头孢烯类 临床药理评价及应用 对各种厌氧菌具强大的抗菌作用； 对-内酰胺酶稳定； 血药浓度高而持久，可透入脑脊液； 拉氧头孢 因影响凝血功能可导致出血， 故限制了临床应用。 氟氧头孢的血药浓度更高，且未见出血 倾向的不良反应。,35,（四）单环类抗生素 临床药理评价及应用 氨曲南（Azthreonam） 为窄谱杀菌剂,对G-杆菌高敏；对酶稳定；可透 过血脑屏障； 毒性低。 适用于严重的革兰阴性菌感染，对粒细胞减少 等免疫缺陷的感染有良好疗效。 合并革兰阳性菌或厌氧菌感染时，需与克林霉 素等抗菌药联合应用。,36,（五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）,37,克拉维酸(棒酸）：临床药理评价及应用 (1)超广谱抗菌素； (2)广谱酶抑制剂，对质粒和染色体介导产生的 -内酰胺酶均有很强的抑制作用，但对质粒 介导的较好； (3)对细菌细胞膜渗透性好； (4)抗菌作用很低，临床不能单独应用，必须与 -内酰胺类合用，扩大抗菌谱，增加组织 的渗透性，以增强疗效。,38,奥格门汀（Augmentin） 阿莫西林+克拉维酸 片剂：阿莫西林0.25g+克拉维酸0.125g 注射剂：阿莫西林1.0g+克拉维酸0.2g 主治：肺炎、上呼吸道感染、扁桃体炎、 泌尿道感染、伤寒、痢疾、败血症等。,39,替门汀（Timentin，泰门汀） 替卡西林+克拉维酸 注射剂： 替卡西林1.5g+克拉维酸0.1g 替卡西林3.0g+克拉维酸0.2g,40,舒巴坦（青霉烷砜，Sulbactam) 临床药理评价及应用 对-内酰胺酶抑制强，抗菌活性高； 常与青霉素、头孢类合用； 常用于呼吸、泌尿、皮肤、腹部感 染及败血症治疗。,41,舒他西林（优立新）氨苄西林1g+舒巴坦0.5g 舒哌酮（Sulperazon）头孢哌酮1g+舒巴坦1g,42,喹诺酮类抗菌药临床药理评价及应用喹诺酮类抗菌药是一类近几年发展很快的人工合成抗菌药。到目前为止，喹诺酮类抗菌药的发展有三代，衍生物有100多种。,43,喹诺酮药物的发展前景,44,喹诺酮药物发展的阶段性特点,45,第一代喹诺酮类 60年代初产品临床药理评价及应用萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，早期用于胃肠道感染，现已不用。,46,第二代喹诺酮类 70年代初产品临床药理评价及应用吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服可吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。,C7位引进哌酮基 提高药物脂溶性,47,第三代喹诺酮类(氟喹诺酮类)的化构改造,1.C6引进氟，抗菌活性 提高5-100倍；2.N1引进不同基团(环丙 基)，扩大抗菌谱。,48,第三代氟喹诺酮类临床药理评价及应用 1.特有的抗菌作用机制 抑制细菌DNA回旋 酶(螺旋酶、拓朴异构酶)； 2.本类药为静止期高效、速效杀菌药； 3.广谱： G+、G-、厌氧菌、绿脓杆菌、衣原 体、支原体、军团菌、伤寒沙门氏菌均有效； 4.无交叉耐药性，对-内酰胺类、氨基甙类 耐药菌有较好的疗效；,49,5.具有优秀的药动学性质 大多数品种口服吸收良好。环丙沙星口服吸 收率为70，左氧氟沙星、莫西沙星口 服吸收率均接近100； 血药浓度较高，广泛分布于各组织及体液， 穿透力强，细胞内浓度高，体内不易被代谢， 大多数以原型从肾排出，半衰期较长； 蛋白结合率低。,50,6.临床应用 主要用于以下革兰阴性杆菌和细胞内感染 呼吸系感染：革兰阴性菌支气管及肺部 感染； 生殖系感染：包括单纯性、复杂性尿感、 细菌性前列腺炎、淋病等； 肠道感染：包括菌痢、旅游者腹泻、中 性粒 细胞减少者胃肠炎等；,51,耐氯霉素伤寒及其它沙门菌属感染； 革兰阴性杆菌骨髓炎、关节炎； 革兰阴性杆菌所致皮肤软组织、五官与 伤口感染； 沙眼衣原体、支原体等所致的呼吸道、 泌尿生殖系等胞内感染、耐药结核杆菌 和其它分支杆菌、麻风杆菌所致感染； 军团病。,52,7.不良反应少，耐受性好，安全性相对较高主要不良反应为中枢神经系统毒性，表现为失眠、头痛、头昏、精神异常、抽搐、惊厥， 发生率为1.5%-9%，常在剂量过大时发生 8.价格高。,53,氟喹诺酮类的耐药性 大肠杆菌 在中国，大肠杆菌对喹诺酮类耐药率为全球之首。 1988年耐药率仅为03% 1992-1993 年:为41%54% 19992004年:高于50%,部分报道高于70%。 其他国家大肠杆菌的耐药率 西班牙社区为12%、医院20%，拉丁美洲医院13%，西欧医院8%,英国及加拿大医院3%17%，美国医院及社区均约为5%。,54,肺炎链球菌 国内耐药率为18%。 加拿大为3.17%。 中国香港及美国的个别城市,耐药率大于10%。,55,诺氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌活性强 用于G-、耐药菌株感染 氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 司氟沙星(sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 用于耐药菌株感染,常用药物特点,56,天然大环内酯类 苦霉素(1950年)、红霉素(1952年) 麦迪霉素、螺旋霉素 乙酰螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素。,大环内酯类抗菌药临床药理评价及应用,57,红霉素的临床药理评价及应用,4,不耐酸，口服须用肠溶片或酯化物； 广泛分布于组织、体液中； 难通过血脑屏障； 主要经肝代谢，胆汁排泄,药 动 学,58,1.作为PG替代药，主要用于治疗耐PG的金葡菌感染和对PG过敏的患者。2.G-敏感菌所致感染：如军团菌病（首选药）。 3.肺炎支原体、肺炎衣原体等所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。 4.厌氧菌引起的口腔感染。,临床 应用,不 良 反 应,局部刺激性 肝损害 伪膜性肠炎 耳毒性 心脏毒性,59,红霉素常用剂型,乳糖酸红霉素 静脉滴注给药 依托红霉素 硬脂酸红霉素 口服后在肠中释放出红霉素 琥乙红霉素 其他：眼膏剂,60,乙酰螺旋霉素,临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染; 替代-内酰胺类和红霉素,61,阿奇霉素 对流感菌、淋球菌、弯曲菌作用增强， 对肺炎支原体最强，对G+球菌弱于红霉素。 罗红霉素 对支原体、衣原体等有较强作用，对G+菌 厌氧菌作用似红霉素，对流感菌弱。 肺部药物浓度高 克拉霉素 对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体最强。,新一代大环内酯类特点耐酸、生物利用度高、血药浓度高、t1/2延长,62,林可霉素林可霉素治疗需氧菌G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染，败血症、心内膜炎等。对金葡菌引起的骨髓炎为首选药。克林霉素克林霉素口服吸收、抗菌活性、临床疗效均优于林可霉素，为临床常用药。主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、妇科感染。,63,9,注射用克林霉素磷酸酯，“欣弗”事件,患者使用“安徽华源”生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、心慌、寒战、肾区绞痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状，共造成11人死亡。,64,1.氨基糖苷类水溶性好，性质稳定，主要分布在细胞外液，在碱性环境中抗生作用强，口服不吸收肠内药浓高；2.抗菌谱广，G-性菌作用强，为静止期杀菌药，是绿脓杆菌和结核杆菌感染不可缺少的药物；,氨基糖苷类抗生素临床药理评价及应用,65,3.耳毒性及肾毒性；,邰丽华：无声世界的舞者,66,4.耐药性。,磷酸转移酶，将磷酸转移到OH基上,钝化酶,乙酰基转移酶，将乙酰基移转到NH2上,核苷转移酶，将核苷转移到OH基上,钝化酶可破坏卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、西梭霉素，新品种阿米卡星、奈替米星、异帕米星对钝化酶较稳定。,67,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第 一个抗结核药。 抗菌谱：对结核分支杆菌有效，对G-杆菌和绿脓杆菌活性最低；细菌对链霉素易产生耐药性。 临床应用： 土拉菌病（兔热病）、鼠疫-首选 结核病：+ 其他抗结核药 细菌性心内膜炎：+ 青霉素,链霉素,68,庆大霉素对多数需氧G杆菌均有较强抗菌作用，曾是治疗G杆菌感染的首选药之一。对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用。G+球菌中对金葡菌有效，对耐青霉素或耐头孢菌素株亦有效。耐药性产生较慢，停药后可恢复敏感性。不良反应：前庭功能损伤的发生率较链霉素低，耳蜗损害也较少。肾毒性较链霉素多见。,69,卡那霉素 对绿脓杆菌无效，耳、肾毒性比庆大霉素明显，现极少应用。,70,新霉素 耳毒性大，口服用于细菌性肠炎，肠道手术前清洁肠道等,71,阿米卡星阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物,又称丁胺卡那霉素。其抗菌谱较卡那霉素有所扩大，对绿脓杆菌有效。耐酶（钝化酶），对肠道G杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定。用于对其他氨基糖苷类耐药的细菌感染。不良反应有耳蜗毒性，肾毒性。,72,妥布霉素（tobramycin),抗菌谱与庆大霉素相似，但对绿脓杆菌作用较庆大霉素强24倍，对庆大霉素耐药者亦有效。主要用于绿脓杆菌感染，与羧苄西林合用可增强疗效。,73,抗结核病药,74,在1993至1996年间，全世界结核病例增加13。死于结核病的人数比死于疟疾和艾滋病的人数总和还多。 WHO1997年的统计，全世界现有17.22亿人感染了结核病菌，每年有900万新结核病人，约300万人死于结核病。 目前，结核病已成为传染病中的第一杀手。现在许多国家内肺结核病例直线上升，20年内将增加10亿结核病患者。,结核病的现状,75,许多国家缺少统一的结核病防治计划，病人得不到彻底治疗，导致结核病复发并形成抗药性。 结核病与艾滋病双重流行。结核病尤其是肺结核也是艾滋病人死亡的重要原因，占艾滋病患者死亡人数的13。这种现象在非洲南部和东部、东欧及东南亚地区尤为严重。 都市的发展、环境的破坏、贫困化、难民潮、战争动乱及全球旅游者剧增等因素也进一步加剧了结核病的传播与蔓延。,近年来结核病发病率大幅回升主要原因,76,1.抗结核病药的发展及临床应用2.抗结核病药的耐药性3.抗结核病药的不良反应 异烟肼(雷米封) ：神经毒性，肝毒性 利福平和吡嗪酰胺：肝毒性 乙胺丁醇：视神经炎毒性 链霉素：耳毒性，肾毒性 对氨基水杨酸：胃肠反应,抗结核病药临床药理评价及应用,77,4.抗结核病药的用药原则 据报道，全世界大约有13的肺结核病人是因为治疗不合理、服药不规律，导致结核杆菌耐药而造成慢性、难治性肺结核。 “早期” “联用” “适量” “规则” 和 “全程” 早期用药 多渗出性反应，结核菌代谢旺盛， 药物易渗透进入，对药物敏感。,78,联合用药目的：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性。短程化疗：时间69个月分两个阶段，强化阶段(前23个月)需要34种药联用异烟肼+利福平+链霉素+乙胺丁醇或吡嗪酰胺。巩固阶段(后56个月)保留23种药物异烟肼+利福平+PAS或乙胺丁醇或吡嗪酰胺,79,适量 “适量”是适当的剂量 根据成人、儿童体重的大小给予每种药物的应当剂量。 目的：达到治疗作用，防止或减少药物的副作用。,80,规律用药结核病的治疗要坚持规律用药。结核病的治疗一旦开始，就应严格按照规定的抗结核治疗方案，包括药品种类、剂量、服药方法、服药时间等有规律的服用，不能随意更改化疗